PEMETREXED HEATON 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Heaton 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic)
etrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 2.4 mmoli (sau 54 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată albă spre galben deschis sau verde-gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign:
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom
pleural malign nerezecabil naivi (la care nu s-a administrat anterior chimioterapie).
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Heaton 500 mg este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază
de platină (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed Heaton 500 mg este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed Heaton este 500 mg/m2 aria suprafeței corporale (ASC) administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de
cisplatină este 75 mg/m
2 ASC perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de
cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed Heaton 500 mg ca și monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed Heaton recomandată este 500 mg/m
2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicație:
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat
în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu
multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze
de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue
pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de
asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B
12 (1000 micrograme) în săptămâna
anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de
vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare:
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei
administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi
hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească
următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar
trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3
ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a
valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei:
3
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Heaton 500 mg utilizat
în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Heaton 500 mg (în monoterapie
sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime ≥
50,000/mm
3
75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50,000/mm3
indiferent de NAN minim
75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerare a, indiferent de NAN minim
50 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate
Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed
Heaton 500 mg trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte
de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Heaton 500 mg
(în monoterapie
sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b
Doza de Pemetrexed Heaton
500 mg (mg/m2) Doza pentru cisplatină
(mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei
75 % din doza anterioară
75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4.
75 % din doza anterioară
75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4
50 % din doza anterioară
100 % din doza anterioară
a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustările recomandate ale dozelor de Pemetrexed Heaton 500 mg și cisplatină
sunt prezentate în Tabelul 3. În cazul în care apare neurotoxicitate de grad 3 sau 4 , terapia trebuie
întreruptă.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Heaton 500 mg
(în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTCa Doza de Pemetrexed Heaton
500 mg (mg/m2) Doza pentru cisplatin
(mg/m2)
0 – 1 100% din doza anterioară
100% din doza anterioară
4
2 100% din doza anterioară
50% din doza anterioară
a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru
orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici:
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă
risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:
Pemetrexed Heaton 500 mg nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de
mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA):
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita
superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Metoda de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Heaton 500 mg , vezi pct.
6.6.
Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima
zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Heaton
500 mg înainte de administrare, vezi pct. 6.6. După reconstituire, se obține o soluție clară, fără culoare sau
colorată în galben sau galben verzui sau galben brună .
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cauzând manifestări ca: neutropenie,
trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de
toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul
5
terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN)
nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum
sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. De aceea, toţi pacienţii trataţi
cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca măsură profilactică
de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu
dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct.
4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79
ml/min) trebuie să evite să ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi
acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2
zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare
sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet
definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a
arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor
clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel,
drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar
poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi
hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi
să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri
6
contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate
ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea
tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul
1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze
mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa
evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al
creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min),
administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în
doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după
aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel
puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă
de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate
gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a
clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului c
oagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
7
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil
letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va
utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul
sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi
să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea
valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupția cutanată tranzitorie,
infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu
mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163
pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de
8
tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare
completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată
din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența Reacția adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
Foarte
frecvente
Nr. scăzut de
neutrofile/granulocite
56.0 23.2 13.5 3.1
Nr. scăzut de leucocite
53.0 14.9 16.6 0.6
Hemoglobină scăzută 26.2 4.2 10.4 0.0
Nr. scăzut de
trombocite 23.2 5.4 8.6 0.0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Frecvente Deshidratare 6.5 4.2 0.6 0.6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie senzorială 10.1 0.0 9.8 0.6
Frecvente Tulburări ale gustului 7.7 0.0*** 6.1 0.0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivite 5.4 0.0 0.6 0.0
Tulburări
gastrointesti
nale Foarte
frecvente Diaree 16.7 3.6 8.0 0.0
Vărsături 56.5 10.7 49.7 4.3
Stomatită/
Faringită 23.2 3.0 6.1 0.0
Greață 82.1 11.9 76.7 5.5
Anorexie 20.2 1.2 14.1 0.6
Constipație 11.9 0.6 7.4 0.6
Frecvente Dispepsie 5.4 0.6 0.6 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Erupție cutanată
tranzitorie 16.1 0.6 4.9 0.0
Alopecie 11.3 0.0*** 5.5 0.0***
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Foarte
frecvente Creştere a creatininei 10.7 0.6 9.8 1.2
Clearance al
creatininei scăzut
**
16.1 0.6 17.8 1.8
9
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 47.6 10.1 42.3 9.2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care
raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră,
neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5% din 265
pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii
au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a
administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N = 265 Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile 10.9 5.3 45.3 40.2
Nr. scăzut de
leucocite 12.1 4.2 34.1 27.2
Hemoglobină
scăzută 19.2 4.2 22.1 4.3
Frecvente Nr. scăzut de
trombocite 8.3 1.9 1.1 0.4
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree 12.8 0.4 24.3 2.5
Vărsături 16.2 1.5 12.0 1.1
Stomatită/
Faringită 14.7 1.1 17.4 1.1
Greață 30.9 2.6 16.7 1.8
Anorexie 21.9 1.9 23.9 2.5
Frecvente Constipație 5.7 0.0 4.0 0.0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creșterea GPT
(ALT) 7.9 1.9 1.4 0.0
10
Creșterea GOT
(AST) 6.8 1.1 0.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Erupție
cutanată
tranzitorie/
descuamare 14.0 0.0 6.2 0.0
Frecvente Prurit 6.8 0.4 1.8 0.0
Alopecie 6.4 0.4** 37.7 2.2**
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate 34.0 5.3 35.9 5.4
Frecvente Febră 8.3 0.0 7.6 0.0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca
fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie
alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială, eritem
polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi și li s-a administrat pemetrexed, include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8% versus,
respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv, 1,9 %). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au
inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu tratament
anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să
li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze
cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al
NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid
folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa
Reacția
adversă** Pemetrexed/
cisplatină
(N = 839) Gemcitabină/
cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
Foarte Scăderea 33.0* 5.6* 45.7* 9.9*
11
hematologice şi
limfatice
frecvente hemoglobinemiei
Scăderea
numărului de
neutrofile/
granulocite 29.0* 15.1* 38.4* 26.7*
Scăderea
numărului de
leucocite 17.8 4.8* 20.6 7.6*
Scăderea
numărului de
trombocite 10.1* 4.1* 26.6* 12.7*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 8.5* 0.0* 12.4* 0.6*
Tulburări ale
gustului 8.1 0.0*** 8.9 0.0***
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte
frecvente Greață 56.1 7.2* 53.4 3.9*
Vărsături 39.7 6.1 35.5 6.1
Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7*
Constipație 21.0 0.8 19.5 0.4
Stomatită/
Faringită 13.5 0.8 12.4 0.1
Diaree fără
colostomie 12.4 1.3 12.8 1.6
Frecvente Dispepsie/
Arsuri la stomac 5.2 0.1 5.9 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Alopecie 11.9* 0*** 21.4* 0.5***
Frecvente Erupție cutanată
tranzitorie/
descuamare 6.6 0.1 8.0 0.5
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Foarte
frecvente Creșterea valorilor
creatinei 10.1* 0.8 6.9* 0.5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 42.7 6.7 44.9 4.9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT, infecţie,
12
neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului
creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să primească
placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N= 663) sau să continuie
tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi
cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Pacienţii din ambele
braţe de studiu au primit suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența* Reacția
adversă** Pemetrexed***
(N = 800) Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Scăderea
hemoglobin-
emiei 18.06 4.5 5.2 0.5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite 5.8 1.9 0.7 0.2
Scăderea
numărului de
neutrofile 8.4 4.4 0.2 0.0
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 7.4 0.6 5.0 0.2
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte frecvente Greață 17.3 0.8 4.0 0.2
Anorexie 12.8 1.1 3.2 0.0
Frecvente Vărsături 8.4 0.3 1.5 0.0
Mucozită/
stomatită 6.8 0.8 1.7 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creșterea
valorilor ALT
(GPT) 6.5 0.1 2.2 0.0
Creșterea
valorilor AST
(GOT) 5.9 0.0 1.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupție
cutanată
tranzitorie/
descuamare 8.1 0.1 3.7 0.0
Tulburări
generale şi la Foarte frecvente Fatigabilitate 24.1 5.3 10.9 0.7
Frecvente Durere 7.6 0.9 4.5 0.0
13
nivelul locului
de
administrare
Edem 5.6 0.0 1.5 0.0
Tulburări
renale
Frecvente Tulburări
renale**** 7.6 0.9 1.7 0.0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology
Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National
Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-oxalacetică serică; GPT
= transaminază glutamat-piruvat serică.
* Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a
folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
** A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
*** Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
**** Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă
renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care
au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea
numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a
suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută, ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N=800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere
(N=519) şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). Creşterile
incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O
creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-
medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri:
6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între
reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere
cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut
factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
14
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
portate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică,care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după aprobarea medicamentului are un rol important,
permiţând monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a medicamentului. Profesioniştilor în
domeniul sănătăţii li se cere să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare prezentat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni
infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii
trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum
este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea
folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04
Pemetrexed Heaton 500 mg (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care
acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea
celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima foli
l-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
15
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea
ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de
mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi
Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate
pemetrexed/
cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) pemetrexed/
cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(95% IÎ) 12.1
(10.0-14.4) 9.3
(7.8-10.7) 13.3
(11.4-14.9) 10.0
(8.4-11.9)
Valoarea p Log Rank*
0.020 0.051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(95% IÎ) 5.7
(4.9-6.5) 3.9
(2.8-4.4) 6.1
(5.3-7.0) 3.9
(2.8-4.5)
Valoarea p Log Rank*
0.001 0.008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(95% IÎ) 4.5
(3.9-4.9) 2.7
(2.1-2.9) 4.7
(4.3-5.6) 2.7
(2.2-3.1)
Valoarea p Log Rank*
0.001 0.001
Rata generală de
răspuns**
(95% IÎ) 41.3%
(34.8-48.1) 16.7%
(12.0-22.2) 45.5%
(37.8-53.4) 19.6%
(13.8-26.6)
Valoarea p, testul exact
<0.001 <0.001
16
Fisher*
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic
a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de
tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie
(218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei
pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în
grupa pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie
anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed
(populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat, n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu
celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047)
şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni,
RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supraviețuire(luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% pentru mediană
RR
IÎ 95% pentru RR
Valoarea p- de non inferioritate (RR) (n = 283)
8.3
(7.0-9.4) (n = 288)
7.9
(6.3-9.2)
0.99
(0.82-1.20)
0.226
Supraviețuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (95% IÎ) (n = 283)
2.9 (n = 288)
2.9
0.97 (0.82–1.16)
Timpul până la esecul tratamentului (TET
–luni)
Mediana
RR (95% IÎ) (n = 283)
2.3 (n = 288)
2.1
0.84 (0.71-0.997)
Răspuns (n: calificați pentru răspuns)
Rata de răspuns (%) (95% CI)
Boală stabilă (%) (n = 264)
9.1 (5.9-13.2)
45.8 (n = 274)
8.8 (5.7-12.8)
46.4
17
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n =
mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local
avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat
că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal
final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra
supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament:
SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus
cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95%
27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus
cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725
pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative
statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice
Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Risc relativ
ajustat
(RR) (IÎ
95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populația ITT (N =
1725) 10.3
(9.8-11.2) N=862 10.3
(9.6-10.9) N=863 0.94a
(0.84-1.05) 0.259
Adenocarcinom
(N=847) 12.6
(10.7-
13.6) N=436 10.9
(10.2-
11.9) N=411 0.84
(0.71-0.99) 0.033
Celule mari
(N=153) 10.4
(8.6-14.1) N=76 6.7
(5.5-9.0) N=77 0.67
(0.48-0.96) 0.027
Altele
(N=252) 8.6
(6.8-10.2) N=106 9.2
(8.1-10.6) N=146 1.08
(0.81-1.45) 0.586
Celule scuamoase
(N=473) 9.4
(8.4-10.2) N=244 10.8
(9.5-12.1) N=229 1.23
(1.00-1.51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea
de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
18
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al Pemetrexed
plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară
(1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de
eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004)
şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere
(best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar
altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror
afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau
carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă
linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat
progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie
(de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament de întreţinere cu pemetrexed
pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de
213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de
tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu
pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata
mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea
independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori
la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia
generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu
placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
19
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie
celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni
pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul
decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici
un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale
pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant
scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa
tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359)
cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB)
sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a
progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea: pemetrexed cu cisplatină.
Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost
repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre
pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală
stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul
de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la
iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului
de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii
repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au
fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie
(inducţie).Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed
şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed
reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.
20
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP pe braţul cu
pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi
2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor
pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi
randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie
constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6
luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul
relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii,
reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel
observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi
cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină,
mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la
care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a
administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii Generale (SG) la
continuarea trtamentului cu pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul
decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).
Supravieţuire fără progresie
Supravieţuire Generală
Pemetrexed
Placebo
Pemetrexed
Placebo
PFS Time (luni) OS Time (luni)
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426
pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2, perfuzate în decurs de 10
minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m
2. Studiile in vitro arată că
pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost
influențată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare
hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90 % din doza administrată
regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că
OS Probability
21
pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic
anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90
ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică
totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza.
Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B
12 nu influențează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate
fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni
în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea
masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia
Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis:
2 ani.
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de
Pemetrexed Heaton 500mg nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în
22
timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai
mari de 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc brombutil și capac alb tip flip-off din aluminiu conținând
500 mg de pemetrexed.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru
reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2.
Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Heaton 500mg. Fiecare flacon
conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3.
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0.9%) , fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine 25 mg/ml pemetrexed. Se roteşte
uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este
incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie sau galben-maronie. pH-ul soluţiei reconstituite este
între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la
100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se
administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5.
Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu
poliolefine.
6.
Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă
sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată
sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice,
manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea
mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea
cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent
cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au
existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave.
Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14, 140 00 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8943/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Heaton 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic)
etrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 2.4 mmoli (sau 54 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată albă spre galben deschis sau verde-gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign:
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom
pleural malign nerezecabil naivi (la care nu s-a administrat anterior chimioterapie).
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Heaton 500 mg este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază
de platină (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed Heaton 500 mg este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed Heaton 500 mg în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed Heaton este 500 mg/m2 aria suprafeței corporale (ASC) administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de
cisplatină este 75 mg/m
2 ASC perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de
cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed Heaton 500 mg ca și monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed Heaton recomandată este 500 mg/m
2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicație:
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat
în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu
multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze
de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue
pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de
asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B
12 (1000 micrograme) în săptămâna
anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de
vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare:
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei
administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi
hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească
următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar
trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3
ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a
valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei:
3
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Heaton 500 mg utilizat
în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Heaton 500 mg (în monoterapie
sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime ≥
50,000/mm
3
75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50,000/mm3
indiferent de NAN minim
75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerare a, indiferent de NAN minim
50 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Heaton 500 mg cât şi pentru cisplatină).
a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate
Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed
Heaton 500 mg trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte
de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Heaton 500 mg
(în monoterapie
sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b
Doza de Pemetrexed Heaton
500 mg (mg/m2) Doza pentru cisplatină
(mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei
75 % din doza anterioară
75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4.
75 % din doza anterioară
75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4
50 % din doza anterioară
100 % din doza anterioară
a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustările recomandate ale dozelor de Pemetrexed Heaton 500 mg și cisplatină
sunt prezentate în Tabelul 3. În cazul în care apare neurotoxicitate de grad 3 sau 4 , terapia trebuie
întreruptă.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Heaton 500 mg
(în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTCa Doza de Pemetrexed Heaton
500 mg (mg/m2) Doza pentru cisplatin
(mg/m2)
0 – 1 100% din doza anterioară
100% din doza anterioară
4
2 100% din doza anterioară
50% din doza anterioară
a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru
orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici:
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă
risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:
Pemetrexed Heaton 500 mg nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de
mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA):
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita
superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Metoda de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Heaton 500 mg , vezi pct.
6.6.
Pemetrexed Heaton 500 mg trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima
zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Heaton
500 mg înainte de administrare, vezi pct. 6.6. După reconstituire, se obține o soluție clară, fără culoare sau
colorată în galben sau galben verzui sau galben brună .
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cauzând manifestări ca: neutropenie,
trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de
toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul
5
terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN)
nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum
sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. De aceea, toţi pacienţii trataţi
cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca măsură profilactică
de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu
dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct.
4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79
ml/min) trebuie să evite să ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi
acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2
zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare
sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet
definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a
arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor
clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel,
drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar
poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi
hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi
să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri
6
contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate
ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea
tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul
1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze
mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa
evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al
creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min),
administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în
doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după
aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel
puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă
de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate
gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a
clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului c
oagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
7
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil
letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va
utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul
sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi
să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea
valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupția cutanată tranzitorie,
infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu
mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163
pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de
8
tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare
completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată
din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența Reacția adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
Foarte
frecvente
Nr. scăzut de
neutrofile/granulocite
56.0 23.2 13.5 3.1
Nr. scăzut de leucocite
53.0 14.9 16.6 0.6
Hemoglobină scăzută 26.2 4.2 10.4 0.0
Nr. scăzut de
trombocite 23.2 5.4 8.6 0.0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Frecvente Deshidratare 6.5 4.2 0.6 0.6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie senzorială 10.1 0.0 9.8 0.6
Frecvente Tulburări ale gustului 7.7 0.0*** 6.1 0.0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivite 5.4 0.0 0.6 0.0
Tulburări
gastrointesti
nale Foarte
frecvente Diaree 16.7 3.6 8.0 0.0
Vărsături 56.5 10.7 49.7 4.3
Stomatită/
Faringită 23.2 3.0 6.1 0.0
Greață 82.1 11.9 76.7 5.5
Anorexie 20.2 1.2 14.1 0.6
Constipație 11.9 0.6 7.4 0.6
Frecvente Dispepsie 5.4 0.6 0.6 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Erupție cutanată
tranzitorie 16.1 0.6 4.9 0.0
Alopecie 11.3 0.0*** 5.5 0.0***
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Foarte
frecvente Creştere a creatininei 10.7 0.6 9.8 1.2
Clearance al
creatininei scăzut
**
16.1 0.6 17.8 1.8
9
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 47.6 10.1 42.3 9.2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care
raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră,
neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5% din 265
pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii
au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a
administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N = 265 Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile 10.9 5.3 45.3 40.2
Nr. scăzut de
leucocite 12.1 4.2 34.1 27.2
Hemoglobină
scăzută 19.2 4.2 22.1 4.3
Frecvente Nr. scăzut de
trombocite 8.3 1.9 1.1 0.4
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree 12.8 0.4 24.3 2.5
Vărsături 16.2 1.5 12.0 1.1
Stomatită/
Faringită 14.7 1.1 17.4 1.1
Greață 30.9 2.6 16.7 1.8
Anorexie 21.9 1.9 23.9 2.5
Frecvente Constipație 5.7 0.0 4.0 0.0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creșterea GPT
(ALT) 7.9 1.9 1.4 0.0
10
Creșterea GOT
(AST) 6.8 1.1 0.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Erupție
cutanată
tranzitorie/
descuamare 14.0 0.0 6.2 0.0
Frecvente Prurit 6.8 0.4 1.8 0.0
Alopecie 6.4 0.4** 37.7 2.2**
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate 34.0 5.3 35.9 5.4
Frecvente Febră 8.3 0.0 7.6 0.0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca
fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie
alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială, eritem
polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi și li s-a administrat pemetrexed, include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8% versus,
respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv, 1,9 %). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au
inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu tratament
anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să
li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze
cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al
NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid
folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa
Reacția
adversă** Pemetrexed/
cisplatină
(N = 839) Gemcitabină/
cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 – 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
Foarte Scăderea 33.0* 5.6* 45.7* 9.9*
11
hematologice şi
limfatice
frecvente hemoglobinemiei
Scăderea
numărului de
neutrofile/
granulocite 29.0* 15.1* 38.4* 26.7*
Scăderea
numărului de
leucocite 17.8 4.8* 20.6 7.6*
Scăderea
numărului de
trombocite 10.1* 4.1* 26.6* 12.7*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 8.5* 0.0* 12.4* 0.6*
Tulburări ale
gustului 8.1 0.0*** 8.9 0.0***
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte
frecvente Greață 56.1 7.2* 53.4 3.9*
Vărsături 39.7 6.1 35.5 6.1
Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7*
Constipație 21.0 0.8 19.5 0.4
Stomatită/
Faringită 13.5 0.8 12.4 0.1
Diaree fără
colostomie 12.4 1.3 12.8 1.6
Frecvente Dispepsie/
Arsuri la stomac 5.2 0.1 5.9 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Alopecie 11.9* 0*** 21.4* 0.5***
Frecvente Erupție cutanată
tranzitorie/
descuamare 6.6 0.1 8.0 0.5
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Foarte
frecvente Creșterea valorilor
creatinei 10.1* 0.8 6.9* 0.5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 42.7 6.7 44.9 4.9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT, infecţie,
12
neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului
creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să primească
placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N= 663) sau să continuie
tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi
cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Pacienţii din ambele
braţe de studiu au primit suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvența* Reacția
adversă** Pemetrexed***
(N = 800) Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Scăderea
hemoglobin-
emiei 18.06 4.5 5.2 0.5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite 5.8 1.9 0.7 0.2
Scăderea
numărului de
neutrofile 8.4 4.4 0.2 0.0
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 7.4 0.6 5.0 0.2
Tulburări
gastro-
intestinale
Foarte frecvente Greață 17.3 0.8 4.0 0.2
Anorexie 12.8 1.1 3.2 0.0
Frecvente Vărsături 8.4 0.3 1.5 0.0
Mucozită/
stomatită 6.8 0.8 1.7 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creșterea
valorilor ALT
(GPT) 6.5 0.1 2.2 0.0
Creșterea
valorilor AST
(GOT) 5.9 0.0 1.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupție
cutanată
tranzitorie/
descuamare 8.1 0.1 3.7 0.0
Tulburări
generale şi la Foarte frecvente Fatigabilitate 24.1 5.3 10.9 0.7
Frecvente Durere 7.6 0.9 4.5 0.0
13
nivelul locului
de
administrare
Edem 5.6 0.0 1.5 0.0
Tulburări
renale
Frecvente Tulburări
renale**** 7.6 0.9 1.7 0.0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology
Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National
Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-oxalacetică serică; GPT
= transaminază glutamat-piruvat serică.
* Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a
folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
** A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
*** Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
**** Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă
renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care
au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea
numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a
suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută, ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N=800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere
(N=519) şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). Creşterile
incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O
creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-
medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri:
6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între
reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere
cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut
factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
14
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
portate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică,care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după aprobarea medicamentului are un rol important,
permiţând monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a medicamentului. Profesioniştilor în
domeniul sănătăţii li se cere să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare prezentat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni
infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii
trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum
este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea
folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04
Pemetrexed Heaton 500 mg (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care
acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea
celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima foli
l-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
15
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea
ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de
mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi
Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate
pemetrexed/
cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) pemetrexed/
cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(95% IÎ) 12.1
(10.0-14.4) 9.3
(7.8-10.7) 13.3
(11.4-14.9) 10.0
(8.4-11.9)
Valoarea p Log Rank*
0.020 0.051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(95% IÎ) 5.7
(4.9-6.5) 3.9
(2.8-4.4) 6.1
(5.3-7.0) 3.9
(2.8-4.5)
Valoarea p Log Rank*
0.001 0.008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(95% IÎ) 4.5
(3.9-4.9) 2.7
(2.1-2.9) 4.7
(4.3-5.6) 2.7
(2.2-3.1)
Valoarea p Log Rank*
0.001 0.001
Rata generală de
răspuns**
(95% IÎ) 41.3%
(34.8-48.1) 16.7%
(12.0-22.2) 45.5%
(37.8-53.4) 19.6%
(13.8-26.6)
Valoarea p, testul exact
<0.001 <0.001
16
Fisher*
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic
a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de
tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie
(218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei
pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în
grupa pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie
anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed
(populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat, n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu
celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047)
şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni,
RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supraviețuire(luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% pentru mediană
RR
IÎ 95% pentru RR
Valoarea p- de non inferioritate (RR) (n = 283)
8.3
(7.0-9.4) (n = 288)
7.9
(6.3-9.2)
0.99
(0.82-1.20)
0.226
Supraviețuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (95% IÎ) (n = 283)
2.9 (n = 288)
2.9
0.97 (0.82–1.16)
Timpul până la esecul tratamentului (TET
–luni)
Mediana
RR (95% IÎ) (n = 283)
2.3 (n = 288)
2.1
0.84 (0.71-0.997)
Răspuns (n: calificați pentru răspuns)
Rata de răspuns (%) (95% CI)
Boală stabilă (%) (n = 264)
9.1 (5.9-13.2)
45.8 (n = 274)
8.8 (5.7-12.8)
46.4
17
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n =
mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local
avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat
că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal
final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra
supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament:
SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus
cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95%
27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus
cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725
pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative
statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice
Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Risc relativ
ajustat
(RR) (IÎ
95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populația ITT (N =
1725) 10.3
(9.8-11.2) N=862 10.3
(9.6-10.9) N=863 0.94a
(0.84-1.05) 0.259
Adenocarcinom
(N=847) 12.6
(10.7-
13.6) N=436 10.9
(10.2-
11.9) N=411 0.84
(0.71-0.99) 0.033
Celule mari
(N=153) 10.4
(8.6-14.1) N=76 6.7
(5.5-9.0) N=77 0.67
(0.48-0.96) 0.027
Altele
(N=252) 8.6
(6.8-10.2) N=106 9.2
(8.1-10.6) N=146 1.08
(0.81-1.45) 0.586
Celule scuamoase
(N=473) 9.4
(8.4-10.2) N=244 10.8
(9.5-12.1) N=229 1.23
(1.00-1.51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea
de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
18
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al Pemetrexed
plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară
(1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de
eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004)
şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere
(best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar
altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror
afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau
carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă
linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat
progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie
(de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament de întreţinere cu pemetrexed
pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de
213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de
tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu
pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata
mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea
independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori
la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia
generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu
placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
19
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie
celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni
pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul
decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici
un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale
pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant
scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa
tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359)
cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB)
sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a
progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea: pemetrexed cu cisplatină.
Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost
repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre
pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală
stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul
de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la
iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului
de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii
repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au
fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie
(inducţie).Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed
şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed
reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.
20
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP pe braţul cu
pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi
2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor
pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi
randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie
constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6
luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul
relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii,
reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel
observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi
cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină,
mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la
care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a
administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii Generale (SG) la
continuarea trtamentului cu pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul
decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).
Supravieţuire fără progresie
Supravieţuire Generală
Pemetrexed
Placebo
Pemetrexed
Placebo
PFS Time (luni) OS Time (luni)
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426
pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2, perfuzate în decurs de 10
minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m
2. Studiile in vitro arată că
pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost
influențată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare
hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90 % din doza administrată
regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că
OS Probability
21
pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic
anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90
ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică
totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza.
Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B
12 nu influențează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate
fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni
în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea
masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia
Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis:
2 ani.
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de
Pemetrexed Heaton 500mg nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în
22
timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai
mari de 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc brombutil și capac alb tip flip-off din aluminiu conținând
500 mg de pemetrexed.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru
reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2.
Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Heaton 500mg. Fiecare flacon
conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3.
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0.9%) , fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine 25 mg/ml pemetrexed. Se roteşte
uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este
incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie sau galben-maronie. pH-ul soluţiei reconstituite este
între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la
100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se
administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5.
Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu
poliolefine.
6.
Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă
sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată
sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice,
manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea
mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea
cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent
cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au
existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave.
Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14, 140 00 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8943/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
