ONELAR 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr 153 m g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mãrime 0, de lungime ~21,7 mm, cu corp de culoare gri deschis
şi cap de culoare roz, care conține pelete de culore aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Onelar este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
2Â
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
ÃŽn
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice
care să sugereze
că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de
creÅŸteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de
câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu
duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat î n
considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată
este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns
insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la
majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie
utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de
dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din
punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi
luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie
făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni
pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
ÃŽn
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale.
Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct.
5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză
mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la
tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin
probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct.
5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei.
Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează
vârstnici, în special în cazul
dozei de 120 mg pe zi Onelar utilizată pentru tulburarea
depresivă majoră sau tulburare de anxietate
generalizată, pentru care datele sunt limitate
3Â
(vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Onelar nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct.
4.3 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la pacienţi cu
insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu
vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de
anxietate
generalizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele
disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică
periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile
date.
ÃŽntreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea definitivă a tratamentului
cu
Onelar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni,
pentru a
reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o
scădere a dozei sau la
întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se
poate lua în considerare
reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua
să descrească doza, dar într-un
ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi
ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a
acestoraduce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
4Â
Manie ÅŸi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la
prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune
arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale
duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii
cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială
ÅŸi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special
în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror
afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creÅŸterea tensiunii arteriale.
De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu
medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30
ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală
uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care
pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul
utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN
antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de
coordonare) ÅŸi / sau
simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care
pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este
justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special
în timpul iniţierii tratamentului şi
creÅŸterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
5Â
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid
(evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii
semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult
de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale
recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Onelar pot fi de asemenea asociate cu un risc
crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu
tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie
avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un
grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai
mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe
parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu
medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au
raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai
ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea
dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de
a urmări orice modificare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări
neobiÅŸnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente
astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul
tratamentului
cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri
izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie
să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice
gânduri sau sentimente supărătoare.
Copii şi adolescenţi
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La
copiii ÅŸi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri
suicidare) ÅŸi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă,
pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie
monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional,
lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea,
maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-
intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu
6Â
inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru
faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) ÅŸi la
pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a
sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor
de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente
recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu risc crescut de hiponatremie,
cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi
sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
ÃŽntreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special
dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse
constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină
şi 23% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de
întrerupere constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata
tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. ÃŽn general, aceste
simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de
obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel
de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt
auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie
redusă
treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2
săptămâni, în
conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore
sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară
prudenţă atunci când
se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/neliniÅŸte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită
adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în
primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea
dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul
durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate
generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de
medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând
creÅŸterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a
7Â
normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de
tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-
izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic,
duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai
monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe
tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Onelar (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil ÅŸi nu
trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină
deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100
mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% ÅŸi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Onelar nu ar
trebui administrată în asociere cu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra
SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă,
se recomandă
prudenţă atunci când Onelar se administrează concomitent cu alte
medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele
sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se
recomandă prudenţă dacă
Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice
cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO
cum este moclobemida sau linezolid,
sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol,
petidină și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu
duloxetină (60 mg de două ori pe
zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două
8Â
ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC
pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe
zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă
ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Onelar concomitent cu medicamente
metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC]
ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în
special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona ÅŸi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au
efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele ÅŸi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante
plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat
creÅŸteri ale valorilor INR
atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei
concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a
determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă aduloxetinei cu antiacide care
conţin aluminiu şi magneziu sau
a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ
asupra ratei sau extinderii absorbţiei
duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40
mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii
au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
FertilitateaDuloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost
evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la
animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5 . 3 ) .
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte
a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la
nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre
HAPPN ÅŸi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei
având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere
9Â
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare,
detresă respiratorie şi
convulsii. ÃŽn majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naÅŸtere
fie în primele zile după
naÅŸtere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân
gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la
sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa
duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule
ÅŸi de a
folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase
ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Onelar au fost greaţă,
cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au
fost uÅŸoare
până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai
multe au tins să se
remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât cele provenite din raportări spontane, cât şi
celedin cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care
5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate
generalizată şi
neuropatie diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 p <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecventeRare
Foarte
rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
10Â
Reacţie
anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere
a
apetitul
ui
Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii
diabetici)
Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări
ale
orgasmului
Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7 Manie
Halucinaţii
Agresivitate ÅŸi
furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţ
ă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezi
e
Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștiteSindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1 NeliniÅŸte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederiiGlaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie Aritmie
supraventriculară, în
special
fibrilaţie
atrială
Vascular disorders
11Â
CreÅŸtere a
tensiunii
arteriale3
Congestie
facială
Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Criză
hipertensivă3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomi
e
Diaree
Durere
abdominal
ă
Vărsături
Dispepsie
Hemoragie
gastro-intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Di f i
Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT,
ASAT,
fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6 Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat
Hipersudoraţi
e
Erupţii
cutanate
Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită
de
contact Transpiraţii
reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută de
echimoze
Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv
Dureri
muscul
o-
scheletice
Spasme
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Retenţie urinarăMiros anormal al
12Â
Polakiurie Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a
fluxului
urinar
urinii
Tulburări ale aparatului genital ÅŸisânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată
Hemoragii în
sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie
sexuală
Durere a
testiculelor
Simptome
specifice
menopauze
i
Galactoree
Hiperprolactinemi
e
Tulburări generaleşi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabi
litate
Durere
toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de
rece
Sete
Frison
Stare generală de
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de
mers
Investigations
Scădere
în
greutate
Creştere în
greutate
CreÅŸtere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinin
fosfokinazei
CreÅŸtere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului CreÅŸtere
a
colesterolemiei
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la
iniţierea
tratamentului.
13Â
3
Vezi pct. 4.4.
4
Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau
după
întreruperea sa.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul
tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au
fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la
simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări
senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la
nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie ÅŸi vise intense), Fatigabilitate,
somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie,
iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca,
atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea
treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie
diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar
semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât
la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor
studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu
duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în
grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere
a glicemiei în condiţii de
repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul
cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a
valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit
de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic
ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu
placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7 și -17 ani, cu tulburare depresivă
majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă
generalizată au fost tratati
cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul
reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a
cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în
greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de
14Â
patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentil de
greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost
observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7 și
11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12 și 17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
ProfesioniÅŸtii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului ÅŸi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente,
în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente)
au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se
poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau
control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu tratament simptomatice şi de susținere
corespunzător. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia.
Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în
funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite
arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează
pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere
persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul
potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
15Â
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-
ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea
duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi
adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a
fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte
studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii
trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina s-a dovedit a fi superioară statistic faţă de placebo în privința ameliorării scorului
total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele
semnificativ statistic
mai mari cu Onelar în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile
clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe
termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi la
duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Doza de duloxetină 60 mg
o dată pe zi a manifestat
superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin
timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-
orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni,
pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au
înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv
faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în
decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60
mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat
placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost
examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii
scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo.
Tolerabilitatea dozei de
duloxetină 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă
cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici
expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă
în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din
cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo
de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu
tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în privința
ameliorării
scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum ÅŸi pe scala de
dizabilitate Sheehan
(SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea
mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere
al ameliorărilor scorului total pe scala
HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
16Â
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenție a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la
tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe
tratament cu duloxetină fie cu
placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a
demonstrat superioritate semnificativă
statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu
duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei
30-120 mg o dată pe zi
la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost
similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu
privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin
urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două
studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la
adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care
îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste
studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de
către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetine 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima
săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active
nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40%
dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor
referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au
fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai
mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în
cursul tratamentului. La pacienţii
care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la
47% dintre cei care au
utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin
probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acestă valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au
răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută
pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere
medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate,
dublu-
orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7și 17 ani,
cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o
fază acută, controlată, de
10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă
17Â
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici
braţul activ de control (20-40 mg
fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la
valoarea iniţială la obiectivul
final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R).
ÃŽntreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la
pacienţii trataţi
cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza
senzaţiilor de
greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament
suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul
perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial
randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au
experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de
evenimente pe an pe
pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient
care a trecut de la placebo la
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul
administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu
vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10
saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18
săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o
creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi).
Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a
simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între
duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament.
Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu
a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi
pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au
prezentat
comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a
fost stabilită o
concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă
(vezi de asemenea pct.
4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite
rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul episodului
depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate
generalizată. Vezi pct. 4.2
pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de
enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica
duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în
parte de sex, vârstă,
fumat ÅŸi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la
80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
18Â
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine
nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi
conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele
citocromului P450-2D6 ÅŸi 1A2. Pe baza studiilor
in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei
sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt
metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate
sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie
101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent
este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului,
diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai
mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai
vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu
aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este
suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară
prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax
ÅŸi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat
farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu
hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel
puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la
starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La
administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de
aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
19Â
între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg
o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3
studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la
pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentrații observate la
pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
ÅŸobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în
ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică
sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au
avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare
(144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor
microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută.
Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de
alimente ÅŸi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de
pui vii ÅŸi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valoride expunere
sistemică estimate afi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat
o incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare ÅŸi ale scheletului la valori de expunere
sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a
testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la
ÅŸobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaÅŸi la expuneri sub expunerea
clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului,
precum ÅŸi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare;
inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de
toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi.
Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul peletelui:
Sfere de zahăr:
(z ah ăr (s u cr o ză) ,
amidon de porumb)
Învelișul peletelui:
Hipromeloză 2910 5mPas
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
20Â
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Capsula:
Dioxid de titan Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Eritrozină (E127)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Bistere din PA-Al-PVC/Alu: 2 ani
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Alu: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau bistere din PA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8964/2016/01-20
21Â
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr 153 m g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mãrime 0, de lungime ~21,7 mm, cu corp de culoare gri deschis
şi cap de culoare roz, care conține pelete de culore aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Onelar este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
2Â
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
ÃŽn
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice
care să sugereze
că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de
creÅŸteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de
câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu
duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat î n
considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată
este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns
insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la
majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie
utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de
dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din
punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi
luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie
făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni
pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
ÃŽn
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale.
Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct.
5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză
mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la
tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin
probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct.
5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei.
Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează
vârstnici, în special în cazul
dozei de 120 mg pe zi Onelar utilizată pentru tulburarea
depresivă majoră sau tulburare de anxietate
generalizată, pentru care datele sunt limitate
3Â
(vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Onelar nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct.
4.3 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la pacienţi cu
insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu
vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de
anxietate
generalizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele
disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică
periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile
date.
ÃŽntreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea definitivă a tratamentului
cu
Onelar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni,
pentru a
reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o
scădere a dozei sau la
întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se
poate lua în considerare
reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua
să descrească doza, dar într-un
ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi
ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a
acestoraduce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
4Â
Manie ÅŸi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la
prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune
arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale
duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii
cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială
ÅŸi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special
în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror
afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creÅŸterea tensiunii arteriale.
De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu
medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30
ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală
uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care
pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul
utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN
antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de
coordonare) ÅŸi / sau
simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care
pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este
justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special
în timpul iniţierii tratamentului şi
creÅŸterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
5Â
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid
(evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii
semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult
de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale
recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Onelar pot fi de asemenea asociate cu un risc
crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu
tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie
avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un
grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai
mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe
parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu
medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au
raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai
ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea
dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de
a urmări orice modificare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări
neobiÅŸnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente
astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul
tratamentului
cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri
izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie
să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice
gânduri sau sentimente supărătoare.
Copii şi adolescenţi
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La
copiii ÅŸi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri
suicidare) ÅŸi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă,
pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie
monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional,
lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea,
maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-
intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu
6Â
inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru
faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) ÅŸi la
pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a
sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor
de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente
recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu risc crescut de hiponatremie,
cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi
sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
ÃŽntreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special
dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse
constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină
şi 23% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de
întrerupere constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata
tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. ÃŽn general, aceste
simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de
obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel
de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt
auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie
redusă
treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2
săptămâni, în
conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore
sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară
prudenţă atunci când
se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/neliniÅŸte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită
adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în
primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea
dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul
durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate
generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de
medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând
creÅŸterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a
7Â
normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de
tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-
izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic,
duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai
monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe
tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Onelar (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil ÅŸi nu
trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină
deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100
mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% ÅŸi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Onelar nu ar
trebui administrată în asociere cu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra
SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă,
se recomandă
prudenţă atunci când Onelar se administrează concomitent cu alte
medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele
sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se
recomandă prudenţă dacă
Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice
cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO
cum este moclobemida sau linezolid,
sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol,
petidină și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu
duloxetină (60 mg de două ori pe
zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două
8Â
ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC
pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe
zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă
ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Onelar concomitent cu medicamente
metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC]
ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în
special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona ÅŸi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au
efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele ÅŸi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante
plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat
creÅŸteri ale valorilor INR
atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei
concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a
determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă aduloxetinei cu antiacide care
conţin aluminiu şi magneziu sau
a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ
asupra ratei sau extinderii absorbţiei
duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40
mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii
au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
FertilitateaDuloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost
evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la
animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5 . 3 ) .
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte
a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la
nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre
HAPPN ÅŸi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei
având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere
9Â
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare,
detresă respiratorie şi
convulsii. ÃŽn majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naÅŸtere
fie în primele zile după
naÅŸtere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân
gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la
sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa
duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule
ÅŸi de a
folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase
ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Onelar au fost greaţă,
cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au
fost uÅŸoare
până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai
multe au tins să se
remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât cele provenite din raportări spontane, cât şi
celedin cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care
5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate
generalizată şi
neuropatie diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 p <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecventeRare
Foarte
rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
10Â
Reacţie
anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere
a
apetitul
ui
Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii
diabetici)
Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări
ale
orgasmului
Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7 Manie
Halucinaţii
Agresivitate ÅŸi
furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţ
ă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezi
e
Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștiteSindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1 NeliniÅŸte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederiiGlaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie Aritmie
supraventriculară, în
special
fibrilaţie
atrială
Vascular disorders
11Â
CreÅŸtere a
tensiunii
arteriale3
Congestie
facială
Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Criză
hipertensivă3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomi
e
Diaree
Durere
abdominal
ă
Vărsături
Dispepsie
Hemoragie
gastro-intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Di f i
Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT,
ASAT,
fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6 Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat
Hipersudoraţi
e
Erupţii
cutanate
Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită
de
contact Transpiraţii
reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută de
echimoze
Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv
Dureri
muscul
o-
scheletice
Spasme
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Retenţie urinarăMiros anormal al
12Â
Polakiurie Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a
fluxului
urinar
urinii
Tulburări ale aparatului genital ÅŸisânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată
Hemoragii în
sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie
sexuală
Durere a
testiculelor
Simptome
specifice
menopauze
i
Galactoree
Hiperprolactinemi
e
Tulburări generaleşi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabi
litate
Durere
toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de
rece
Sete
Frison
Stare generală de
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de
mers
Investigations
Scădere
în
greutate
Creştere în
greutate
CreÅŸtere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinin
fosfokinazei
CreÅŸtere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului CreÅŸtere
a
colesterolemiei
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la
iniţierea
tratamentului.
13Â
3
Vezi pct. 4.4.
4
Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau
după
întreruperea sa.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul
tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au
fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la
simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări
senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la
nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie ÅŸi vise intense), Fatigabilitate,
somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie,
iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca,
atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea
treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie
diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar
semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât
la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor
studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu
duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în
grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere
a glicemiei în condiţii de
repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul
cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a
valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit
de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic
ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu
placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7 și -17 ani, cu tulburare depresivă
majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă
generalizată au fost tratati
cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul
reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a
cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în
greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de
14Â
patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentil de
greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost
observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7 și
11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12 și 17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
ProfesioniÅŸtii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului ÅŸi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente,
în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente)
au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se
poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau
control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu tratament simptomatice şi de susținere
corespunzător. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia.
Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în
funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite
arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează
pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere
persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul
potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
15Â
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-
ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea
duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi
adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a
fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte
studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii
trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina s-a dovedit a fi superioară statistic faţă de placebo în privința ameliorării scorului
total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele
semnificativ statistic
mai mari cu Onelar în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile
clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe
termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi la
duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Doza de duloxetină 60 mg
o dată pe zi a manifestat
superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin
timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-
orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni,
pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au
înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv
faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în
decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60
mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat
placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost
examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii
scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo.
Tolerabilitatea dozei de
duloxetină 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă
cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici
expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă
în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din
cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo
de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu
tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în privința
ameliorării
scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum ÅŸi pe scala de
dizabilitate Sheehan
(SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea
mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere
al ameliorărilor scorului total pe scala
HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
16Â
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenție a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la
tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe
tratament cu duloxetină fie cu
placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a
demonstrat superioritate semnificativă
statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu
duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei
30-120 mg o dată pe zi
la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost
similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu
privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin
urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două
studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la
adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care
îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste
studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de
către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetine 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima
săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active
nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40%
dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor
referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au
fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai
mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în
cursul tratamentului. La pacienţii
care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la
47% dintre cei care au
utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin
probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acestă valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au
răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută
pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere
medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate,
dublu-
orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7și 17 ani,
cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o
fază acută, controlată, de
10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă
17Â
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici
braţul activ de control (20-40 mg
fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la
valoarea iniţială la obiectivul
final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R).
ÃŽntreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la
pacienţii trataţi
cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza
senzaţiilor de
greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament
suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul
perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial
randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au
experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de
evenimente pe an pe
pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient
care a trecut de la placebo la
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul
administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu
vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10
saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18
săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o
creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi).
Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a
simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între
duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament.
Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu
a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi
pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au
prezentat
comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a
fost stabilită o
concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă
(vezi de asemenea pct.
4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite
rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul episodului
depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate
generalizată. Vezi pct. 4.2
pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de
enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica
duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în
parte de sex, vârstă,
fumat ÅŸi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la
80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
18Â
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine
nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi
conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele
citocromului P450-2D6 ÅŸi 1A2. Pe baza studiilor
in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei
sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt
metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate
sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie
101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent
este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului,
diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai
mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai
vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu
aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este
suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară
prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax
ÅŸi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat
farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu
hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel
puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la
starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La
administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de
aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
19Â
între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg
o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3
studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la
pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentrații observate la
pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
ÅŸobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în
ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică
sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au
avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare
(144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor
microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută.
Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de
alimente ÅŸi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de
pui vii ÅŸi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valoride expunere
sistemică estimate afi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat
o incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare ÅŸi ale scheletului la valori de expunere
sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a
testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la
ÅŸobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaÅŸi la expuneri sub expunerea
clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului,
precum ÅŸi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare;
inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de
toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi.
Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul peletelui:
Sfere de zahăr:
(z ah ăr (s u cr o ză) ,
amidon de porumb)
Învelișul peletelui:
Hipromeloză 2910 5mPas
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
20Â
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Capsula:
Dioxid de titan Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Eritrozină (E127)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Bistere din PA-Al-PVC/Alu: 2 ani
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Alu: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau bistere din PA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8964/2016/01-20
21Â
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
