RASAGILINA GLENMARK 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rasagilină Glenmark 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg (sub formă de tartrat de rasagilină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare alb până la aproape alb, marcate cu "771" pe o faţă şi cu "G" pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rasagilină Glenmark este indicat în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP) ca monoterapie (fără
levodopa) sau ca terapie adăugată (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Rasagilina se administrează pe cale orală, în doză de 1 mg o dată pe zi, cu sau fără levodopa.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Rasagilină Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Utilizarea rasagilinei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
Nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct. 4.5).
Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea
tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi
iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea
tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Tulburările de control al impulsurilor (TCI) pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici
şi/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piaţă, au fost raportate TCI şi în cazul
utilizării rasagilinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de
control al impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie informaţi cu privire la
simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la
pacienţii trataţi cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideaţie obsesivă, dependenţă patologică
de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv şi dependenţă
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.
Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopa, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar diskinezia preexistentă poate fi exacerbată. Descreşterea dozei de levodopa poate
ameliora această reacţie adversă.
Au existat raportări privind reacţii adverse hipotensive atunci când rasagilina este administrată în
asociere cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular vulnerabili la reacţiile
adverse, cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de mers existente.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan sau
simpatomimetice, cum sunt cele din compoziţia decongestionantelor nazale şi orale, sau medicamente
pentru tratamentul răcelilor, care conţin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).
În cadrul studiilor clinice din perioada programului de dezvoltare a medicamentului, apariţia unor
cazuri de melanom a impus luarea în considerare a unei posibile asocieri a acestuia cu rasagilina.
Datele adunate sugerează că boala Parkinson, şi nu un anumit medicament, se asociază cu un risc
crescut de neoplasm tegumentar (nu în exclusivitate melanom). Orice suspiciune de leziune
tegumentară trebuie evaluată de către specialist.
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există un număr de interacţiuni cunoscute între inhibitorii neselectivi de MAO şi alte medicamente.
Rasagilina nu trebuie administrată concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi
3
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un
risc pentru inhibarea neselectivă a MAO, care poate determina episoade de hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pentru inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu
simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, nu
se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice cum sunt cele conţinute în
decongestionantele nazale şi orale sau în medicamentele pentru tratamentul răcelii, care conţin
efedrină sau
pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a
MAO exercitată de rasagilină, nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi
dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) /
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (ISRSN) în studii clinice, vezi punctul 4.8
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, ISRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
În boala Parkinson, în cadrul terapiei adăugate la pacienţii aflaţi sub tratament cronic cu levodopa, nu
există efecte clinice semnificative privind influenţa tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului
rasagilinei.
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei. Administrarea
concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagilinei cu 83%.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu influenţează
farmacocinetica nici uneia dintre cele două substanţe active. Ca urmare, inhibitorii puternici ai
CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei
de metabolizare CYP1A2.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media C
max~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după
administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică
faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul enzimelor.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacţiuni tiramină/rasagilină: rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu BP),
împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de
alimente (464 pacienţi cărora li s-au administrat doze de rasagilină de 0,5 sau 1 mg pe zi ca terapie
adăugată la tratamentul cu levodopa sau placebo, , timp de 6 luni, fără restricţie de tiramină) şi faptul
că nu sunt raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii
4
de tiramină, evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă, fără dietă cu restricţie de
tiramină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rasagilină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul trebuie prescris cu
prudenţă la femeia gravidă.
Alăptarea
Date experimentale indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe
lactaţia.
La om, nu se ştie dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţa în cazul
administrării medicamentului mamelor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut
siguri că Rasagilină Glenmark nu le afecteză această capacitate.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul programului clinic pentru rasagilină au fost trataţi cu rasagilină un total de 1361 pacienţi
pentru 3076,4 pacienţi-ani. În studiile de tip dublu orb, placebo – controlate, au fost incluşi 529
pacienţi trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi, pentru 212 pacienţi-ani şi 539 pacienţi cărora li s-a
administrat placebo, pentru 213 pacienţi-ani.
Monoterapie
Lista care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo - controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi (grupul de
tratament cu rasagilină n=149, grupul la care s-a administrat placebo n=151).
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt marcate cu litere italice.
În paranteze este menţionată incidenţa reacţiilor adverse (% din pacienţi) pentru rasagilină, faţă de
placebo.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: gripă (4,7% faţă de 0,7% )
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: carcinom cutanat (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (1,3% faţă de 0%)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: alergii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scădere a apetitului alimentar (0,7 faţă de 0%)
Tulburări psihice
Frecvente:depresie (5,4% faţă de 2%), halucinaţii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări ale sistemului nervos
5
Foarte frecvente: cefalee (14,1% faţă de 11,9 %)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,7 % faţă de 0 %)
Tulburări oculare
Frecvente: conjunctivită (2,7 % faţă de 0,7 %)
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: vertij (2,7 % faţă de 1,3 %)
Tulburări cardiace
Frecvente: angină pectorală (1,3 % faţă de 0 %)
Mai puţin frecvente: infarct miocardic (0,7% faţă de 0%)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: rinită (3,4% faţă de 0,7%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: flatulenţă (1,3% faţă de 0%)
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: dermatite (2,0 % faţă de 0 %)
Mai puţin frecvente: erupţie veziculo-buloasă (0,7% faţă de 0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculoscheletică (6,7% faţă de 2,6%), dureri la nivelul gâtului (2,7 % faţă de 0%),
artrită (1,3% faţă de 0,7 %)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: senzaţie imperioasă de micţiune (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră (2,7% faţă de 1,3%), stare generală de rău (2% faţă de 0%)
Terapie adăugată
Lista care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate la pacienţii care au fost trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi (grupul de tratament
cu rasagilină n=380, grupul la care s-a administrat placebo n=388). În paranteze sunt menţionate
incidenţele reacţiilor adverse (% de pacienţi) la rasagilină, faţă de placebo.
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Mai puţin frecvente: melanom cutanat (0,5% faţă de 0,3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scădere a apetitului alimentar (2,4% faţă de 0,8%)
Tulburări psihice
Frecvente: halucinaţii (2,9% faţă de 2,1 %), vise anormale (2,1 faţă de 0,8%)
Mai puţin frecvente: confuzie (0,8% faţă de 0,5%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: dischinezie (10,5 % faţă de 6,2%)
Frecvente: distonie (2,4% faţă de 0,8%), sindrom de tunel carpian (1,3% faţă de 0%), tulburări de
echilibru (1,6% faţă de 0,3%)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,5 % faţă de 0,3%)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: angină pectorală (0,5% faţă de 0%)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică (3,9% faţă de 0,8%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale (4,2% faţă de 1,3%), constipaţie (4,2% faţă de 2,1%), greaţă şi
vărsături (8,4% faţă de 6,2%), xerostomie (3,4% faţă de 1,8%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată (1,1% faţă de 0,3%)
6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii (2,4% faţă de 2,1%), dureri la nivelul gâtului (1,3% faţă de 0,5%)
Investigaţii diagnostice
Frecvente: pierdere în greutate (4,5% faţă de 1,5%)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: căderi (4,7% faţă de 3,4%)
Boala Parkinson este asociată cu simptomatologie de tip halucinaţii şi confuzie. În perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu rasagilină.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, ISRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori MAO. În perioada după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de
sindrom serotoninergic asociat cu agitaţie, confuzie, rigiditate, febră şi mioclonii la pacienţii trataţi cu
antidepresive/ISRSN concomitent cu rasagilină.
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei cu
rasagilină, însă următoarele medicamente antidepresive în dozele corespunzătoare au fost permise în
aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi,
sertralină ≤ 100 mg pe zi şi paroxetină ≤ 30 mg pe zi. Nu au existat cazuri de sindrom serotoninergic
în programul clinic pentru rasagilină, în care 115 pacienţi au fost expuşi concomitent la rasagilină şi
antidepresive triciclice, iar 141 pacienţi au fost expuşi la rasagilină şi ISRS/ ISRSN).
În perioada după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu rasagilină s-au raportat cazuri de creştere a
tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare de puseu de hipertensiune arterială, asociat cu ingerarea unei
cantităţi necunoscute de alimente cu conţinut crescut de tiramină.
În ceea ce priveşte inhibitorii MAO, au existat raportări de interacţiuni medicamentoase în timpul
utilizării concomitente de medicamente simpatomimetice.
În perioada după punerea pe piaţă a existat un singur caz de creştere a tensiunii arteriale la pacienţii
care au utilizat vasoconstrictorul clorhidrat de tetrahidrozolină cu administrare oftalmică, în timpul
tratamentului cu rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau cel compulsiv pot să apară în
cazul pacienţilor trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea
pe piaţă, au fost raportate tulburări de control al impulsurilor similare în cazul rasagilinei, care au
inclus, de asemenea, compulsii, ideaţie obsesivă şi comportament impulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj: simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu rasagilină în doze ce au variat de la 3
mg la 100 mg au inclus disforie, hipomanie, puseu de hipertensiune arterială şi sindrom
serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, la voluntarii sănătoşi s-a administrat doza 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile la
voluntarii sănătoşi s-a administrat doza de 10 mg pe zi. Evenimentele adverse au fost de intensitate
7
uşoară sau moderată şi nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze
crescătoare, efectuat la pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-a administrat doza de rasagilină
10 mg pe zi, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi
hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome
sunt similare cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament corespunzător, simptomatic şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene; inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune:
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate
produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia
crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice par a media efectele benefice
ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.
Studii clinice:
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: administrată ca monoterapie în studiul I şi ca
terapie adăugată în asociere cu levodopa în studiile II şi III.
Monoterapie:
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost evaluaţi timp de 26
săptămâni, fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de
începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified
Parkinson’s Disease rating Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la
momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg,
comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [-5,7, -2,7]; p-5,0, -2,1]; p-3,87, -1,55], p-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a
fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în
ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adăugată:
În studiul II pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină
1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227
pacienţi), şi au fost evaluaţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost randomizaţi pentru a
li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi
(149 pacienţi), şi au fost evaluaţi timp de 26 săptămâni. În ambele studii, parametrul principal de
eficacitate a fost modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a numărului mediu de ore
care au fost petrecute în stare “OFF”(cu simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinate pe baza
unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).
8
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a
fost de – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p-1,20, -0,41], p-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă
statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai
mică. Consistenţa rezultatelor privind criteriul final principal de evaluare a eficacităţiie a fost
confirmată printr-o baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT,
per protocol şi persoane care au finalizat studiul). Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea
globală a ameliorărilor făcută de către examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice
(Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON (fără
simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic, comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max ) atingându-se în
aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ
36%. Alimentele nu influenţează T
max al rasagilinei, deşi Cmax şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu
aproximativ 60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente cu
conţinut crescut de lipide. Deoarece ASC nu este modificată substanţial, rasagilina poate fi
administrată cu sau fără alimente.
Distribuţie:
Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este de 243 l.
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu C
14, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare:
Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic, înainte de a fi excretată.
Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare, până
la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan.
Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare a rasagilinei sunt
dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în
metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că o cale principală de eliminare este reprezentată de
conjugarea rasagilinei şi a metaboliţilor săi.
Excreţie:
După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu C
14, eliminarea se face în principal pe cale
urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză,
într-o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din doza de rasagilină administrată se excretă prin urină ca
produs nemodificat.
Liniaritate/neliniaritate:
Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze mai mari de 0,5-2 mg. Timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi Cmax au fost
crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C
max au fost
crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiecţii cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49
ml/min) sunt similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au
folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a
aberaţiilor cromozomiale la concentraţii plasmatice care au indus citotoxicitate excesivă, care nu este
realizabilă în condiţiile utilizării clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan la expuneri sistemice de 84-339 ori mai mari decât
expunerea plasmatică aşteptată la om, în cazul utilizării dozei de 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat
creşterea incidenţei adenoamelor combinate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri
sistemice de 144-213 ori mai mari decât expunerea plasmatică aşteptată la om, în cazul administrării
dozei de 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Acid citric monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere: 15 luni
Cutii cu flacoane: 18 luni
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 2 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-Al-OPA/Al conţinând 7, 10, 28, 30, 60, 100 sau 112 comprimate.
Cutii cu flacoane din polietilenă de înaltă densitate, de culoare alb, prevăzute cu capac din
polipropilenă cu sau fără sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8910/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rasagilină Glenmark 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg (sub formă de tartrat de rasagilină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare alb până la aproape alb, marcate cu "771" pe o faţă şi cu "G" pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rasagilină Glenmark este indicat în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP) ca monoterapie (fără
levodopa) sau ca terapie adăugată (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Rasagilina se administrează pe cale orală, în doză de 1 mg o dată pe zi, cu sau fără levodopa.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Rasagilină Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Utilizarea rasagilinei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
2
Nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct. 4.5).
Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea
tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi
iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea
tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Tulburările de control al impulsurilor (TCI) pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici
şi/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piaţă, au fost raportate TCI şi în cazul
utilizării rasagilinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de
control al impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie informaţi cu privire la
simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la
pacienţii trataţi cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideaţie obsesivă, dependenţă patologică
de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv şi dependenţă
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.
Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopa, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar diskinezia preexistentă poate fi exacerbată. Descreşterea dozei de levodopa poate
ameliora această reacţie adversă.
Au existat raportări privind reacţii adverse hipotensive atunci când rasagilina este administrată în
asociere cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular vulnerabili la reacţiile
adverse, cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de mers existente.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan sau
simpatomimetice, cum sunt cele din compoziţia decongestionantelor nazale şi orale, sau medicamente
pentru tratamentul răcelilor, care conţin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).
În cadrul studiilor clinice din perioada programului de dezvoltare a medicamentului, apariţia unor
cazuri de melanom a impus luarea în considerare a unei posibile asocieri a acestuia cu rasagilina.
Datele adunate sugerează că boala Parkinson, şi nu un anumit medicament, se asociază cu un risc
crescut de neoplasm tegumentar (nu în exclusivitate melanom). Orice suspiciune de leziune
tegumentară trebuie evaluată de către specialist.
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există un număr de interacţiuni cunoscute între inhibitorii neselectivi de MAO şi alte medicamente.
Rasagilina nu trebuie administrată concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi
3
remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un
risc pentru inhibarea neselectivă a MAO, care poate determina episoade de hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pentru inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu
simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, nu
se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice cum sunt cele conţinute în
decongestionantele nazale şi orale sau în medicamentele pentru tratamentul răcelii, care conţin
efedrină sau
pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a
MAO exercitată de rasagilină, nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi
dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) /
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (ISRSN) în studii clinice, vezi punctul 4.8
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, ISRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
În boala Parkinson, în cadrul terapiei adăugate la pacienţii aflaţi sub tratament cronic cu levodopa, nu
există efecte clinice semnificative privind influenţa tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului
rasagilinei.
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei. Administrarea
concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagilinei cu 83%.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu influenţează
farmacocinetica nici uneia dintre cele două substanţe active. Ca urmare, inhibitorii puternici ai
CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei
de metabolizare CYP1A2.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media C
max~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după
administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică
faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul enzimelor.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacţiuni tiramină/rasagilină: rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu BP),
împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de
alimente (464 pacienţi cărora li s-au administrat doze de rasagilină de 0,5 sau 1 mg pe zi ca terapie
adăugată la tratamentul cu levodopa sau placebo, , timp de 6 luni, fără restricţie de tiramină) şi faptul
că nu sunt raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii
4
de tiramină, evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă, fără dietă cu restricţie de
tiramină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rasagilină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul trebuie prescris cu
prudenţă la femeia gravidă.
Alăptarea
Date experimentale indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe
lactaţia.
La om, nu se ştie dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţa în cazul
administrării medicamentului mamelor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut
siguri că Rasagilină Glenmark nu le afecteză această capacitate.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul programului clinic pentru rasagilină au fost trataţi cu rasagilină un total de 1361 pacienţi
pentru 3076,4 pacienţi-ani. În studiile de tip dublu orb, placebo – controlate, au fost incluşi 529
pacienţi trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi, pentru 212 pacienţi-ani şi 539 pacienţi cărora li s-a
administrat placebo, pentru 213 pacienţi-ani.
Monoterapie
Lista care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo - controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi (grupul de
tratament cu rasagilină n=149, grupul la care s-a administrat placebo n=151).
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt marcate cu litere italice.
În paranteze este menţionată incidenţa reacţiilor adverse (% din pacienţi) pentru rasagilină, faţă de
placebo.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: gripă (4,7% faţă de 0,7% )
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: carcinom cutanat (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (1,3% faţă de 0%)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: alergii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scădere a apetitului alimentar (0,7 faţă de 0%)
Tulburări psihice
Frecvente:depresie (5,4% faţă de 2%), halucinaţii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări ale sistemului nervos
5
Foarte frecvente: cefalee (14,1% faţă de 11,9 %)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,7 % faţă de 0 %)
Tulburări oculare
Frecvente: conjunctivită (2,7 % faţă de 0,7 %)
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: vertij (2,7 % faţă de 1,3 %)
Tulburări cardiace
Frecvente: angină pectorală (1,3 % faţă de 0 %)
Mai puţin frecvente: infarct miocardic (0,7% faţă de 0%)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: rinită (3,4% faţă de 0,7%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: flatulenţă (1,3% faţă de 0%)
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: dermatite (2,0 % faţă de 0 %)
Mai puţin frecvente: erupţie veziculo-buloasă (0,7% faţă de 0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculoscheletică (6,7% faţă de 2,6%), dureri la nivelul gâtului (2,7 % faţă de 0%),
artrită (1,3% faţă de 0,7 %)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: senzaţie imperioasă de micţiune (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră (2,7% faţă de 1,3%), stare generală de rău (2% faţă de 0%)
Terapie adăugată
Lista care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate la pacienţii care au fost trataţi cu doza de rasagilină 1 mg pe zi (grupul de tratament
cu rasagilină n=380, grupul la care s-a administrat placebo n=388). În paranteze sunt menţionate
incidenţele reacţiilor adverse (% de pacienţi) la rasagilină, faţă de placebo.
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Mai puţin frecvente: melanom cutanat (0,5% faţă de 0,3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scădere a apetitului alimentar (2,4% faţă de 0,8%)
Tulburări psihice
Frecvente: halucinaţii (2,9% faţă de 2,1 %), vise anormale (2,1 faţă de 0,8%)
Mai puţin frecvente: confuzie (0,8% faţă de 0,5%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: dischinezie (10,5 % faţă de 6,2%)
Frecvente: distonie (2,4% faţă de 0,8%), sindrom de tunel carpian (1,3% faţă de 0%), tulburări de
echilibru (1,6% faţă de 0,3%)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,5 % faţă de 0,3%)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: angină pectorală (0,5% faţă de 0%)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică (3,9% faţă de 0,8%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale (4,2% faţă de 1,3%), constipaţie (4,2% faţă de 2,1%), greaţă şi
vărsături (8,4% faţă de 6,2%), xerostomie (3,4% faţă de 1,8%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată (1,1% faţă de 0,3%)
6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgii (2,4% faţă de 2,1%), dureri la nivelul gâtului (1,3% faţă de 0,5%)
Investigaţii diagnostice
Frecvente: pierdere în greutate (4,5% faţă de 1,5%)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: căderi (4,7% faţă de 3,4%)
Boala Parkinson este asociată cu simptomatologie de tip halucinaţii şi confuzie. În perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boală
Parkinson trataţi cu rasagilină.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, ISRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori MAO. În perioada după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de
sindrom serotoninergic asociat cu agitaţie, confuzie, rigiditate, febră şi mioclonii la pacienţii trataţi cu
antidepresive/ISRSN concomitent cu rasagilină.
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei cu
rasagilină, însă următoarele medicamente antidepresive în dozele corespunzătoare au fost permise în
aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi,
sertralină ≤ 100 mg pe zi şi paroxetină ≤ 30 mg pe zi. Nu au existat cazuri de sindrom serotoninergic
în programul clinic pentru rasagilină, în care 115 pacienţi au fost expuşi concomitent la rasagilină şi
antidepresive triciclice, iar 141 pacienţi au fost expuşi la rasagilină şi ISRS/ ISRSN).
În perioada după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu rasagilină s-au raportat cazuri de creştere a
tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare de puseu de hipertensiune arterială, asociat cu ingerarea unei
cantităţi necunoscute de alimente cu conţinut crescut de tiramină.
În ceea ce priveşte inhibitorii MAO, au existat raportări de interacţiuni medicamentoase în timpul
utilizării concomitente de medicamente simpatomimetice.
În perioada după punerea pe piaţă a existat un singur caz de creştere a tensiunii arteriale la pacienţii
care au utilizat vasoconstrictorul clorhidrat de tetrahidrozolină cu administrare oftalmică, în timpul
tratamentului cu rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau cel compulsiv pot să apară în
cazul pacienţilor trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea
pe piaţă, au fost raportate tulburări de control al impulsurilor similare în cazul rasagilinei, care au
inclus, de asemenea, compulsii, ideaţie obsesivă şi comportament impulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj: simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu rasagilină în doze ce au variat de la 3
mg la 100 mg au inclus disforie, hipomanie, puseu de hipertensiune arterială şi sindrom
serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, la voluntarii sănătoşi s-a administrat doza 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile la
voluntarii sănătoşi s-a administrat doza de 10 mg pe zi. Evenimentele adverse au fost de intensitate
7
uşoară sau moderată şi nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze
crescătoare, efectuat la pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-a administrat doza de rasagilină
10 mg pe zi, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi
hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome
sunt similare cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament corespunzător, simptomatic şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene; inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune:
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate
produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia
crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice par a media efectele benefice
ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.
Studii clinice:
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: administrată ca monoterapie în studiul I şi ca
terapie adăugată în asociere cu levodopa în studiile II şi III.
Monoterapie:
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost evaluaţi timp de 26
săptămâni, fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de
începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified
Parkinson’s Disease rating Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la
momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg,
comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [-5,7, -2,7]; p-5,0, -2,1]; p-3,87, -1,55], p-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a
fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în
ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adăugată:
În studiul II pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină
1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg
administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227
pacienţi), şi au fost evaluaţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost randomizaţi pentru a
li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi
(149 pacienţi), şi au fost evaluaţi timp de 26 săptămâni. În ambele studii, parametrul principal de
eficacitate a fost modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a numărului mediu de ore
care au fost petrecute în stare “OFF”(cu simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinate pe baza
unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).
8
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a
fost de – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p-1,20, -0,41], p-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă
statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai
mică. Consistenţa rezultatelor privind criteriul final principal de evaluare a eficacităţiie a fost
confirmată printr-o baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT,
per protocol şi persoane care au finalizat studiul). Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea
globală a ameliorărilor făcută de către examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice
(Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON (fără
simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic, comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max ) atingându-se în
aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ
36%. Alimentele nu influenţează T
max al rasagilinei, deşi Cmax şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu
aproximativ 60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente cu
conţinut crescut de lipide. Deoarece ASC nu este modificată substanţial, rasagilina poate fi
administrată cu sau fără alimente.
Distribuţie:
Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este de 243 l.
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu C
14, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare:
Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic, înainte de a fi excretată.
Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare, până
la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan.
Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare a rasagilinei sunt
dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în
metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că o cale principală de eliminare este reprezentată de
conjugarea rasagilinei şi a metaboliţilor săi.
Excreţie:
După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu C
14, eliminarea se face în principal pe cale
urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză,
într-o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din doza de rasagilină administrată se excretă prin urină ca
produs nemodificat.
Liniaritate/neliniaritate:
Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze mai mari de 0,5-2 mg. Timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi Cmax au fost
crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C
max au fost
crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiecţii cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49
ml/min) sunt similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au
folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a
aberaţiilor cromozomiale la concentraţii plasmatice care au indus citotoxicitate excesivă, care nu este
realizabilă în condiţiile utilizării clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan la expuneri sistemice de 84-339 ori mai mari decât
expunerea plasmatică aşteptată la om, în cazul utilizării dozei de 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat
creşterea incidenţei adenoamelor combinate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri
sistemice de 144-213 ori mai mari decât expunerea plasmatică aşteptată la om, în cazul administrării
dozei de 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Acid citric monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere: 15 luni
Cutii cu flacoane: 18 luni
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 2 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-Al-OPA/Al conţinând 7, 10, 28, 30, 60, 100 sau 112 comprimate.
Cutii cu flacoane din polietilenă de înaltă densitate, de culoare alb, prevăzute cu capac din
polipropilenă cu sau fără sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 30 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8910/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
