VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valganciclovir Zentiva 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,3 mg, echivalent cu valganciclovir
450 mg (sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 16,83 x 7,95 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valganciclovir Zentiva este indicat pentru tratamentul de inducţie şi întreţinere al retinitei determinată
de citomegalovirus (CMV) la pacienţi adulţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA).
Valganciclovir Zentiva este indicat pentru prevenirea infecţiei cu CMV la copii, adolescenţi (de la
naştere până la vârsta de 18 ani) şi adulţi CMV negativi, cărora li s-a efectuat un transplant de organ
solid de la un donator CMV pozitiv.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a ganciclovir 5 mg/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV:
La pacienţii cu retinită cu CMV activ, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată de două ori pe zi, timp de 21 de zile şi,
atunci când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Tratamentul de inducţie
administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
2
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV:
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactiv, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg) o dată pe zi şi, atunci
când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Pacienţii la care retinita s-a agravat
pot să repete tratamentul de inducţie; cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea
dezvoltării rezistenţei virale la medicament.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacienţi adulţi
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant renal, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o dată pe zi, începând din primele 10
zile după transplant şi continuând până la 100 zile după transplant. Administrarea profilactică poate fi
extinsă până la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o
dată pe zi, începând din primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organe solide, începând de la naştere, care sunt expuşi riscului
de a dezvolta infecţia cu CMV, doza zilnică recomandată de valganciclovir se bazează pe suprafaţa
corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula Schwartz (ClCrS), şi se calculează
cu ajutorul ecuaţiei de mai jos:
Doza la copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
CrS (vezi mai jos formula Mosteller pentru SC şi
formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei).
Dacă clearance-ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min şi 1,73 m
2, atunci
trebuie folosită în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min şi 1,73m2:
unde k = 0,45* la pacienţi cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi < 13 ani
şi fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi 16 ani şi 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 ani şi 16 ani. La
pacienţii cu vârsta peste 16 ani, se vor utiliza dozele de la adulţi.
Valorile k furnizate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininemiei şi pot necesita corecţii
dacă sunt utilizate metode enzimatice.
*Pentru sub-populaţii adecvate, o scădere a valorii k poate fi, de asemenea, necesară (de exemplu la
copii cu greutate mică la naştere).
Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant renal, administrarea dozei recomandată, exprimată în
mg (7 x SC x Cl
CrS), o dată pe zi, trebuie începută în decurs de 10 zile post-transplant şi continuată
până la 200 zile post-transplant.
3
La copiii şi adolescenţii cărora li s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi,
administrarea dozei recomandată, exprimată în mg (7 x SC x Cl
CrS), o dată pe zi, trebuie începută în
decurs de 10 zile post-transplant şi continuată până la 100 zile post-transplant.
Toate dozele calculate trebuie rotunjite până la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza efectiv
administrată. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată o doză maximă de 900 mg.
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată, deoarece oferă posibilitatea de a administra o doză
calculată conform formulei de mai sus; cu toate acestea, valganciclovirul sub formă de comprimate
filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate diferă cu 10% faţă de dozele disponibile pentru
comprimate, iar pacientul este capabil să le înghită. De exemplu dacă doza calculată este cuprinsă între
405 mg şi 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.
În timpul perioadei de profilaxie, se recomandă să se monitorizeze în mod regulat valorile
creatininemiei şi să se ia în considerare modificările de înălţime şi greutate corporală pentru adaptarea
dozei, în mod corespunzător.
Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Valorile creatininemiei şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Este necesară
ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai jos (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Pentru bărbaţi =
Pentru femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul creatininei
(Cl
cr) (ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60
40 – 59
25 – 39
10 – 24
< 10
900 mg (2 comprimate) de două
ori pe zi
450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
450 mg (1 comprimat) la fiecare
2 zile
Nu este recomandat 900 mg (2 comprimate) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) la fiecare
2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori
pe săptămână
Nu este recomandat
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl
Cr < 10 ml/min), nu se pot face recomandări cu
privire la administrarea dozelor. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir Zentiva
comprimate filmate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea Valganciclovir Zentiva
comprimate filmate (vezi pct. 5.2).
4
Copii şi adolescenţi:
Doza la copii şi adolescenţi cu TOS este stabilită în mod individual, pe baza funcţiei renale, înălţimii
şi greutăţii pacientului.
Vârstnici:
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu Valganciclovir Zentiva, apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valganciclovir Zentiva se administrează oral şi, atunci când este posibil, trebuie administrat în acelaşi
timp cu alimentele (vezi pct. 5.2).
Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea şi administrarea medicamentului.
Comprimatele nu trebuie rupte sau zdrobite. Deoarece se consideră că Valganciclovir Zentiva are
potenţial teratogen şi carcinogen la om, comprimatele rupte trebuie manipulate cu precauţie (vezi
pct. 4.4). Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele rupte sau zbrobite.
În cazul unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se
clătesc din abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Zentiva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir,
ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului (substanţa activă din
Valganciclovir Zentiva) şi structurile chimice ale aciclovirului şi valaciclovirului, este posibilă apariţia
unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Prin urmare, Valganciclovir
Zentiva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Zentiva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie informaţi despre riscul potenţial
pentru făt. În studiile la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi
carcinogen şi a avea efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
Valganciclovir Zentiva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valganciclovir
Zentiva să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. Femeile aflate la vârsta
fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului. Bărbaţii
trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, are potenţial carcinogen şi efect toxic asupra
funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva (şi ganciclovir), s-au observat leucopenie severă,
neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de
5
500 celule/μl sau valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea
hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este prelungită pe o perioadă mai mare de 100 de zile, trebuie
luat în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Valganciclovir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă
sau cu antecedente de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se
efectuează radioterapie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea regulată a hemoleucogramei şi a numărului de
trombocite. La pacienţii cu insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, poate fi necesară intensificarea
monitorizării hematologice, cel puţin la fiecare control la care se prezintă pacientul în clinica de
transplant. La pacienţii care dezvoltă leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie severe,
se recomandă să se ia în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pun
în pericol viaţa. Prin urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci când
se iniţiază tratamentul, atunci când se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la
pacienţii care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, deoarece Valganciclovir
Zentiva nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienţii la
care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi
despre riscul de supradozaj în cazul în care îşi administrează un număr mai mare de comprimate de
Valganciclovir Zentiva decât cel prescris (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu funcţie renală afectată, este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul
creatininei (vezi pct 4.2 şi 5.2).
Valganciclovir Zentiva comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează hemodializă
(vezi pct 4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care s-a administrat asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir s-a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatină,
cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct. 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii in vivo de interacţiuni medicamentoase cu valganciclovirul. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de aşteptat interacţiunile medicamentoase asociate cu ganciclovirul.
6
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem-cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir, s-a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Prin urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Zentiva trebuie monitorizaţi strict, pentru toxicitatea
ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral, nu s-au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
trebuie utilizate concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil (MFM), cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulată.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s-au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S-a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s-a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina, cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze întregi (vezi pct. 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral, cât şi intravenos), s-a
observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a
ASC a didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 g şi 6 g
ganciclovir pe zi şi, similar, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%,
după administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s-a observat un efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict,
pentru apariţia efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct. 4.4).
Alte antiretrovirale (inclusiv terapie pentru HIV, VHB/VHC)
La concentraţii plasmatice relevante clinic de ganciclovir şi alte medicamente antiretrovirale, utilizate
pentru inhibarea virusului imunodeficienţei umane (HIV) sau virusului hepatitei B/virusului
hepatitei C (VHB/VHC), este puţin probabil să existe un efect sinergic sau antagonist asupra activităţii
ganciclovirului sau a celorlalte medicamente antiretrovirale.
Potenţialul de interacţiune metabolică a valganciclovirului sau ganciclovirului este redus din cauza
lipsei de implicare a citocromului P450 în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovir. În plus,
ganciclovirul nu este un substrat al glicoproteinei-P şi nici nu influenţează uridin-difosfo-glucuronozil
transferazele (enzima UGT). Prin urmare, interacţiunile medicamentoase metabolice şi de transport ale
7
valganciclovirului sau ganciclovirului cu următoarele clase de medicamente antivirale sunt considerate
puţin probabile:
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirină, etravirină,
efavirenz;
Inhibitori de protează (IP), de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir;
Inhibitori de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai receptorului CCR5), de exemplu
enfuvirtidă şi maraviroc;
Inhibitor al transferului catenar al integrazei HIV (INSTI), de exemplu raltegravir.
Deoarece ganciclovirul se elimină pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir cu medicamente antivirale care utilizează
calea de secreţie tubulară poate produce modificarea concentraţiilor plasmatice ale valganciclovirului
şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi
nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai revers-transcriptazei (INRT) (inclusiv cei utilizaţi pentru terapia
VHB), de exemplu lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance-ul renal al
ganciclovirului poate fi, de asemenea, inhibat ca urmare a nefrotoxicităţii cauzate de medicamente
cum sunt cidofovir, foscarnet, INRT (de exemplu tenofovir, adefovir). Utilizarea concomitentă a
valganciclovirului cu oricare dintre aceste medicamente trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro-intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici, hidroxiureea şi interferonul pegylat/ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir).
Utilizarea concomitentă a valganciclovirului cu toate aceste medicamente trebuie luată în considerare
numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Pacienţii de sex masculin trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră în
timpul tratamentului şi pentru cel puţin 90 de zile după terminarea tratamentului cu Valganciclovir
Zentiva, cu excepţia cazurilor în care este sigur că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi
pct. 5.3).
Sacina
Nu există date adecvate privind utilizarea valganciclovirului la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său
activ, traversează rapid bariera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de
acţiune şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la
animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
8
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul valganciclovirului asupra fertilităţii. Studiile asupra
fertilităţii nu au fost repetate cu valganciclovir din cauza metabolizării rapide şi în proporţie mare a
acestuia la ganciclovir în organism. Ganciclovirul este asociat cu afectarea fertilităţii în studiile
efectuate la animale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovirului şi/sau ganciclovirului au fost raportate convulsii, sedare,
ameţeli, ataxie şi/sau confuzie. Dacă aceste reacţii apar, pot să influenţeze activităţile care necesită
vigilenţă, incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Valgancivlovir este un precursor al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în urma utilizării valganciclovirului la adulţi sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovirul este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 celule/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA şi retinită cu
CMV trataţi cu valganciclovir, comparativ cu pacienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid
trataţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos.
Reacţiile adverse prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru
tratamentul de inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi
sau cord, pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel indică
faptul că reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată, cât şi cu
intensitate severă/care pune în pericol viaţa, la acea frecvenţă specifică.
Profilul global de siguranţă al valganciclovirului nu s-a schimbat cu prelungirea profilaxiei până la
200 de zile la pacienţii adulţi cu transplant renal cu risc crescut de infecţie cu CMV (D+ / R-).
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor mai mare în braţul cu 200 zile, în timp ce incidenţa
neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză orală,
sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie
(severă), anemie Anemie (severă),
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
(severă) Insuficienţa
măduvei osoase Anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, gândire
anormală Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări
ale percepţiei
gustului), hipoestezie,
parestezie, neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii Tremor
Tulburări oculare Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmie
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee Tuse
Tulburări
gastrointestinale Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri la nivelul
etajului abdominal
superior, dispepsie,
constipaţie,
flatulenţă, disfagie Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
10
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
aspartat
aminotransferazei Creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
alanin
aminotransferazei
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dorsalgie, mialgie,
artralgie, spasme
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Scăderea clearance-
ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei
renale Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri,
dureri toracice, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipirea de retină a fost raportată doar la pacienţii cu SIDA trataţi cu valganciclovir pentru retinită
cu CMV.
Copii şi adolescenţi
Valganciclovirul a fost studiat la 179 de copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, care aveau
risc de a dezvolta boala CMV (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 16 ani) şi la 133 de nou-născuţi
cu boală congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 2 zile şi 31 zile), cu durata de
expunere la ganciclovir variind între 2 zile şi 200 zile.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului în studiile clinice la copii şi
adolescenţi au fost diaree, greaţă, neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacienţii cu transplant de organe solide, profilul global de siguranţă a fost similar la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii. Cu toate acestea, frecvenţele anumitor evenimente adverse, cum
sunt infecţia tractului respirator superior, febra, durerile abdominale şi disuria, care pot fi caracteristice
11
copiilor şi adolescenţilor, au fost raportate cu incidenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Neutropenia a fost, de asemenea, raportată cu incidenţă uşor mai mare în cele două studii efectuate la
copii şi adolescenţi cu transplant de organe solide, comparativ cu adulţii, dar nu a existat nicio
corelaţie între neutropenie şi evenimentele adverse infecţioase la copii şi adolescenţi.
La copii şi adolescenţi cu transplant renal, prelungirea expunerii la valganciclovir până la 200 de zile
nu a fost asociată cu o creştere generală a incidenţei reacţiilor adverse. Incidenţa neutropeniei severe
(NAN <500/µl) a fost mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale copii şi adolescenţi trataţi până în ziua
200, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 100 şi în comparaţie cu pacienţii
adulţi cu transplant renal trataţi până în ziua 100 sau 200 (vezi pct. 4.4).
La nou-născuţi sau sugari cu infecţie simptomatică congenitală cu CMV trataţi cu valganciclovir sunt
disponibile doar date limitate, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică: pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie.
Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice.
Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei.
Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături.
Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers
transcriptazei, codul ATC: J05A B14
12
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L-valil (precursor) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vitro şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusurile herpes simplex-1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusurile herpetice umane -6, -7
şi -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) şi
virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este efectuată de către kinazele celulare, pentru a
sintetiza ganciclovir trifosfatul, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul că
metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de
înjumătăţire de 18 ore şi, respectiv, cuprins între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN-ul viral, determinând oprirea elongării
ADN-ului viral sau limitarea semnificativă a elongării suplimentare a ADN-ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă
într-un interval de la 0,08 μM (0,02 μg/ml) până la 14 μM (3,5 μg/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu
SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69)
dintre pacienţi, la începutul studiului, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de
tratament cu valganciclovir.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Pacienţi adulţi
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu ganciclovir 5 mg/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Proporţia de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabilă între
cele două grupuri de tratament, 7/70 de pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat
intravenos şi, respectiv, 7/71 de pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament de întreţinere
cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic cu comparator activ, dublu-orb, dublu-mascat a fost efectuat la pacienţii cu transplant
de cord, ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro-
intestinal), cu risc mare de infecţie cu CMV (D+/R-), la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o
dată pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile
după transplant şi continuând până în ziua 100 după transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom
13
CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% în
braţul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% în braţul de tratament cu
ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au apărut după întreruperea
profilaxiei (după ziua 100), cu cazuri în braţul de tratament cu valganciclovir care au apărut, în medie,
mai târziu decât cele din grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni,
incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu
valganciclovir, comparativ cu 36,0% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar
incidenţa pierderii grefei a fost echivalentă, apărând la 0,8% din pacienţi, în fiecare braţ. Un studiu
placebo-controlat, dublu-orb, a fost efectuat la 326 de pacienţi cu transplant renal şi risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa prelungirii profilaxiei cu
valganciclovir împotriva infecţiei cu CMV, de la 100 zile până la 200 zile post-transplant. Pacienţii au
fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi)
începând din primele 10 zile post-transplant şi fie până la 200 zile post-transplant, fie până la 100 zile
post-transplant, urmate de 100 zile cu administrare de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este
prezentat în tabelul de mai jos.
Procentul de pacienţi cu transplant renal şi infecţie cu CMV
1, populaţia în intenţie de tratament
(ITT) după 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
100 zile
(N = 163) Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155) Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă
2 71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%] 20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV, fie ca afecţiune invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu
CMV dacă nu a fost o evaluare a acestei afecţiuni la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de acest
moment al evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni: Infecţia cu CMV confirmată
sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile, comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu
perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%]
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut, la care s-a efectuat transplant renal, au
dezvoltat infecţie cu CMV după profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir administrat până în ziua
200 post-transplant, comparativ cu pacienţii la care profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir s-a
administrat până în ziua 100 post-transplant. Rata de supravieţuire a grefei, precum şi incidenţa
rejectului acut demonstrat prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Rata de
supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a
grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. La 12 luni post-transplant, incidenţa
rejetului acut demonstrat prin biopsie a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare de
100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la
24 de luni post-transplant, a fost raportat un singur caz suplimentar în grupul cu schema de
administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovirului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). În izolatele clinice,
şapte substituţii bine cunoscute ale UL97, respectiv M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S,
14
C603W, sunt cel mai frecvent raportate substituţii asociate cu rezistenţa la ganciclovir. Virusurile care
conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu
mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la
alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Genotiparea CMV din izolatele de leucocite polimorfonucleare (LPMN) provenite de la 148 de
pacienţi cu retinită cu CMV, incluşi într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3%
conţin mutaţii ale UL97 după 3 luni, 6 luni, 12 luni şi, respectiv, 18 luni de tratament cu
valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin genotiparea CMV din probele de LPMN recoltate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni după transplant. De la 245 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru a li se administra
valganciclovir, au fost disponibile 198 de probe pentru testare, recoltate în ziua 100, şi nu au fost
constatate mutaţii care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu
2 mutaţii care au determinat rezistenţă la ganciclovir, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite
de la pacienţi din grupul de control, la care s-a administrat ganciclovir pe cale orală.
De la 245 de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe
provenite de la 50 de pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să
determine rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în braţul de control cu ganciclovir, au fost testate
probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au
determinat rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Prelungirea administrării profilactice de la 100 zile la 200 zile după transplant
Genotiparea a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut o mutaţie cunoscută că determină rezistenţă la
ganciclovir.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a efectua studii cu
valganciclovir la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu CMV la pacienţii
cu imunitate compromisă (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi receptori de
transplant de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), trataţi cu valganciclovir o
dată pe zi timp de până la 100 zile, în conformitate cu algoritmul pediatric de administrare a dozelor
(vezi pct. 4.2), a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire
după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic al CMV pentru
donor/receptor (D/R) a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din cazuri.
Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse observate la medicament au
fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant renal (vârsta
cuprinsă între 1 şi 16 ani, n = 57), trataţi cu valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 200 de zile, în
conformitate cu algoritmul de administrare (vezi pct. 4.2), a determinat o incidenţă scăzută a CMV.
Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 de săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic
al CMV pentru D/R a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% şi ND/R+ la 2%
din cazuri. Viremia CMV a fost raportată la 3 pacienţi şi a fost suspectat un caz de sindrom CMV la
15
un pacient, dar nu a fost confirmat prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) a CMV în laboratorul
central. Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Aceste date susţin extrapolarea la copii şi adolescenţi a datelor de eficacitate obţinute la adulţi şi oferă
recomandări referitoare la doze pentru copii şi adolescenţi.
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă, de fază I, efectuat la pacienţi cu transplant de cord (cu
vârste cuprinse între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), trataţi cu o singură doză zilnică de
valganciclovir, conform algoritmului de administrare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2), timp de
2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor observate la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de
urmărire după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu cel din alte
studii efectuate la copii, adolescenţi şi adulţi, cu toate că numărul de pacienţi şi expunerea la
valganciclovir au fost limitate în acest studiu.
Infecţia congenitală cu CMV
Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate la nou-născuţi şi
sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.
În primul studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval al dozelor de
14-16-20 mg/kg şi doză) au fost studiate la 24 nou-născuţi (cu vârste cuprinse între 8-34 zile), cu
infecţie congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou-născuţilor li s-a administrat tratament
antiviral timp de 6 săptămâni, având în vedere faptul că 19 din 24 de pacienţi au fost trataţi până la
4 săptămâni cu valganciclovir administrat oral, iar în restul de 2 săptămâni cu ganciclovir administrat
intravenos. Celorlalţi 5 pacienţi rămaşi li s-a administrat ganciclovir pe cale intravenoasă cea mai mare
parte a perioadei studiului. În al doilea studiu, efectuat la 109 copii cu vârsta cuprinsă între 2-30 zile,
cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu
valganciclovir administrat timp de şase săptămâni, comparativ cu tratamentul administrat timp de şase
luni. Tuturor sugarilor li s-a administrat oral valganciclovir în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi,
timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizaţi 1:1, fie pentru a
continua tratamentul cu valganciclovir în aceeaşi doză, fie pentru a li se administra placebo
corespunzător până la finalizarea a 6 luni de tratament.
Această indicaţie terapeutică nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Proiectul studiului
şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii adecvate referitoare
la eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro-
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul
tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută
după administrarea intravenoasă (vezi mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului
după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6-8%.
16
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru
Ganciclovir
(5 mg/kg, intravenos)
n = 18 Valganciclovir (900 mg, oral)
n = 25
Ganciclovir
Valganciclovir
ASC (0 - 12 ore)
(μg·ore/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru
Ganciclovir (1000 mg, de trei
ori pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900 mg, o dată
pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml) 28,0 ±10,9 46,3 ± 15,2
C
max (μg/ml)
1,4 ± 0.5
5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s-a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
dozelor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC a ganciclovirului s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s-au observat valori mai mari atât ale ASC medii
a ganciclovirului (cu aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (cu aproximativ 14%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter-individuale
ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovirului în acelaşi timp cu
alimentele. În studiile clinice, valganciclovirul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de
alimente. Ca urmare, se recomandă ca Valganciclovir Zentiva să fie administrat în acelaşi timp cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1-2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680±0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
17
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovirului, eliminarea renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului.
Clearance-ul renal reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance-ul sistemic al ganciclovirului. La
pacienţii cu ClCr > 60 ml/min, estimarea Bayesian post-hoc pentru clearance-ul aparent mediu al
ganciclovirului în cadrul populaţiei este de 14,05 ± 4,13 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă renală,
clearance-ul aparent mediu al ganciclovirului este de 8,46 ± 1,67 l/oră (ClCr între 40 şi 60 ml/min) şi
de 7,00 ± 1,08 l/oră (ClCr între 25 şi 40 ml/min).
La pacienţii HIV şi CMV seropozitivi, timpul de înjumătăţire plasmatică a ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 ± 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance-ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, nu se pot face recomandări cu privire la dozele de
valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat.
Prin urmare, valganciclovirul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului.
Insuficienţa hepatică nu ar trebui să afecteze semnificativ farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice pentru doze.
Pacienţii cu fibroză chistică
Într-un studiu de farmacocinetică de fază I, efectuat la pacienţi receptori de transplant pulmonar, cu
sau fară fibroză chistică (FC), 31 de pacienţi (16 cu FC/15 fără FC) au fost trataţi profilactic după
transplant cu 900 mg valganciclovir pe zi. Studiul a indicat faptul că fibroza chistică nu a avut nicio
influenţă semnificativă statistic asupra expunerii sistemice medii globale la ganciclovir la pacientii cu
transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar a fost comparabilă
cu cea dovedită a fi eficace în prevenirea infecţiei cu CMV la alţi pacienţi cu transplant de organe
solide.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi la care s-a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovirul a fost
administrat o dată pe zi, timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în funcţie
de tipul de organ şi în cadrul intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele de
farmacocinetică în cadrul populaţiei au sugerat că biodisponibi
litatea a fost de aproximativ 60%.
Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală, cât şi de funcţia renală.
Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I, efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant de
cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost administrat o
dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica în cadrul populaţiei a estimat că
biodisponibilitatea medie a fost de 64%.
O comparaţie a rezultatelor din aceste două studii şi rezultatele farmacocinetice la populaţia adultă
arată că intervalele ASC
0-24 ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adulţi.
18
Valorile medii ale ASC0-24 ore şi Cmax au fost, de asemenea, similare în cadrul grupelor de copii cu
vârsta 2 - <12 ani
(n=21) ≥12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24 ore (μg.ore/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al ASC0-24 ore 15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir din ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafaţa
corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (ClCr) calculat cu formula Schwartz modificată şi a fost
determinată folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii efectuate la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV.
În primul studiu, la 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile, s-a administrat intravenos o
doză de 6 mg/kg ganciclovir, de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir
administrat oral, iar doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la
20 mg/kg, administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de
16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală, administrată de două ori pe zi, a asigurat o
expunere comparabilă la ganciclovir cu doza de 6 mg/kg ganciclovir, administrată intravenos de două
ori pe zi la nou-născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir
5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de-al doilea studiu, 109 nou-născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni şi ulterior,
96 din cei 109 pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare
valganciclovir sau placebo timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0-12 ore a fost mai
mică comparativ cu valorile medii ale ASC
0-12 ore din primul studiu. Următorul tabel arată valorile
medii ale ASC, C
max şi t½, inclusiv deviaţiile standard, comparativ cu datele obţinute la adulţi:
Parametru
farmacocinetic Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8) 6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100)
ASC0-∞
(μg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
19
Parametru
farmacocinetic Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8) 6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100)
ASC12 ore
(μg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat intravenos
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii referitoare la eficacitate şi
recomandări cu privire la doze la copiii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro-intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Povidonă K 30
Crospovidonă tip A
Celuloză microcristalină tip 101
Acid stearic 50
Filmul comprimatului
Opadry Pink 15B24005 care conţine:
Hipromeloză 2910 3 cP
Hipromeloză 2910 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol MW 400/PEG
Oxid roşu de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă cu densitate înaltă (PEÎD) şi capac din polipropilenă (PP) cu filet şi sistem de
închidere securizat pentru copii, prevăzute cu sigiliu aplicat la cald (cu folie din aluminiu). Capacul cu
filet are protecţie împotriva modificărilor ilicite.
Mărimi de ambalaj: un flacon conţine 60 de comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8939/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valganciclovir Zentiva 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,3 mg, echivalent cu valganciclovir
450 mg (sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 16,83 x 7,95 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valganciclovir Zentiva este indicat pentru tratamentul de inducţie şi întreţinere al retinitei determinată
de citomegalovirus (CMV) la pacienţi adulţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA).
Valganciclovir Zentiva este indicat pentru prevenirea infecţiei cu CMV la copii, adolescenţi (de la
naştere până la vârsta de 18 ani) şi adulţi CMV negativi, cărora li s-a efectuat un transplant de organ
solid de la un donator CMV pozitiv.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a ganciclovir 5 mg/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV:
La pacienţii cu retinită cu CMV activ, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată de două ori pe zi, timp de 21 de zile şi,
atunci când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Tratamentul de inducţie
administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
2
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV:
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactiv, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg) o dată pe zi şi, atunci
când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Pacienţii la care retinita s-a agravat
pot să repete tratamentul de inducţie; cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea
dezvoltării rezistenţei virale la medicament.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacienţi adulţi
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant renal, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o dată pe zi, începând din primele 10
zile după transplant şi continuând până la 100 zile după transplant. Administrarea profilactică poate fi
extinsă până la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o
dată pe zi, începând din primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organe solide, începând de la naştere, care sunt expuşi riscului
de a dezvolta infecţia cu CMV, doza zilnică recomandată de valganciclovir se bazează pe suprafaţa
corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula Schwartz (ClCrS), şi se calculează
cu ajutorul ecuaţiei de mai jos:
Doza la copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
CrS (vezi mai jos formula Mosteller pentru SC şi
formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei).
Dacă clearance-ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min şi 1,73 m
2, atunci
trebuie folosită în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min şi 1,73m2:
unde k = 0,45* la pacienţi cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi < 13 ani
şi fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi 16 ani şi 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 ani şi 16 ani. La
pacienţii cu vârsta peste 16 ani, se vor utiliza dozele de la adulţi.
Valorile k furnizate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininemiei şi pot necesita corecţii
dacă sunt utilizate metode enzimatice.
*Pentru sub-populaţii adecvate, o scădere a valorii k poate fi, de asemenea, necesară (de exemplu la
copii cu greutate mică la naştere).
Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant renal, administrarea dozei recomandată, exprimată în
mg (7 x SC x Cl
CrS), o dată pe zi, trebuie începută în decurs de 10 zile post-transplant şi continuată
până la 200 zile post-transplant.
3
La copiii şi adolescenţii cărora li s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi,
administrarea dozei recomandată, exprimată în mg (7 x SC x Cl
CrS), o dată pe zi, trebuie începută în
decurs de 10 zile post-transplant şi continuată până la 100 zile post-transplant.
Toate dozele calculate trebuie rotunjite până la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza efectiv
administrată. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată o doză maximă de 900 mg.
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată, deoarece oferă posibilitatea de a administra o doză
calculată conform formulei de mai sus; cu toate acestea, valganciclovirul sub formă de comprimate
filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate diferă cu 10% faţă de dozele disponibile pentru
comprimate, iar pacientul este capabil să le înghită. De exemplu dacă doza calculată este cuprinsă între
405 mg şi 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.
În timpul perioadei de profilaxie, se recomandă să se monitorizeze în mod regulat valorile
creatininemiei şi să se ia în considerare modificările de înălţime şi greutate corporală pentru adaptarea
dozei, în mod corespunzător.
Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Valorile creatininemiei şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Este necesară
ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai jos (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Pentru bărbaţi =
Pentru femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul creatininei
(Cl
cr) (ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60
40 – 59
25 – 39
10 – 24
< 10
900 mg (2 comprimate) de două
ori pe zi
450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
450 mg (1 comprimat) la fiecare
2 zile
Nu este recomandat 900 mg (2 comprimate) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe
zi
450 mg (1 comprimat) la fiecare
2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori
pe săptămână
Nu este recomandat
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl
Cr < 10 ml/min), nu se pot face recomandări cu
privire la administrarea dozelor. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir Zentiva
comprimate filmate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea Valganciclovir Zentiva
comprimate filmate (vezi pct. 5.2).
4
Copii şi adolescenţi:
Doza la copii şi adolescenţi cu TOS este stabilită în mod individual, pe baza funcţiei renale, înălţimii
şi greutăţii pacientului.
Vârstnici:
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu Valganciclovir Zentiva, apare o modificare semnificativă a
hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valganciclovir Zentiva se administrează oral şi, atunci când este posibil, trebuie administrat în acelaşi
timp cu alimentele (vezi pct. 5.2).
Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea şi administrarea medicamentului.
Comprimatele nu trebuie rupte sau zdrobite. Deoarece se consideră că Valganciclovir Zentiva are
potenţial teratogen şi carcinogen la om, comprimatele rupte trebuie manipulate cu precauţie (vezi
pct. 4.4). Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele rupte sau zbrobite.
În cazul unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se
clătesc din abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Zentiva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir,
ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului (substanţa activă din
Valganciclovir Zentiva) şi structurile chimice ale aciclovirului şi valaciclovirului, este posibilă apariţia
unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Prin urmare, Valganciclovir
Zentiva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Zentiva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie informaţi despre riscul potenţial
pentru făt. În studiile la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi
carcinogen şi a avea efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
Valganciclovir Zentiva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valganciclovir
Zentiva să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. Femeile aflate la vârsta
fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului. Bărbaţii
trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, are potenţial carcinogen şi efect toxic asupra
funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva (şi ganciclovir), s-au observat leucopenie severă,
neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de
5
500 celule/μl sau valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea
hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este prelungită pe o perioadă mai mare de 100 de zile, trebuie
luat în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Valganciclovir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă
sau cu antecedente de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se
efectuează radioterapie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea regulată a hemoleucogramei şi a numărului de
trombocite. La pacienţii cu insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, poate fi necesară intensificarea
monitorizării hematologice, cel puţin la fiecare control la care se prezintă pacientul în clinica de
transplant. La pacienţii care dezvoltă leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie severe,
se recomandă să se ia în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pun
în pericol viaţa. Prin urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci când
se iniţiază tratamentul, atunci când se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la
pacienţii care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, deoarece Valganciclovir
Zentiva nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienţii la
care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi
despre riscul de supradozaj în cazul în care îşi administrează un număr mai mare de comprimate de
Valganciclovir Zentiva decât cel prescris (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu funcţie renală afectată, este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul
creatininei (vezi pct 4.2 şi 5.2).
Valganciclovir Zentiva comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează hemodializă
(vezi pct 4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care s-a administrat asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir s-a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatină,
cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct. 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii in vivo de interacţiuni medicamentoase cu valganciclovirul. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de aşteptat interacţiunile medicamentoase asociate cu ganciclovirul.
6
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem-cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir, s-a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Prin urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Zentiva trebuie monitorizaţi strict, pentru toxicitatea
ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral, nu s-au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
trebuie utilizate concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil (MFM), cât şi ganciclovirul au potenţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulată.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s-au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S-a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s-a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina, cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze întregi (vezi pct. 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral, cât şi intravenos), s-a
observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a
ASC a didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 g şi 6 g
ganciclovir pe zi şi, similar, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%,
după administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s-a observat un efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict,
pentru apariţia efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct. 4.4).
Alte antiretrovirale (inclusiv terapie pentru HIV, VHB/VHC)
La concentraţii plasmatice relevante clinic de ganciclovir şi alte medicamente antiretrovirale, utilizate
pentru inhibarea virusului imunodeficienţei umane (HIV) sau virusului hepatitei B/virusului
hepatitei C (VHB/VHC), este puţin probabil să existe un efect sinergic sau antagonist asupra activităţii
ganciclovirului sau a celorlalte medicamente antiretrovirale.
Potenţialul de interacţiune metabolică a valganciclovirului sau ganciclovirului este redus din cauza
lipsei de implicare a citocromului P450 în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovir. În plus,
ganciclovirul nu este un substrat al glicoproteinei-P şi nici nu influenţează uridin-difosfo-glucuronozil
transferazele (enzima UGT). Prin urmare, interacţiunile medicamentoase metabolice şi de transport ale
7
valganciclovirului sau ganciclovirului cu următoarele clase de medicamente antivirale sunt considerate
puţin probabile:
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirină, etravirină,
efavirenz;
Inhibitori de protează (IP), de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir;
Inhibitori de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai receptorului CCR5), de exemplu
enfuvirtidă şi maraviroc;
Inhibitor al transferului catenar al integrazei HIV (INSTI), de exemplu raltegravir.
Deoarece ganciclovirul se elimină pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir cu medicamente antivirale care utilizează
calea de secreţie tubulară poate produce modificarea concentraţiilor plasmatice ale valganciclovirului
şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi
nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai revers-transcriptazei (INRT) (inclusiv cei utilizaţi pentru terapia
VHB), de exemplu lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance-ul renal al
ganciclovirului poate fi, de asemenea, inhibat ca urmare a nefrotoxicităţii cauzate de medicamente
cum sunt cidofovir, foscarnet, INRT (de exemplu tenofovir, adefovir). Utilizarea concomitentă a
valganciclovirului cu oricare dintre aceste medicamente trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro-intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici, hidroxiureea şi interferonul pegylat/ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir).
Utilizarea concomitentă a valganciclovirului cu toate aceste medicamente trebuie luată în considerare
numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. Pacienţii de sex masculin trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră în
timpul tratamentului şi pentru cel puţin 90 de zile după terminarea tratamentului cu Valganciclovir
Zentiva, cu excepţia cazurilor în care este sigur că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi
pct. 5.3).
Sacina
Nu există date adecvate privind utilizarea valganciclovirului la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său
activ, traversează rapid bariera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de
acţiune şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la
animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
8
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul valganciclovirului asupra fertilităţii. Studiile asupra
fertilităţii nu au fost repetate cu valganciclovir din cauza metabolizării rapide şi în proporţie mare a
acestuia la ganciclovir în organism. Ganciclovirul este asociat cu afectarea fertilităţii în studiile
efectuate la animale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovirului şi/sau ganciclovirului au fost raportate convulsii, sedare,
ameţeli, ataxie şi/sau confuzie. Dacă aceste reacţii apar, pot să influenţeze activităţile care necesită
vigilenţă, incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Valgancivlovir este un precursor al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în urma utilizării valganciclovirului la adulţi sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovirul este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 celule/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA şi retinită cu
CMV trataţi cu valganciclovir, comparativ cu pacienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid
trataţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos.
Reacţiile adverse prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru
tratamentul de inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi
sau cord, pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel indică
faptul că reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată, cât şi cu
intensitate severă/care pune în pericol viaţa, la acea frecvenţă specifică.
Profilul global de siguranţă al valganciclovirului nu s-a schimbat cu prelungirea profilaxiei până la
200 de zile la pacienţii adulţi cu transplant renal cu risc crescut de infecţie cu CMV (D+ / R-).
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor mai mare în braţul cu 200 zile, în timp ce incidenţa
neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză orală,
sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie
(severă), anemie Anemie (severă),
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
(severă) Insuficienţa
măduvei osoase Anemie aplastică
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, gândire
anormală Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări
ale percepţiei
gustului), hipoestezie,
parestezie, neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii Tremor
Tulburări oculare Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmie
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee Tuse
Tulburări
gastrointestinale Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri la nivelul
etajului abdominal
superior, dispepsie,
constipaţie,
flatulenţă, disfagie Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
10
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
< 1/100) Rare
(≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
aspartat
aminotransferazei Creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale
alanin
aminotransferazei
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dorsalgie, mialgie,
artralgie, spasme
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Scăderea clearance-
ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei
renale Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri,
dureri toracice, stare
generală de rău,
astenie
Investigaţii
diagnostice Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipirea de retină a fost raportată doar la pacienţii cu SIDA trataţi cu valganciclovir pentru retinită
cu CMV.
Copii şi adolescenţi
Valganciclovirul a fost studiat la 179 de copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, care aveau
risc de a dezvolta boala CMV (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 16 ani) şi la 133 de nou-născuţi
cu boală congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 2 zile şi 31 zile), cu durata de
expunere la ganciclovir variind între 2 zile şi 200 zile.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului în studiile clinice la copii şi
adolescenţi au fost diaree, greaţă, neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacienţii cu transplant de organe solide, profilul global de siguranţă a fost similar la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii. Cu toate acestea, frecvenţele anumitor evenimente adverse, cum
sunt infecţia tractului respirator superior, febra, durerile abdominale şi disuria, care pot fi caracteristice
11
copiilor şi adolescenţilor, au fost raportate cu incidenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Neutropenia a fost, de asemenea, raportată cu incidenţă uşor mai mare în cele două studii efectuate la
copii şi adolescenţi cu transplant de organe solide, comparativ cu adulţii, dar nu a existat nicio
corelaţie între neutropenie şi evenimentele adverse infecţioase la copii şi adolescenţi.
La copii şi adolescenţi cu transplant renal, prelungirea expunerii la valganciclovir până la 200 de zile
nu a fost asociată cu o creştere generală a incidenţei reacţiilor adverse. Incidenţa neutropeniei severe
(NAN <500/µl) a fost mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale copii şi adolescenţi trataţi până în ziua
200, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 100 şi în comparaţie cu pacienţii
adulţi cu transplant renal trataţi până în ziua 100 sau 200 (vezi pct. 4.4).
La nou-născuţi sau sugari cu infecţie simptomatică congenitală cu CMV trataţi cu valganciclovir sunt
disponibile doar date limitate, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică: pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie.
Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice.
Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei.
Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături.
Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers
transcriptazei, codul ATC: J05A B14
12
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L-valil (precursor) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vitro şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusurile herpes simplex-1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusurile herpetice umane -6, -7
şi -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) şi
virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este efectuată de către kinazele celulare, pentru a
sintetiza ganciclovir trifosfatul, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul că
metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de
înjumătăţire de 18 ore şi, respectiv, cuprins între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN-ul viral, determinând oprirea elongării
ADN-ului viral sau limitarea semnificativă a elongării suplimentare a ADN-ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă
într-un interval de la 0,08 μM (0,02 μg/ml) până la 14 μM (3,5 μg/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu
SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69)
dintre pacienţi, la începutul studiului, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de
tratament cu valganciclovir.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Pacienţi adulţi
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu ganciclovir 5 mg/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Proporţia de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabilă între
cele două grupuri de tratament, 7/70 de pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat
intravenos şi, respectiv, 7/71 de pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament de întreţinere
cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic cu comparator activ, dublu-orb, dublu-mascat a fost efectuat la pacienţii cu transplant
de cord, ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro-
intestinal), cu risc mare de infecţie cu CMV (D+/R-), la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o
dată pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile
după transplant şi continuând până în ziua 100 după transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom
13
CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% în
braţul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% în braţul de tratament cu
ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au apărut după întreruperea
profilaxiei (după ziua 100), cu cazuri în braţul de tratament cu valganciclovir care au apărut, în medie,
mai târziu decât cele din grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni,
incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu
valganciclovir, comparativ cu 36,0% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar
incidenţa pierderii grefei a fost echivalentă, apărând la 0,8% din pacienţi, în fiecare braţ. Un studiu
placebo-controlat, dublu-orb, a fost efectuat la 326 de pacienţi cu transplant renal şi risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa prelungirii profilaxiei cu
valganciclovir împotriva infecţiei cu CMV, de la 100 zile până la 200 zile post-transplant. Pacienţii au
fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi)
începând din primele 10 zile post-transplant şi fie până la 200 zile post-transplant, fie până la 100 zile
post-transplant, urmate de 100 zile cu administrare de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este
prezentat în tabelul de mai jos.
Procentul de pacienţi cu transplant renal şi infecţie cu CMV
1, populaţia în intenţie de tratament
(ITT) după 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
100 zile
(N = 163) Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155) Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă
2 71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%] 20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV, fie ca afecţiune invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu
CMV dacă nu a fost o evaluare a acestei afecţiuni la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de acest
moment al evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni: Infecţia cu CMV confirmată
sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile, comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu
perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%]
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut, la care s-a efectuat transplant renal, au
dezvoltat infecţie cu CMV după profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir administrat până în ziua
200 post-transplant, comparativ cu pacienţii la care profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir s-a
administrat până în ziua 100 post-transplant. Rata de supravieţuire a grefei, precum şi incidenţa
rejectului acut demonstrat prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Rata de
supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a
grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. La 12 luni post-transplant, incidenţa
rejetului acut demonstrat prin biopsie a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare de
100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la
24 de luni post-transplant, a fost raportat un singur caz suplimentar în grupul cu schema de
administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovirului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). În izolatele clinice,
şapte substituţii bine cunoscute ale UL97, respectiv M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S,
14
C603W, sunt cel mai frecvent raportate substituţii asociate cu rezistenţa la ganciclovir. Virusurile care
conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu
mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la
alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Genotiparea CMV din izolatele de leucocite polimorfonucleare (LPMN) provenite de la 148 de
pacienţi cu retinită cu CMV, incluşi într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3%
conţin mutaţii ale UL97 după 3 luni, 6 luni, 12 luni şi, respectiv, 18 luni de tratament cu
valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin genotiparea CMV din probele de LPMN recoltate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni după transplant. De la 245 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru a li se administra
valganciclovir, au fost disponibile 198 de probe pentru testare, recoltate în ziua 100, şi nu au fost
constatate mutaţii care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu
2 mutaţii care au determinat rezistenţă la ganciclovir, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite
de la pacienţi din grupul de control, la care s-a administrat ganciclovir pe cale orală.
De la 245 de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe
provenite de la 50 de pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să
determine rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în braţul de control cu ganciclovir, au fost testate
probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au
determinat rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Prelungirea administrării profilactice de la 100 zile la 200 zile după transplant
Genotiparea a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut o mutaţie cunoscută că determină rezistenţă la
ganciclovir.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a efectua studii cu
valganciclovir la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu CMV la pacienţii
cu imunitate compromisă (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi receptori de
transplant de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), trataţi cu valganciclovir o
dată pe zi timp de până la 100 zile, în conformitate cu algoritmul pediatric de administrare a dozelor
(vezi pct. 4.2), a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire
după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic al CMV pentru
donor/receptor (D/R) a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din cazuri.
Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse observate la medicament au
fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant renal (vârsta
cuprinsă între 1 şi 16 ani, n = 57), trataţi cu valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 200 de zile, în
conformitate cu algoritmul de administrare (vezi pct. 4.2), a determinat o incidenţă scăzută a CMV.
Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 de săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic
al CMV pentru D/R a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% şi ND/R+ la 2%
din cazuri. Viremia CMV a fost raportată la 3 pacienţi şi a fost suspectat un caz de sindrom CMV la
15
un pacient, dar nu a fost confirmat prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) a CMV în laboratorul
central. Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Aceste date susţin extrapolarea la copii şi adolescenţi a datelor de eficacitate obţinute la adulţi şi oferă
recomandări referitoare la doze pentru copii şi adolescenţi.
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă, de fază I, efectuat la pacienţi cu transplant de cord (cu
vârste cuprinse între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), trataţi cu o singură doză zilnică de
valganciclovir, conform algoritmului de administrare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2), timp de
2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor observate la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de
urmărire după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu cel din alte
studii efectuate la copii, adolescenţi şi adulţi, cu toate că numărul de pacienţi şi expunerea la
valganciclovir au fost limitate în acest studiu.
Infecţia congenitală cu CMV
Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate la nou-născuţi şi
sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.
În primul studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval al dozelor de
14-16-20 mg/kg şi doză) au fost studiate la 24 nou-născuţi (cu vârste cuprinse între 8-34 zile), cu
infecţie congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou-născuţilor li s-a administrat tratament
antiviral timp de 6 săptămâni, având în vedere faptul că 19 din 24 de pacienţi au fost trataţi până la
4 săptămâni cu valganciclovir administrat oral, iar în restul de 2 săptămâni cu ganciclovir administrat
intravenos. Celorlalţi 5 pacienţi rămaşi li s-a administrat ganciclovir pe cale intravenoasă cea mai mare
parte a perioadei studiului. În al doilea studiu, efectuat la 109 copii cu vârsta cuprinsă între 2-30 zile,
cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu
valganciclovir administrat timp de şase săptămâni, comparativ cu tratamentul administrat timp de şase
luni. Tuturor sugarilor li s-a administrat oral valganciclovir în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi,
timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizaţi 1:1, fie pentru a
continua tratamentul cu valganciclovir în aceeaşi doză, fie pentru a li se administra placebo
corespunzător până la finalizarea a 6 luni de tratament.
Această indicaţie terapeutică nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Proiectul studiului
şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii adecvate referitoare
la eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro-
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul
tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută
după administrarea intravenoasă (vezi mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului
după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6-8%.
16
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru
Ganciclovir
(5 mg/kg, intravenos)
n = 18 Valganciclovir (900 mg, oral)
n = 25
Ganciclovir
Valganciclovir
ASC (0 - 12 ore)
(μg·ore/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru
Ganciclovir (1000 mg, de trei
ori pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900 mg, o dată
pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml) 28,0 ±10,9 46,3 ± 15,2
C
max (μg/ml)
1,4 ± 0.5
5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s-a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
dozelor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC a ganciclovirului s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s-au observat valori mai mari atât ale ASC medii
a ganciclovirului (cu aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (cu aproximativ 14%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter-individuale
ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovirului în acelaşi timp cu
alimentele. În studiile clinice, valganciclovirul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de
alimente. Ca urmare, se recomandă ca Valganciclovir Zentiva să fie administrat în acelaşi timp cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1-2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680±0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
17
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovirului, eliminarea renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului.
Clearance-ul renal reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance-ul sistemic al ganciclovirului. La
pacienţii cu ClCr > 60 ml/min, estimarea Bayesian post-hoc pentru clearance-ul aparent mediu al
ganciclovirului în cadrul populaţiei este de 14,05 ± 4,13 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă renală,
clearance-ul aparent mediu al ganciclovirului este de 8,46 ± 1,67 l/oră (ClCr între 40 şi 60 ml/min) şi
de 7,00 ± 1,08 l/oră (ClCr între 25 şi 40 ml/min).
La pacienţii HIV şi CMV seropozitivi, timpul de înjumătăţire plasmatică a ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 ± 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance-ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, nu se pot face recomandări cu privire la dozele de
valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat.
Prin urmare, valganciclovirul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului.
Insuficienţa hepatică nu ar trebui să afecteze semnificativ farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice pentru doze.
Pacienţii cu fibroză chistică
Într-un studiu de farmacocinetică de fază I, efectuat la pacienţi receptori de transplant pulmonar, cu
sau fară fibroză chistică (FC), 31 de pacienţi (16 cu FC/15 fără FC) au fost trataţi profilactic după
transplant cu 900 mg valganciclovir pe zi. Studiul a indicat faptul că fibroza chistică nu a avut nicio
influenţă semnificativă statistic asupra expunerii sistemice medii globale la ganciclovir la pacientii cu
transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar a fost comparabilă
cu cea dovedită a fi eficace în prevenirea infecţiei cu CMV la alţi pacienţi cu transplant de organe
solide.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi la care s-a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovirul a fost
administrat o dată pe zi, timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în funcţie
de tipul de organ şi în cadrul intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele de
farmacocinetică în cadrul populaţiei au sugerat că biodisponibi
litatea a fost de aproximativ 60%.
Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală, cât şi de funcţia renală.
Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I, efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant de
cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost administrat o
dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica în cadrul populaţiei a estimat că
biodisponibilitatea medie a fost de 64%.
O comparaţie a rezultatelor din aceste două studii şi rezultatele farmacocinetice la populaţia adultă
arată că intervalele ASC
0-24 ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adulţi.
18
Valorile medii ale ASC0-24 ore şi Cmax au fost, de asemenea, similare în cadrul grupelor de copii cu
vârsta 2 - <12 ani
(n=21) ≥12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24 ore (μg.ore/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al ASC0-24 ore 15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir din ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafaţa
corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (ClCr) calculat cu formula Schwartz modificată şi a fost
determinată folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii efectuate la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV.
În primul studiu, la 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile, s-a administrat intravenos o
doză de 6 mg/kg ganciclovir, de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir
administrat oral, iar doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la
20 mg/kg, administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de
16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală, administrată de două ori pe zi, a asigurat o
expunere comparabilă la ganciclovir cu doza de 6 mg/kg ganciclovir, administrată intravenos de două
ori pe zi la nou-născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir
5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de-al doilea studiu, 109 nou-născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni şi ulterior,
96 din cei 109 pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare
valganciclovir sau placebo timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0-12 ore a fost mai
mică comparativ cu valorile medii ale ASC
0-12 ore din primul studiu. Următorul tabel arată valorile
medii ale ASC, C
max şi t½, inclusiv deviaţiile standard, comparativ cu datele obţinute la adulţi:
Parametru
farmacocinetic Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8) 6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100)
ASC0-∞
(μg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
19
Parametru
farmacocinetic Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8) 6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19) 16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100)
ASC12 ore
(μg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat intravenos
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii referitoare la eficacitate şi
recomandări cu privire la doze la copiii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro-intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Povidonă K 30
Crospovidonă tip A
Celuloză microcristalină tip 101
Acid stearic 50
Filmul comprimatului
Opadry Pink 15B24005 care conţine:
Hipromeloză 2910 3 cP
Hipromeloză 2910 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol MW 400/PEG
Oxid roşu de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă cu densitate înaltă (PEÎD) şi capac din polipropilenă (PP) cu filet şi sistem de
închidere securizat pentru copii, prevăzute cu sigiliu aplicat la cald (cu folie din aluminiu). Capacul cu
filet are protecţie împotriva modificărilor ilicite.
Mărimi de ambalaj: un flacon conţine 60 de comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8939/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
