ONELAR 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr (sucroză)
102 mg și carmoizină 0,00277 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mãrime 2, de lungime ~ 18 mm, cu corp albastru şi cap albastru
închis, care conține pelete de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Onelar este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE),
moderată până la severă.
Onelar este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Onelar este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După
2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi
tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de
20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40
mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de
apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.
Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea Onelar 20
mg de două ori pe zi sunt limitate.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi
mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare
AMPP concomitentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică
ONELAR nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(clearance al creatininei 30-80 ml/min). ONELAR nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu
sunt disponibile date.
Vârstnice
Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu ONELAR, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce
riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la
întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare
reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-
un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi
ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora
duce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care
pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul
utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN
antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de
exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie,
tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie,
lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături,
diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct
de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii
tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la
prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune
arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale
duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii
cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială
şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special
în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror
afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale.
De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu
medicamente care îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30
ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală
uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-
intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu
inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru
faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la
pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special
dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacțiile adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacienţii trataţi cu
duloxetină
şi 24% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere
constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza
administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate
la pct. 4.8. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi
acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au
omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt auto-limitate şi se remit de obicei în
curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă
treptat în cazul întreruperii
definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în
conformitate cu
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a
sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor
de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente
recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu risc crescut de hiponatremie,
cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi
sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Onelar nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există
şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de
autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea
remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau
mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei
ameliorări.
Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale
recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care
prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un
risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi
îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate
placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat
cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8).
Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau
sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu Onelar, pacienta
dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că
depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic
antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a Onelar (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesită
ții clinice,
decizia de tratament este totu
și luată, pacientul trebuie monitorizat cu aten
ție pentru apari
ția
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu
privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul
durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate
generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de
produse trebuie evitată.
Hepatit
ă/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri
severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele
tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită
adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în
primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea
dozei poate dăuna.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-
izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Carmoizină
Carmoizina poate provoca reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic,
duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai
monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe
tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Onelar (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu
trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină
deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100
mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Onelar nu
trebui administrată concomitencu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra
SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă,
se recomandă
prudenţă atunci când Onelar se administrează în asociere cu alte medicamente
sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de
exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice
sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se
recomandă prudenţă dacă
Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice
cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO
cum este moclobemida sau linezolid,
sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol,
petidină și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de
două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două
ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC
pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte
cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează
farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă prudenţă la
administrarea Onelar în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de
exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în
special dacă acestea au index terapeutic
mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au
efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante
plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat
creşteri ale valorilor INR
atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei
concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a
determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care
conţin aluminiu şi magneziu sau
a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ
asupra ratei sau extinderii absorbţiei
duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40
mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii
au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente
numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la
animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5 . 3 ) .
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte
a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la
nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre
HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei
având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere
după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare,
detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere
fie în primele zile după
naştere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân
gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la
sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa
duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase
ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la paceinții cu IUE şi alte tulburări ale căilor
urinare inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost greaţă, gură uscată,
fatigabilitate şi constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni,
controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu
placebo, a arătat că debutul racţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de
tratament. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la
moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate în rapoartele spontane, cât şi cele din cursul studiilor
clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de pacienți, 4504 tratați cu duloxetină,
3737 tratați cu placebo) în IUE și alte tulburări ale tractului urinar inferior.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 p <1/10), mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de
hipersensibili-tate Reacţie
anafilactică
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea
apetitului
alimentar Deshidratare Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii
diabetici)
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Tulburare a
somnului Bruxism
Dezorientare
Apatie
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Comportament
suicidar5,6
Ideaţie
suicidară5,7
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate şi
furie4,6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Letargie
Somnolenţă
Tremor
Parestezii Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Somn neodihnitor Sindrom
serotoni-
nergic6
Convulsii1,6
Mioclonie
Acatizie6
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapirami-
dale6
Diskinezie
Sindromul
picioarelor fără
repaus
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectarea vederii
Xerostomie Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tinitus1
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie Aritmie
supraventricu-
lară, în special
fibrilaţie atrială
6
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială3,7
Congestie
facială Sincopă2
Creşterea
tensiunii arteriale3Criză
hipertensivă3
Hipotensiune
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Stomatită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Flatulenţă
HalitozăHematochezie
Colită
microscopică
9
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acuteInsuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Transpiraţii
nocturneUrticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Tendinţă crescută
la echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Reacţii de
fotosensibili-
zare Vasculită cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo-
scheletală
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
Trismus Fasciculaţii
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Dificultate la
urinare
Disurie
Nicturie
Polakiurie
Miros anormal al
urinii Retenţie
urinară6
Poliurie
Scăderea
fluxului urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Hemoragii în
sfera ginecologică
Simptome
specifice
menopauzei Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolacti-
nemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală Astenie
Frison Durere
toracică7
Căderi8
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Senzaţie de cald
Sete
Stare generală
de rău Tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate
Creştere în
greutate
Creşterea
colesterolemiei
Creşteri ale
valorilor creatinin
fosfokinazei Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a
potasiului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la
începutul
tratamentului.
3
Vezi pct. 4.4
4
Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau
după întreruprea tratamentului.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul
tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au
fost observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
9
Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la
simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări
senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la
nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate,
somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie,
iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca,
atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea
treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit
de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic
ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu
placebo.
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi
cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu
asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină.
A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a
colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină,
analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente,
în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente)
au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se
poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau
control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu tratament simptomatice şi de susținere
corespunzător. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia.
Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în
funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite
arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au condus la
creşterea tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de
către nervul genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se
consideră că un mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării
urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu
IUE.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în
patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE;
dintre acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo.
Măsurile primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale
şi un scor la un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL).
Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină
aavut o valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul
tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi
placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.
Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au
obţinut în decurs de 2 săptămâni.
Eficacitatea ONELAR nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo.
Beneficiul clinic al ONELAR, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE
uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste
femei,se poate ca ONELAR să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile
comportamentale mai conservatoare.
Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat
semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo
(ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI),
semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de
incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo
(64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).
ONELAR şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate
care sugerează că beneficiile ONELAR nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de
efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.
ONELAR şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12
săptămâni, orb, randomizat, controlat, ONELAR a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în
comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul concomitent
(duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante cât şi
ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu ONELAR sau AMPP,
utilizate separat.
Copii şi adolescenţi
gativităţii de a submite
rezultatele studiilor cu ONELAR la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea
ONELAR la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de
enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica
duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în
parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la
80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine
nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi
conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele
citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor
in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei
sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt
metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate
sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie
101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent
este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului,
diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai
mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai
vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu
aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este
suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară
prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax
şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat
farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu
hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel
puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la
starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La
administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de
aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în
ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică
sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au
avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare
(144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor
microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută.
Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de
alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de
pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere
sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat
o incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere
sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a
testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la
şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea
clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului,
precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare;
inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de
toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi.
Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul peletelui:
Sfere de zahăr
( zah ăr (s u cro z ă)
amidon de porumb)
Învelișul peletelui:
Hipromeloză 2910 5mPas
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Capsula:
Dioxid de titan
Gelatină
Albastru brevetat V (E 131)
Laurilsulfat de sodiu
Carmoizină (E122)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al: 2 ani
Bistere din PA-Al-PVC/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau bistere din PA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8963/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr (sucroză)
102 mg și carmoizină 0,00277 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mãrime 2, de lungime ~ 18 mm, cu corp albastru şi cap albastru
închis, care conține pelete de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Onelar este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE),
moderată până la severă.
Onelar este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Onelar este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După
2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi
tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de
20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40
mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de
apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.
Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea Onelar 20
mg de două ori pe zi sunt limitate.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi
mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare
AMPP concomitentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică
ONELAR nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(clearance al creatininei 30-80 ml/min). ONELAR nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu
sunt disponibile date.
Vârstnice
Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu ONELAR, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce
riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la
întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare
reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-
un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi
ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora
duce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care
pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul
utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN
antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de
exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie,
tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie,
lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături,
diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct
de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii
tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la
prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune
arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale
duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii
cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială
şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special
în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror
afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale.
De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu
medicamente care îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30
ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală
uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-
intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu
inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru
faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la
pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special
dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacțiile adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacienţii trataţi cu
duloxetină
şi 24% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere
constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza
administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate
la pct. 4.8. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi
acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au
omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt auto-limitate şi se remit de obicei în
curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă
treptat în cazul întreruperii
definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în
conformitate cu
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a
sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor
de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente
recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu risc crescut de hiponatremie,
cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi
sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Onelar nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există
şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de
autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea
remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau
mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei
ameliorări.
Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale
recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care
prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un
risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi
îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate
placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat
cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8).
Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau
sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu Onelar, pacienta
dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că
depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic
antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a Onelar (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesită
ții clinice,
decizia de tratament este totu
și luată, pacientul trebuie monitorizat cu aten
ție pentru apari
ția
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu
privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul
durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate
generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de
produse trebuie evitată.
Hepatit
ă/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri
severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele
tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită
adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în
primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea
dozei poate dăuna.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-
izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Carmoizină
Carmoizina poate provoca reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic,
duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai
monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe
tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Onelar (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu
trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină
deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100
mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Onelar nu
trebui administrată concomitencu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra
SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă,
se recomandă
prudenţă atunci când Onelar se administrează în asociere cu alte medicamente
sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de
exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice
sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se
recomandă prudenţă dacă
Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice
cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO
cum este moclobemida sau linezolid,
sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol,
petidină și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de
două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două
ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC
pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte
cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează
farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă prudenţă la
administrarea Onelar în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de
exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în
special dacă acestea au index terapeutic
mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au
efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante
plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat
creşteri ale valorilor INR
atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei
concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a
determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care
conţin aluminiu şi magneziu sau
a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ
asupra ratei sau extinderii absorbţiei
duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40
mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii
au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente
numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la
animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5 . 3 ) .
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte
a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la
nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre
HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei
având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere
după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare,
detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere
fie în primele zile după
naştere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân
gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la
sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa
duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase
ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la paceinții cu IUE şi alte tulburări ale căilor
urinare inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost greaţă, gură uscată,
fatigabilitate şi constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni,
controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu
placebo, a arătat că debutul racţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de
tratament. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la
moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate în rapoartele spontane, cât şi cele din cursul studiilor
clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de pacienți, 4504 tratați cu duloxetină,
3737 tratați cu placebo) în IUE și alte tulburări ale tractului urinar inferior.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 p <1/10), mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de
hipersensibili-tate Reacţie
anafilactică
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea
apetitului
alimentar Deshidratare Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii
diabetici)
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Tulburare a
somnului Bruxism
Dezorientare
Apatie
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Comportament
suicidar5,6
Ideaţie
suicidară5,7
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate şi
furie4,6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Letargie
Somnolenţă
Tremor
Parestezii Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Somn neodihnitor Sindrom
serotoni-
nergic6
Convulsii1,6
Mioclonie
Acatizie6
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapirami-
dale6
Diskinezie
Sindromul
picioarelor fără
repaus
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectarea vederii
Xerostomie Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tinitus1
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie Aritmie
supraventricu-
lară, în special
fibrilaţie atrială
6
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială3,7
Congestie
facială Sincopă2
Creşterea
tensiunii arteriale3Criză
hipertensivă3
Hipotensiune
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Stomatită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Flatulenţă
HalitozăHematochezie
Colită
microscopică
9
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acuteInsuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Transpiraţii
nocturneUrticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Tendinţă crescută
la echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Reacţii de
fotosensibili-
zare Vasculită cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo-
scheletală
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
Trismus Fasciculaţii
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Dificultate la
urinare
Disurie
Nicturie
Polakiurie
Miros anormal al
urinii Retenţie
urinară6
Poliurie
Scăderea
fluxului urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Hemoragii în
sfera ginecologică
Simptome
specifice
menopauzei Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolacti-
nemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală Astenie
Frison Durere
toracică7
Căderi8
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Senzaţie de cald
Sete
Stare generală
de rău Tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate
Creştere în
greutate
Creşterea
colesterolemiei
Creşteri ale
valorilor creatinin
fosfokinazei Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a
potasiului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la
începutul
tratamentului.
3
Vezi pct. 4.4
4
Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau
după întreruprea tratamentului.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul
tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au
fost observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
9
Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la
simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări
senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la
nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate,
somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie,
iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca,
atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea
treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit
de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic
ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu
placebo.
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi
cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu
asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină.
A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a
colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină,
analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente,
în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente)
au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se
poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau
control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu tratament simptomatice şi de susținere
corespunzător. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia.
Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în
funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite
arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au condus la
creşterea tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de
către nervul genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se
consideră că un mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării
urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu
IUE.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în
patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE;
dintre acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo.
Măsurile primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale
şi un scor la un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL).
Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină
aavut o valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul
tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi
placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.
Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au
obţinut în decurs de 2 săptămâni.
Eficacitatea ONELAR nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo.
Beneficiul clinic al ONELAR, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE
uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste
femei,se poate ca ONELAR să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile
comportamentale mai conservatoare.
Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat
semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo
(ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI),
semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de
incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo
(64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).
ONELAR şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate
care sugerează că beneficiile ONELAR nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de
efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.
ONELAR şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12
săptămâni, orb, randomizat, controlat, ONELAR a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în
comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul concomitent
(duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante cât şi
ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu ONELAR sau AMPP,
utilizate separat.
Copii şi adolescenţi
gativităţii de a submite
rezultatele studiilor cu ONELAR la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea
ONELAR la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de
enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica
duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în
parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la
80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine
nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi
conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele
citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor
in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei
sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt
metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate
sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie
101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent
este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului,
diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai
mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai
vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu
aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este
suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară
prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax
şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat
farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu
hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel
puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la
starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La
administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de
aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în
ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică
sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au
avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare
(144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor
microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută.
Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de
alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de
pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere
sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat
o incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere
sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a
testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la
şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea
clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului,
precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare;
inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de
toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi.
Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul peletelui:
Sfere de zahăr
( zah ăr (s u cro z ă)
amidon de porumb)
Învelișul peletelui:
Hipromeloză 2910 5mPas
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
Macrogol 8000
Dioxid de titan
Capsula:
Dioxid de titan
Gelatină
Albastru brevetat V (E 131)
Laurilsulfat de sodiu
Carmoizină (E122)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al: 2 ani
Bistere din PA-Al-PVC/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau bistere din PA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8963/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
