PEMETREXED SUN 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed SUN 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed SUN 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed SUN 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg, 500 mg sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
heptahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
100 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 11 mg (0,47 mmol).
500 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol).
1000 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis sau galben-verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic altul decât cel cu celule mici având altă histologie decât cea cu celule
2
predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază
de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pemetrexed trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m² de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă
de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile.
Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m² SC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă
în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima
zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic
corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea,
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice privind
administrarea dozelor).
Pemetrexed în monoterapie
Pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienţi cărora li s-a
administrat chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 SC,
administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de
tratament cu durata de 21 zile.
Schemă de premedicaţie
Pentru a scădea incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse cutanate, trebuie administrat un
glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul
trebuie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, pe cale orală, de două ori pe zi (vezi
pct. 4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze de asemenea
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală,
acid folic sau un produs care să conţină multivitamine şi acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele
şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic,
iar administrarea trebuie să continue pe întreaga durată a tratamentului şi timp de 21 zile după ultima
doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie să li se administreze, de asemenea, o doză intramusculară de
vitamină B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi apoi o dată la
fiecare trei cicluri de tratament. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
efectuarea unei hemograme complete, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea
trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine
pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie,
pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să
fie ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie
să fie ≤ 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤
5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la
nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu de tratament trebuie să se bazeze pe valorile minime ale
numărătorilor hematologice sau pe valoarea maximă a toxicităţii nehematologice din ciclul de
tratament precedent. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În
funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind recomandările din Tabelele 1, 2 şi 3, care se
aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – toxicităţi hematologice
NAN minim < 500 /mm3 şi număr minim de
trombocite ≥ 50000 /mm³ 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000 /mm³
indiferent de NAN minim 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoţit
de sângerarea, indiferent de NAN minim 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină) a Aceste criterii semnifică sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate
Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0; NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu
valoarea anterioară tratamentului. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din
Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – toxicităţi nehematologice
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²)
Orice toxicităţi de gradul 3 sau
4, cu excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de gradul 3 sau 4. 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de gradul 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998))
b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată
în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau
4.
Tabelul 3 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – neurotoxicitate
Grad CTCa Doza de pemetrexed (mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²)
0 – 1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
4
a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998))
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, dacă pacientul
dezvoltă orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de gradul 3 sau 4, sau imediat, dacă
se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.
Vârstnici
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze faptul că pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste
prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte scăderi ale dozelor în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.
Insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurată prin
metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu un
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei în afara celor recomandate
pentru toţi pacienţii. Datele privind utilizarea pemetrexed la pacienţi cu un clearance al creatininei sub
45 ml/min sunt insuficiente; prin urmare utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate corelaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi
farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu
bilirubină> 1,5 ori faţă de limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori faţă de
limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori faţă de limita
superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod
specific.
Mod de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi
a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- alăptare (vezi pct. 4.6).
- vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia este de obicei toxicitatea care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie pe parcursul tratamentului, iar
pemetrexedul nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru ciclurile de tratament ulterioare se bazează pe valoarea minimă a NAN şi a
numărului de trombocite şi pe toxicitatea nehematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi
pct. 4.2).
5
Atunci când s-a administrat tratament prealabil cu acid folic şi vitamină B
12 au fost raportate toxicitate
mai scăzută şi scădere a toxicităţii hematologice şi nehematologice de gradul 3/4, cum sunt
neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. Prin urmare, toţi pacienţii
cărora li se administrează tratament cu pemetrexed trebuie instruiţi să-şi administreze acid folic şi
vitamina B
12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cărora nu li s-a administrat în prealabil tratament cu un glucocorticoid au fost raportate
reacţii cutanate. Tratamentul prealabil cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă frecvenţa
şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei <
45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi
79 ml/min) trebuie să evite administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum
sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru tratamentul cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timpuri de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungite
trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile
după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate în cazul administrării
pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre
pacienţii la care au apărut aceste evenimente prezentau factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor
adverse renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.
Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului, nu este
complet definit. Un studiu de fază 2, la care au participat 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a demonstrat faptul că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice sau
valorile clearance-ului normalizate cu doza de pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă
colecţii lichidiene. Prin urmare, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea
pemetrexedului trebuie luată în considerare, dar este posibil să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele vasculare cerebrale, au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste reacţii adverse aveau factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după aceea. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
6
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie înainte
de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi
şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere.
Pemetrexed SUN 100 mg conţine sodiu 11 mg (< 1 mmol) per flacon, adică este practic „fără sodiu“.
Pemetrexed SUN 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Pemetrexed SUN 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi pe bază de platină, ciclosporină) poate determina
întârzierea eliminării pemetrexedului. Această asociere trebuie utilizată cu prudenţă. Dacă este
necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat cu atenţie.
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea eliminării pemetrexedului. Administrarea concomitentă a acestor
medicamente împreună cu pemetrexedul trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul
creatininei trebuie monitorizat cu atenţie.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (> 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în
consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse ale pemetrexedului. Prin urmare, la pacienţii cu
funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se
administrează doze mai mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed şi AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi
timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea posibilă cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, cum sunt piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua
administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este
necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în
special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.
Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani indică faptul că nu se anticipează determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii
semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de izoenzimele
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune tuturor citostaticelor
7
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplasm, utilizarea tratamentului anticoagulant
este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratamentul
pacientului cu anticoagulante orale.
Administrare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Administrare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată administrarea concomitentă) - risc de boală sistemică,
posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie din cauza afecţiunii
subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după aceea. Sunt
recomandate metode contraceptive sau abstinenţă.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea pemetrexedului la femeile gravide sunt inexistente, dar se suspectează
că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este
administrat în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.)
Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este strict necesar şi după o
evaluare atentă a necesităţilor pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se elimină în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat faptul că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă,
pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această
reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ: toxicitate
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată
tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Reacţiile adverse raportate rar includ sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică toxică.
8
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed,
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele grupe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat anterior
chimioterapie, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi
limfatice
Foarte
frecvente
Neutrofile
/granulocite
scăzute 56,0 23,2 13,5 3,1
Leucocite
scăzute 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină
scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Trombocite
scăzute 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări
ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipaţie 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Foarte
frecvente
Creatininemie
crescută 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance-ul
creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
*A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance-ul creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
10
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), disgeuzia şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi < 5 % dintre pacienţii care
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă
renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, valori crescute ale AST, ALT şi GGT, urticarie şi durere
toracică.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost repartizaţi
randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed, include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 %
dintre 265 pacienţi repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed în monoterapie cu
suplimentare de acid folic şi vitamină B
12 şi dintre 276 pacienţi repartizaţi randomizat pentru a li se
administra docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii au avut diagnosticul de neoplasm pulmonar altul
decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed
N = 265
Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente
Neutrofile/
Granulocite
scăzute 10,9 5,3 45,3 40,2
Leucocite
scăzute 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină
scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Trombocite scăzute 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greaţă 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipaţie 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creşteri ale SGPT
(ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creşteri ale SGOT
(AST) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
11
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed
N = 265
Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
şi la nivelul
locului de
administrare Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
*A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), alopecia trebuie raportată
ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, care a fost raportată la ≥ 1 % şi < 5 % dintre pacienţii
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed, include: infecţie fără neutropenie,
neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie,
neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de gradul 3 şi de gradul 4, exprimată prin modificări ale analizelor de
laborator, a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de fază 2 cu pemetrexed în monoterapie
(n = 164) şi din studiul de fază 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia
neutropeniei (12,8% şi, respectiv, 5,3%) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % şi,
respectiv, 1,9%). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor existente în populaţia de
pacienţi, deoarece studiile de fază 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară, cât şi pacienţi
cu neoplasm mamar cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu
rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicamentul de studiu, care au fost raportate la > 5 % dintre 839 pacienţi cu NSCLC,
repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed, precum şi dintre 830 pacienţi
cu NSCLC, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi gemcitabină. Tuturor
pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau
metastatic şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente
Scădere a
hemoglobinei 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/
Granulocite
scăzute 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
12
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Leucocite
scăzute 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Trombocite
scăzute 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greaţă 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipaţie 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/
Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/
Pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie
cutanată
tranzitorie/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Foarte
frecvente
Creatininemie
crescută 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
*Valorile p<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
**A se vedea CTC (v2.0; NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), disgeuzia şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale AST,
13
creşteri ale ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi
scăderi ale clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost repartizaţi
randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice,
aritmii şi neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară celei din populaţia generală la pacienţii
cărora li s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicamentul de studiu, care au fost raportate la > 5 % dintre 800 pacienţi repartizaţi
randomizat pentru a li se administra pemetrexed în monoterapie, precum şi dintre 402 pacienţi
repartizaţi randomizat pentru a li se administra placebo în cadrul studiilor cu tratament de întreţinere
cu pemetrexed în monoterapie (JMEN: N= 663) şi cu continuarea tratamentului de întreţinere cu
pemetrexed (PARAMOUNT: N=539). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau
IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină. În ambele grupe de tratament,
pacienţilor li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă* Reacţia adversă**Pemetrexed***
N = 800
Placebo***
N = 402
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinei 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Scădere a
numărului
leucocitelor 5,8 1,9 0,7 0,2
Scădere a
numărului de
neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente
Greaţă 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creşteri ale ALT
(SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creşteri ale AST
(SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale
şi la nivelul Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
14
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă* Reacţia adversă**Pemetrexed***
N = 800
Placebo***
N = 402
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
locului de
administrare Edem 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); SGOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică..
* Definirea termenilor de frecvenţă: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru
tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed.
** A se vedea criteriile NCI CTCAE (Versiunea 3.0; NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate.
Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
*** Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiilor JMEN, cu tratament de
întreţinere cu pemetrexed (N=663) şi PARAMOUNT, de continuare a tratamentului de întreţinere cu
pemetrexed (N=539).
**** Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea relevantă clinic, de orice grad, conform CTC, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed, include: neutropenie
febrilă, infecţie, scădere a numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în
absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces,
ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed include reacţii alergice/de
hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed
(N=800). Frecvenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţii cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri
de tratament de întreţinere cu pemetrexed (N=519) şi a fost comparată cu cea observată la pacienţii
cărora li s-au administrat > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). La expuneri mai prelungite s-au observat
creşteri ale frecvenţei reacţiilor alergice (de toate gradele). O creştere semnificativă a frecvenţei unei
neutropenii de grad 3/4 posibil legată de medicamentul de studiu a fost observată după o expunere
prelungită la pemetrexed (≤6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate diferenţe
semnificative statistic în niciun alt tip de reacţii adverse de grad 3/4/5 în cazul expunerii prelungite.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebrale vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitoriu au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu un alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente aveau factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, posibil grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
15
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând hemoragie intestinală şi rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză
intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
În perioada după punerea pe piață, la pacienţi trataţi cu pemetrexed au fost raportate următoarele
reacţii adverse:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate în cazul administrării
pemetrexedului în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi cărora li s-a efectuat
radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică care au dus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de afecţiuni buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care au fost letale în unele cazuri.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate simptome de supradozaj care au inclus neutropenie, anemie, trombocitopenie,
mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale
supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi
anemie. În plus, se pot observa infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se
16
suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se
administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu
pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea
unor procese metabolice cruciale, folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de către purtătorul de folat redus, cât
şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă,
pemetrexedul este transformat în mod rapid şi eficient în forme de poliglutamat de către enzima folil-
poliglutamat-sintetază. Formele de poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai
puternici ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie, care se
desfăşoară în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii
poliglutamaţi au un timp de înjumătăţire intracelulară crescut, ceea ce duce la acţiunea prelungită a
medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2).
Eficacitate clinică şi siguranţă
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, în regim simplu- orb, de fază 3, cu pemetrexed şi
cisplatină comparativ cu cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie
anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au prezentat un avantaj în ceea ce
priveşte supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a
administrat cisplatină în monoterapie.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi randomizat într-unul dintre grupele de tratament
cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de
subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamină B
12 pe întreaga
durată a studiului (suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate
în rezumat în tabelul de mai jos:
17
Eficacitatea pemetrexedului şi cisplatinei în comparaţie cu cisplatină
în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală mediană
(luni) (IÎ95%) 12,1
(10,0 – 14,4) 9,3
(7,8 – 10,7) 13,3
(11,4 – 14,9) 10,0
(8,4 – 11,9)
Valoarea p Log Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la progresia
tumorii (luni)
(IÎ95%) 5,7
(4,9 – 6,5) 3,9
(2,8 -4,4) 6,1
(5,3 – 7,0) 3,9
(2,8 – 4,5)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ95%) 4,5
(3,9 – 4,9) 2,7
(2,1 – 2,9) 4,7
(4,3 – 5,6) 2,7
(2,2 – 3,1)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns **
(IÎ95%) 41,3%
(34,8 – 48,1) 16,7%
(12,0 – 22,2) 45,5%
(47,8 – 53,4) 19,6%
(13,8 – 26,6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001
Abreviere: IÎ = Interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre grupele de tratament.
** În grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare
completă (N = 167)
Utilizarea Scalei de simptome pentru neoplasmul pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) în comparaţie cu grupul de tratament cu
cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative
statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre grupele de tratament a fost realizată prin
îmbunătăţirea funcţiei pulmonare în grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi prin deteriorarea
în timp a funcţiei pulmonare în grupul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural
malign, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Rata generală de răspuns a fost de 14,1%.
NSCLC, a doua linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, cu pemetrexed în comparaţie cu docetaxel la
pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar fără celule mici) local avansat sau metastatic, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat valori mediane ale timpului de supravieţuire de 8,3 luni la
pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament (IdT) n = 283) şi de 7,9 luni la
pacienţii trataţi cu docetaxel (IdT n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O
analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea
pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant
scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în
favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR
ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor
histologice.
18
Date clinice limitate din cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele
de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresia bolii) pentru pemetrexed sunt
similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu
docetaxel (n=540).
Eficacitatea pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel la populaţia cu NSCLC - IdT
Pemetrexed Docetaxel
Timp de supravieţuire (luni)
▪ Mediană (luni)
▪ IÎ95% pentru valoarea mediană
▪ RR
▪ IÎ95% pentru RR
▪ Valoarea p de non-inferioritate (RR) (n = 283)
8,3
(7,0 – 9,4) (n = 288)
7,9
(6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresia bolii (luni)
▪ Mediană
▪ RR (IÎ95%) (n = 283)
2,9 (n = 288)
2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
▪ Mediană
▪ RR (IÎ95%) (n = 283)
2,3 (n = 288)
2,1
0,84 (0,71 - 0,997)
Răspuns (nr. calificaţi pentru evaluarea
răspunsului)
▪ Rata de răspuns (%)(IÎ95%)
▪ Boală stabilă (%) (n = 264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8 (n = 274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; IdT = intenţie de tratament; n = mărimea
totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, de fază 3, care a evaluat administrarea
pemetrexedului şi cisplatinei comparativ cu administrarea gemcitabinei şi cisplatinei la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb
sau IV), cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, a demonstrat că administrarea
pemetrexedului şi cisplatinei (populaţia cu intenţie de tratament [IdT] n=862) a întrunit criteriul
principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară administrării gemcitabinei şi cisplatinei (IdT
n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi
în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare a fost bazată pe populaţia IdT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat
pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia IdT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între grupurile de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină şi cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost
30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru
gemcitabină şi cisplatină. Datele privind SFP au fost confirmate parţial printr-o evaluare independentă
(400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi în mod randomizat pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
19
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină în comparaţie cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul
de primă linie al neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia IdT şi subgrupurile
histologice
Populaţia IdT
şi subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ95%) Risc relativ
ajustat
(RR) (IÎ
95%)
Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populaţia IdT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N=862 10,3
(9,6 – 10,9) N=863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N=847) 12,6
(10,7 – 13,6) N=436 10,9
(10,2 – 11,9)N=411 0,84
(0.71 - 0.99) 0,033
Celule mari
(N=153) 10,4
(8,6 – 14,1) N=76 6,7
(5,5 – 9,0) N=77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Alte informaţii
(N=252) 8,6
(6,8 – 10,2) N=106 9,2
(8,1 – 10,6) N=146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule
scuamoase
(N=473) 9,4
(8,4 – 10,2) N=224 10,8
(9,5 – 12,1) N=229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; IdT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea generală în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în privinţa profilului de siguranţă al
pemetrexedului şi cisplatinei, în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratament de întreţinere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (JMEN), a
comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun
tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la
20
pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de
întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul
randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). Pacienților li s-a administrat
tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri de tratament şi placebo
pentru o perioadă de 3,5 cicluri de tratament. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6
cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul a întrunit obiectivul final primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul
tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări
independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p <
0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de către investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuirii generale) pentru
populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru grupul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni
pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în ceea ce
priveşte eficacitatea în funcţie de tipul histologic de NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie
celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a
fost de 4,4 luni pentru grupul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,47,
IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu
NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni
pentru grupul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-
0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la
pacienţii cu NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni
pentru grupul cu pemetrexed şi de 13,6 luni pentru grupul cu placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-
0,88, p=0,002).
Rezultatele în ceea ce priveşte SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat
faptul că pemetrexed nu prezintă niciun avantaj faţă de placebo.
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de
siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
21
JMEN: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) şi
supravieţuirea generală în cazul pemetrexedului comparativ cu placebo la pacienţi cu NSCLC,
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:
PARAMOUNT
Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (PARAMOUNT),
a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed şi cu cel
mai bun tratament de susţinere (BSC) (n = 359) comparativ cu administrarea de placebo şi BSC (n =
180) la pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau
metastatic (stadiul IV), de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase, a căror
afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete conţinând pemetrexed în
asociere cu cisplatină. Dintre cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu
cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere
cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat, 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9% au prezentat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi inducţie cu
cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat pentru tratamentul de întreţinere trebuiau să aibă un status
al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în
asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni, atât
în grupul cu pemetrexed, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienților repartizaţi
randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa
au fost măsurate din momentul randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de
inducţie). Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă
mediană de 4 cicluri şi placebo pentru o perioadă de 4 cicluri. Un număr total de 169 pacienţi (47,1%)
a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de
pemetrexed.
Studiul a întrunit obiectivul final primar de eficacitate şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a
SFP în grupul tratat cu pemetrexed comparativ cu cel la care s-a administrat placebo (n = 472,
populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 3,9 luni, respectiv 2,6 luni) (risc relativ =
0,64, IÎ 95%: 0,51-0,81, p = 0,0002). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor
a confirmat datele obţinute de către investigatori la evaluarea SFP. La pacienţii repartizaţi randomizat,
SFP mediană evaluată de către investigator, măsurată de la începerea tratamentului de inducţie de
primă linie, constând din pemetrexed şi cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de
5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% IÎ 95% =0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asocierea pemetrexedului cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a
fost statistic superior faţă de placebo în ceea ce priveşte SG (valoare mediană de de 13,9 luni faţă de
11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale privind
22
supravieţuirea, 28,7% dintre pacienţii din grupul cu pemetrexed erau în viaţă sau pierduţi la urmărire,
faţă de 21,7% în grupul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe
plan intern în subgrupuri (incluzând stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător
sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate privind SG şi
SFP. Ratele de supravieţuire la 1 an şi la 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% şi,
respectiv, de 32% comparativ cu 45% şi, respectiv, de 21% pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana
SG a pacienţilor a fost de 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi de 14 luni pentru grupul cu
placebo (rata riscului=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament
după încheierea studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie (SFP) şi supravieţuirea generală
(SG) la continuarea administrării tratamentului de întreţinere cu pemetrexed comparativ cu
placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de
la randomizare).
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi
oncologici cu diferite tipuri de tumori solide, cărora li s-au administrat doze de la 0,2 la 838 mg/m
2,
sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie
la starea de echilibru de 9 l/m
2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale
de diferite grade. Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Pemetrexed se elimină în
principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele
24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3
(„organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al
pemetrexedului este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei de 90 ml/min). Variabilitatea
interindividuală a clearance-ului la pacienţi este moderată, 19,3%. Expunerea sistemică totală la
pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica
pemetrexedului este constantă pe parcursul mai multor cicluri terapeutice.
23
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B
12 nu afectează
farmacocinetica pemetrexedului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletice şi palatoschizis.
Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. În cadrul unui studiu în
care s-a administrat medicamentul în bolus intravenos timp de 9 luni la câini din rasa beagle, s-au
observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează faptul
că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea la femele nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat faptul că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia injectabilă Ringer lactat
şi soluţia injectabilă Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie
amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
2 ani
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării
soluţiei reconstituite perfuzabile de pemetrexed a fost demonstrată timp de 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea sau diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
24
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pemetrexed SUN 100 mg este conţinut în flacon tubular din sticlă de tip I (cu bună rezistenţă la alcali),
transparentă, de 10 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
verde deschis.
Pemetrexed SUN 500 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip I,
transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
verde deschis.
Pemetrexed SUN 1000 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip
I, transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
gri.
Pemetrexed SUN este disponibil în cutii care conţin un singur flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici
aseptice în timpul reconstituirii şi diluării ulterioare a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed SUN. Fiecare flacon conţine
o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. Pemetrexed SUN 100 mg:
Pentru fiecare flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Pemetrexed SUN 500 mg:
Pentru fiecare flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Pemetrexed SUN 1000 mg:
Pentru fiecare flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed
25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede iar culoarea variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze în mod negativ calitatea produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6
şi 7,8. Osmolalitatea soluţiei reconstituite este cuprinsă între 480 şi 570 mOsm/kg. Este
necesară diluarea ulterioară.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie diluat în continuare până
la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant şi se
administrează sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil și căptuşite
cu poliolefine.
25
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru se vedea
dacă există particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt numai de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamente
citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare
Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor
perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de
pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă
soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed
nu provoacă apariţia de vezicule. Nu există un antidot specific în cazul extravazărilor pemetrexedului.
Au fost raportate puţine cazuri de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a
considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe
nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87, Hoofddorp, 2132 JH
Olanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8936/2016/01
8937/2016/01
8938/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed SUN 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed SUN 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed SUN 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg, 500 mg sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
heptahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
100 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 11 mg (0,47 mmol).
500 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol).
1000 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis sau galben-verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic altul decât cel cu celule mici având altă histologie decât cea cu celule
2
predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază
de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu
celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pemetrexed trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m² de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă
de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile.
Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m² SC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă
în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima
zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic
corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea,
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice privind
administrarea dozelor).
Pemetrexed în monoterapie
Pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienţi cărora li s-a
administrat chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 SC,
administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de
tratament cu durata de 21 zile.
Schemă de premedicaţie
Pentru a scădea incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse cutanate, trebuie administrat un
glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul
trebuie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, pe cale orală, de două ori pe zi (vezi
pct. 4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze de asemenea
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală,
acid folic sau un produs care să conţină multivitamine şi acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele
şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic,
iar administrarea trebuie să continue pe întreaga durată a tratamentului şi timp de 21 zile după ultima
doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie să li se administreze, de asemenea, o doză intramusculară de
vitamină B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi apoi o dată la
fiecare trei cicluri de tratament. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
efectuarea unei hemograme complete, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea
trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine
pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie,
pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să
fie ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie
să fie ≤ 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤
5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la
nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu de tratament trebuie să se bazeze pe valorile minime ale
numărătorilor hematologice sau pe valoarea maximă a toxicităţii nehematologice din ciclul de
tratament precedent. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În
funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind recomandările din Tabelele 1, 2 şi 3, care se
aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – toxicităţi hematologice
NAN minim < 500 /mm3 şi număr minim de
trombocite ≥ 50000 /mm³ 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000 /mm³
indiferent de NAN minim 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoţit
de sângerarea, indiferent de NAN minim 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed
cât şi pentru cisplatină) a Aceste criterii semnifică sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate
Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0; NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu
valoarea anterioară tratamentului. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din
Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – toxicităţi nehematologice
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²)
Orice toxicităţi de gradul 3 sau
4, cu excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de gradul 3 sau 4. 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de gradul 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998))
b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată
în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau
4.
Tabelul 3 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină – neurotoxicitate
Grad CTCa Doza de pemetrexed (mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²)
0 – 1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
4
a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998))
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, dacă pacientul
dezvoltă orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de gradul 3 sau 4, sau imediat, dacă
se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.
Vârstnici
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze faptul că pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste
prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte scăderi ale dozelor în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.
Insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurată prin
metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu un
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei în afara celor recomandate
pentru toţi pacienţii. Datele privind utilizarea pemetrexed la pacienţi cu un clearance al creatininei sub
45 ml/min sunt insuficiente; prin urmare utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate corelaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi
farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu
bilirubină> 1,5 ori faţă de limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori faţă de
limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori faţă de limita
superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod
specific.
Mod de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi
a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- alăptare (vezi pct. 4.6).
- vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia este de obicei toxicitatea care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie pe parcursul tratamentului, iar
pemetrexedul nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru ciclurile de tratament ulterioare se bazează pe valoarea minimă a NAN şi a
numărului de trombocite şi pe toxicitatea nehematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi
pct. 4.2).
5
Atunci când s-a administrat tratament prealabil cu acid folic şi vitamină B
12 au fost raportate toxicitate
mai scăzută şi scădere a toxicităţii hematologice şi nehematologice de gradul 3/4, cum sunt
neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. Prin urmare, toţi pacienţii
cărora li se administrează tratament cu pemetrexed trebuie instruiţi să-şi administreze acid folic şi
vitamina B
12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cărora nu li s-a administrat în prealabil tratament cu un glucocorticoid au fost raportate
reacţii cutanate. Tratamentul prealabil cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă frecvenţa
şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei <
45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi
79 ml/min) trebuie să evite administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum
sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru tratamentul cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timpuri de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungite
trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile
după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate în cazul administrării
pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre
pacienţii la care au apărut aceste evenimente prezentau factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor
adverse renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.
Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului, nu este
complet definit. Un studiu de fază 2, la care au participat 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a demonstrat faptul că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice sau
valorile clearance-ului normalizate cu doza de pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă
colecţii lichidiene. Prin urmare, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea
pemetrexedului trebuie luată în considerare, dar este posibil să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele vasculare cerebrale, au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste reacţii adverse aveau factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după aceea. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
6
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie înainte
de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi
şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere.
Pemetrexed SUN 100 mg conţine sodiu 11 mg (< 1 mmol) per flacon, adică este practic „fără sodiu“.
Pemetrexed SUN 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Pemetrexed SUN 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi pe bază de platină, ciclosporină) poate determina
întârzierea eliminării pemetrexedului. Această asociere trebuie utilizată cu prudenţă. Dacă este
necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat cu atenţie.
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea eliminării pemetrexedului. Administrarea concomitentă a acestor
medicamente împreună cu pemetrexedul trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul
creatininei trebuie monitorizat cu atenţie.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (> 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în
consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse ale pemetrexedului. Prin urmare, la pacienţii cu
funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se
administrează doze mai mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed şi AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi
timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea posibilă cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, cum sunt piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua
administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este
necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în
special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.
Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani indică faptul că nu se anticipează determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii
semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de izoenzimele
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune tuturor citostaticelor
7
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplasm, utilizarea tratamentului anticoagulant
este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratamentul
pacientului cu anticoagulante orale.
Administrare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Administrare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată administrarea concomitentă) - risc de boală sistemică,
posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie din cauza afecţiunii
subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după aceea. Sunt
recomandate metode contraceptive sau abstinenţă.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea pemetrexedului la femeile gravide sunt inexistente, dar se suspectează
că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este
administrat în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.)
Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este strict necesar şi după o
evaluare atentă a necesităţilor pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se elimină în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat faptul că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă,
pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această
reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ: toxicitate
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată
tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Reacţiile adverse raportate rar includ sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică toxică.
8
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed,
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele grupe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat anterior
chimioterapie, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi
limfatice
Foarte
frecvente
Neutrofile
/granulocite
scăzute 56,0 23,2 13,5 3,1
Leucocite
scăzute 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină
scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Trombocite
scăzute 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări
ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipaţie 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Foarte
frecvente
Creatininemie
crescută 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance-ul
creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
*A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance-ul creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
10
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), disgeuzia şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi < 5 % dintre pacienţii care
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă
renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, valori crescute ale AST, ALT şi GGT, urticarie şi durere
toracică.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost repartizaţi
randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed, include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 %
dintre 265 pacienţi repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed în monoterapie cu
suplimentare de acid folic şi vitamină B
12 şi dintre 276 pacienţi repartizaţi randomizat pentru a li se
administra docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii au avut diagnosticul de neoplasm pulmonar altul
decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed
N = 265
Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente
Neutrofile/
Granulocite
scăzute 10,9 5,3 45,3 40,2
Leucocite
scăzute 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină
scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Trombocite scăzute 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greaţă 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipaţie 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creşteri ale SGPT
(ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creşteri ale SGOT
(AST) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
11
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia adversă* Pemetrexed
N = 265
Docetaxel
N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
şi la nivelul
locului de
administrare Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
*A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), alopecia trebuie raportată
ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, care a fost raportată la ≥ 1 % şi < 5 % dintre pacienţii
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed, include: infecţie fără neutropenie,
neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie,
neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de gradul 3 şi de gradul 4, exprimată prin modificări ale analizelor de
laborator, a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de fază 2 cu pemetrexed în monoterapie
(n = 164) şi din studiul de fază 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia
neutropeniei (12,8% şi, respectiv, 5,3%) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % şi,
respectiv, 1,9%). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor existente în populaţia de
pacienţi, deoarece studiile de fază 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară, cât şi pacienţi
cu neoplasm mamar cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu
rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicamentul de studiu, care au fost raportate la > 5 % dintre 839 pacienţi cu NSCLC,
repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed, precum şi dintre 830 pacienţi
cu NSCLC, repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi gemcitabină. Tuturor
pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau
metastatic şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente
Scădere a
hemoglobinei 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Neutrofile/
Granulocite
scăzute 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
12
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Leucocite
scăzute 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Trombocite
scăzute 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greaţă 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipaţie 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/
Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/
Pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie
cutanată
tranzitorie/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Foarte
frecvente
Creatininemie
crescută 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
*Valorile p<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
**A se vedea CTC (v2.0; NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
*** Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0; NCI 1998), disgeuzia şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor
despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale AST,
13
creşteri ale ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi
scăderi ale clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost repartizaţi
randomizat pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice,
aritmii şi neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară celei din populaţia generală la pacienţii
cărora li s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicamentul de studiu, care au fost raportate la > 5 % dintre 800 pacienţi repartizaţi
randomizat pentru a li se administra pemetrexed în monoterapie, precum şi dintre 402 pacienţi
repartizaţi randomizat pentru a li se administra placebo în cadrul studiilor cu tratament de întreţinere
cu pemetrexed în monoterapie (JMEN: N= 663) şi cu continuarea tratamentului de întreţinere cu
pemetrexed (PARAMOUNT: N=539). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau
IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină. În ambele grupe de tratament,
pacienţilor li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă* Reacţia adversă**Pemetrexed***
N = 800
Placebo***
N = 402
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinei 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Scădere a
numărului
leucocitelor 5,8 1,9 0,7 0,2
Scădere a
numărului de
neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente
Greaţă 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creşteri ale ALT
(SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creşteri ale AST
(SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale
şi la nivelul Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
14
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţă* Reacţia adversă**Pemetrexed***
N = 800
Placebo***
N = 402
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
gradul
3 - 4
(%)
locului de
administrare Edem 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); SGOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică..
* Definirea termenilor de frecvenţă: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru
tabelul de mai sus, s-a folosit o valoare prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed.
** A se vedea criteriile NCI CTCAE (Versiunea 3.0; NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate.
Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
*** Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiilor JMEN, cu tratament de
întreţinere cu pemetrexed (N=663) şi PARAMOUNT, de continuare a tratamentului de întreţinere cu
pemetrexed (N=539).
**** Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea relevantă clinic, de orice grad, conform CTC, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed, include: neutropenie
febrilă, infecţie, scădere a numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în
absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces,
ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC, care a fost raportată la < 1 % dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed include reacţii alergice/de
hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra pemetrexed
(N=800). Frecvenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţii cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri
de tratament de întreţinere cu pemetrexed (N=519) şi a fost comparată cu cea observată la pacienţii
cărora li s-au administrat > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). La expuneri mai prelungite s-au observat
creşteri ale frecvenţei reacţiilor alergice (de toate gradele). O creştere semnificativă a frecvenţei unei
neutropenii de grad 3/4 posibil legată de medicamentul de studiu a fost observată după o expunere
prelungită la pemetrexed (≤6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate diferenţe
semnificative statistic în niciun alt tip de reacţii adverse de grad 3/4/5 în cazul expunerii prelungite.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebrale vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitoriu au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu un alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente aveau factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, posibil grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
15
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând hemoragie intestinală şi rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză
intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
În perioada după punerea pe piață, la pacienţi trataţi cu pemetrexed au fost raportate următoarele
reacţii adverse:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate în cazul administrării
pemetrexedului în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi cărora li s-a efectuat
radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică care au dus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de afecţiuni buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care au fost letale în unele cazuri.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate simptome de supradozaj care au inclus neutropenie, anemie, trombocitopenie,
mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale
supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi
anemie. În plus, se pot observa infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se
16
suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se
administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu
pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea
unor procese metabolice cruciale, folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de către purtătorul de folat redus, cât
şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă,
pemetrexedul este transformat în mod rapid şi eficient în forme de poliglutamat de către enzima folil-
poliglutamat-sintetază. Formele de poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai
puternici ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie, care se
desfăşoară în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii
poliglutamaţi au un timp de înjumătăţire intracelulară crescut, ceea ce duce la acţiunea prelungită a
medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2).
Eficacitate clinică şi siguranţă
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, în regim simplu- orb, de fază 3, cu pemetrexed şi
cisplatină comparativ cu cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie
anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au prezentat un avantaj în ceea ce
priveşte supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a
administrat cisplatină în monoterapie.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi randomizat într-unul dintre grupele de tratament
cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de
subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamină B
12 pe întreaga
durată a studiului (suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate
în rezumat în tabelul de mai jos:
17
Eficacitatea pemetrexedului şi cisplatinei în comparaţie cu cisplatină
în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală mediană
(luni) (IÎ95%) 12,1
(10,0 – 14,4) 9,3
(7,8 – 10,7) 13,3
(11,4 – 14,9) 10,0
(8,4 – 11,9)
Valoarea p Log Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la progresia
tumorii (luni)
(IÎ95%) 5,7
(4,9 – 6,5) 3,9
(2,8 -4,4) 6,1
(5,3 – 7,0) 3,9
(2,8 – 4,5)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ95%) 4,5
(3,9 – 4,9) 2,7
(2,1 – 2,9) 4,7
(4,3 – 5,6) 2,7
(2,2 – 3,1)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns **
(IÎ95%) 41,3%
(34,8 – 48,1) 16,7%
(12,0 – 22,2) 45,5%
(47,8 – 53,4) 19,6%
(13,8 – 26,6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001
Abreviere: IÎ = Interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre grupele de tratament.
** În grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare
completă (N = 167)
Utilizarea Scalei de simptome pentru neoplasmul pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) în comparaţie cu grupul de tratament cu
cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative
statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre grupele de tratament a fost realizată prin
îmbunătăţirea funcţiei pulmonare în grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi prin deteriorarea
în timp a funcţiei pulmonare în grupul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural
malign, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Rata generală de răspuns a fost de 14,1%.
NSCLC, a doua linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, cu pemetrexed în comparaţie cu docetaxel la
pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar fără celule mici) local avansat sau metastatic, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat valori mediane ale timpului de supravieţuire de 8,3 luni la
pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament (IdT) n = 283) şi de 7,9 luni la
pacienţii trataţi cu docetaxel (IdT n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O
analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea
pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant
scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în
favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR
ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor
histologice.
18
Date clinice limitate din cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele
de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresia bolii) pentru pemetrexed sunt
similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu
docetaxel (n=540).
Eficacitatea pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel la populaţia cu NSCLC - IdT
Pemetrexed Docetaxel
Timp de supravieţuire (luni)
▪ Mediană (luni)
▪ IÎ95% pentru valoarea mediană
▪ RR
▪ IÎ95% pentru RR
▪ Valoarea p de non-inferioritate (RR) (n = 283)
8,3
(7,0 – 9,4) (n = 288)
7,9
(6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresia bolii (luni)
▪ Mediană
▪ RR (IÎ95%) (n = 283)
2,9 (n = 288)
2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
▪ Mediană
▪ RR (IÎ95%) (n = 283)
2,3 (n = 288)
2,1
0,84 (0,71 - 0,997)
Răspuns (nr. calificaţi pentru evaluarea
răspunsului)
▪ Rata de răspuns (%)(IÎ95%)
▪ Boală stabilă (%) (n = 264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8 (n = 274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; IdT = intenţie de tratament; n = mărimea
totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, de fază 3, care a evaluat administrarea
pemetrexedului şi cisplatinei comparativ cu administrarea gemcitabinei şi cisplatinei la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb
sau IV), cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, a demonstrat că administrarea
pemetrexedului şi cisplatinei (populaţia cu intenţie de tratament [IdT] n=862) a întrunit criteriul
principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară administrării gemcitabinei şi cisplatinei (IdT
n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi
în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare a fost bazată pe populaţia IdT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat
pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia IdT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între grupurile de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină şi cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost
30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru
gemcitabină şi cisplatină. Datele privind SFP au fost confirmate parţial printr-o evaluare independentă
(400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi în mod randomizat pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
19
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină în comparaţie cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul
de primă linie al neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia IdT şi subgrupurile
histologice
Populaţia IdT
şi subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ95%) Risc relativ
ajustat
(RR) (IÎ
95%)
Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populaţia IdT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N=862 10,3
(9,6 – 10,9) N=863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N=847) 12,6
(10,7 – 13,6) N=436 10,9
(10,2 – 11,9)N=411 0,84
(0.71 - 0.99) 0,033
Celule mari
(N=153) 10,4
(8,6 – 14,1) N=76 6,7
(5,5 – 9,0) N=77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Alte informaţii
(N=252) 8,6
(6,8 – 10,2) N=106 9,2
(8,1 – 10,6) N=146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule
scuamoase
(N=473) 9,4
(8,4 – 10,2) N=224 10,8
(9,5 – 12,1) N=229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; IdT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea generală în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în privinţa profilului de siguranţă al
pemetrexedului şi cisplatinei, în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratament de întreţinere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (JMEN), a
comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun
tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la
20
pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de
întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul
randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). Pacienților li s-a administrat
tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri de tratament şi placebo
pentru o perioadă de 3,5 cicluri de tratament. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6
cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul a întrunit obiectivul final primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul
tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări
independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p <
0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de către investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuirii generale) pentru
populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru grupul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni
pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în ceea ce
priveşte eficacitatea în funcţie de tipul histologic de NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie
celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a
fost de 4,4 luni pentru grupul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,47,
IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu
NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni
pentru grupul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-
0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la
pacienţii cu NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni
pentru grupul cu pemetrexed şi de 13,6 luni pentru grupul cu placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-
0,88, p=0,002).
Rezultatele în ceea ce priveşte SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat
faptul că pemetrexed nu prezintă niciun avantaj faţă de placebo.
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de
siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
21
JMEN: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) şi
supravieţuirea generală în cazul pemetrexedului comparativ cu placebo la pacienţi cu NSCLC,
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:
PARAMOUNT
Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (PARAMOUNT),
a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed şi cu cel
mai bun tratament de susţinere (BSC) (n = 359) comparativ cu administrarea de placebo şi BSC (n =
180) la pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau
metastatic (stadiul IV), de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase, a căror
afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete conţinând pemetrexed în
asociere cu cisplatină. Dintre cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu
cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere
cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat, 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9% au prezentat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi inducţie cu
cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat pentru tratamentul de întreţinere trebuiau să aibă un status
al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în
asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni, atât
în grupul cu pemetrexed, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienților repartizaţi
randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa
au fost măsurate din momentul randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de
inducţie). Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă
mediană de 4 cicluri şi placebo pentru o perioadă de 4 cicluri. Un număr total de 169 pacienţi (47,1%)
a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de
pemetrexed.
Studiul a întrunit obiectivul final primar de eficacitate şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a
SFP în grupul tratat cu pemetrexed comparativ cu cel la care s-a administrat placebo (n = 472,
populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 3,9 luni, respectiv 2,6 luni) (risc relativ =
0,64, IÎ 95%: 0,51-0,81, p = 0,0002). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor
a confirmat datele obţinute de către investigatori la evaluarea SFP. La pacienţii repartizaţi randomizat,
SFP mediană evaluată de către investigator, măsurată de la începerea tratamentului de inducţie de
primă linie, constând din pemetrexed şi cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de
5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% IÎ 95% =0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asocierea pemetrexedului cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a
fost statistic superior faţă de placebo în ceea ce priveşte SG (valoare mediană de de 13,9 luni faţă de
11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale privind
22
supravieţuirea, 28,7% dintre pacienţii din grupul cu pemetrexed erau în viaţă sau pierduţi la urmărire,
faţă de 21,7% în grupul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe
plan intern în subgrupuri (incluzând stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător
sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate privind SG şi
SFP. Ratele de supravieţuire la 1 an şi la 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% şi,
respectiv, de 32% comparativ cu 45% şi, respectiv, de 21% pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana
SG a pacienţilor a fost de 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi de 14 luni pentru grupul cu
placebo (rata riscului=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament
după încheierea studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie (SFP) şi supravieţuirea generală
(SG) la continuarea administrării tratamentului de întreţinere cu pemetrexed comparativ cu
placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de
la randomizare).
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi
oncologici cu diferite tipuri de tumori solide, cărora li s-au administrat doze de la 0,2 la 838 mg/m
2,
sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie
la starea de echilibru de 9 l/m
2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale
de diferite grade. Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Pemetrexed se elimină în
principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele
24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3
(„organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al
pemetrexedului este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei de 90 ml/min). Variabilitatea
interindividuală a clearance-ului la pacienţi este moderată, 19,3%. Expunerea sistemică totală la
pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica
pemetrexedului este constantă pe parcursul mai multor cicluri terapeutice.
23
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B
12 nu afectează
farmacocinetica pemetrexedului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletice şi palatoschizis.
Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. În cadrul unui studiu în
care s-a administrat medicamentul în bolus intravenos timp de 9 luni la câini din rasa beagle, s-au
observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează faptul
că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea la femele nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat faptul că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia injectabilă Ringer lactat
şi soluţia injectabilă Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie
amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
2 ani
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării
soluţiei reconstituite perfuzabile de pemetrexed a fost demonstrată timp de 24 ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea sau diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
24
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pemetrexed SUN 100 mg este conţinut în flacon tubular din sticlă de tip I (cu bună rezistenţă la alcali),
transparentă, de 10 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
verde deschis.
Pemetrexed SUN 500 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip I,
transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
verde deschis.
Pemetrexed SUN 1000 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip
I, transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare
gri.
Pemetrexed SUN este disponibil în cutii care conţin un singur flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici
aseptice în timpul reconstituirii şi diluării ulterioare a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed SUN. Fiecare flacon conţine
o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. Pemetrexed SUN 100 mg:
Pentru fiecare flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Pemetrexed SUN 500 mg:
Pentru fiecare flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Pemetrexed SUN 1000 mg:
Pentru fiecare flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed
25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede iar culoarea variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze în mod negativ calitatea produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6
şi 7,8. Osmolalitatea soluţiei reconstituite este cuprinsă între 480 şi 570 mOsm/kg. Este
necesară diluarea ulterioară.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie diluat în continuare până
la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant şi se
administrează sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil și căptuşite
cu poliolefine.
25
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru se vedea
dacă există particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt numai de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamente
citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare
Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor
perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de
pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă
soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed
nu provoacă apariţia de vezicule. Nu există un antidot specific în cazul extravazărilor pemetrexedului.
Au fost raportate puţine cazuri de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a
considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe
nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87, Hoofddorp, 2132 JH
Olanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8936/2016/01
8937/2016/01
8938/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
