VIROFOB 245 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Virofob 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 105 mg.
100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în
principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la care au apărut semne incipiente
de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000 copii/ml).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul adolescenţilor infectaţi cu
HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu
vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Alegerea Virofob în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe tratamentele urmate
anterior de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adulţi cu:
2
boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu:
boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală activă,
concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active şi/sau
fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în
cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Adulţi
Doza de Virofob recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B
cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după
cum urmează:
La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel
puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB
cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate
periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până
la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o
continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
Copii şi adolescenţi
HIV-1re cântăresc ≥ 35 kg, doza de Virofob
recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Sunt utilizate doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu infecţie
fob este disponibil doar ca 245 mg
comprimate filmate, acesta nu este potrivit pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
2 şi < 12 ani. Pot fi încercate alte formulări farmaceutice potrivite şi disponibile.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg, doza
de Virofob recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu
alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.
3
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <
12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia
administrată, pacientul trebuie să ia Virofob cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la
schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai mult de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea
doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare
obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Virofob, trebuie să ia un alt
comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Virofob, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Adulţi
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele
privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei
50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat
numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Se
recomandă ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut.
Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir
disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Dacă admistrarea unei doze reduse nu este posibilă, poate fi folosit un interval de administrarea a dozelor
prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la
interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze
unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală,
inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în
studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă
Dacă nu este posibilă administrarea unei doze reduse şi când nu sunt disponibile tratamente alternative, se
pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, după cum
urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
4
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval
7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează
faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea tenofovir 245 mg comprimate filmate nu este
optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. De aceea, trebuie
monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de
hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie
concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a detecta apariţia exacerbării
hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele Virofob trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.
Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate, în situaţii excepţionale
Virofob 245 mg comprimate filmate poate fi pisat şi apoi dispersat în cel puţin 100 ml de apă, suc de
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie
oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul
hepatitic B).
HIV-1
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni
transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Hepatită B cronică
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune
respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
5
Administrare concomitentă a altor medicamente: Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte
medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate
pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a
rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi,
în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost
raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei, hipofosfatemie
şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă
calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi
concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de
tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renali. La pacienţii
care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei
renale.
Conduita terapeutică renală
La oricare pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este < 1,5
mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie reevaluată
într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei
(vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de
întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50
ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de
asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al
funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a
unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori
de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS,
funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
6
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți
este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal
trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează
potențat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament
cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia
tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica
acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele
transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este
absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi
căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală
trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la
pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).
Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu funcţie renală
alterată. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele
beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă
utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre doze
trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Efecte la nivelul osului
cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la
e antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi,
comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai
mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de
fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai
importante scăderi ale DMO au fost observate
heme de tratament care conține un inhibitor de
ă un risc crescut de apariție a fracturilor
trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală
proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de către un
medic specialist.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi
7
Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel renal.
Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin urmare,
se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al
tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a
tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.
Efecte la nivel renal
9. Aceşti pacienţi pot prezenta
un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi
trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
8
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se
caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale,
concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală hepatică
compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a
concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta
un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt
de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu
toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după
întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul hepatitei B poate fi
justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză,
deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.
La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi
uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la
pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă,
inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul
tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă
există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere întreruperea
temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale
concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir,
vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de
viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a
administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare
cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se
realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în
grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la
analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările
hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice
sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi
copiii HIV seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet
pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste
9
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave
sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile
micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome
inflamatorii trebuie evaluate şi dacă este necesar trebuie iniţiat tratament.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în tabloul
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul
de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de
osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii
trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau
dificultate la mişcare.
Vârstnici
ste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca
funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de
tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Virofob 245 mg comprimate filmate conţin lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi
Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală
Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia
tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu
10
nofovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent.
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau
recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea,
aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau
interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale, altele
decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”,
scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată pe zi prin “q.d.”).
Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de
clasa terapeutică
(doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie a
ASC, C
max, Cmin Recomandări privind
administrarea concomitentă cu
245 mg tenofovir disoproxil
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
C
max: ↓ 28%
C
min: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
C
max: ↔
C
min: ↑ 51%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
11
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost
raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori
cu evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză de
400 mg pe zi a fost asociată cu o
reducere semnificativă a numărului
de celule CD4, posibil datorată unei
interacţiuni intracelulare care creşte
concentraţia didanozinei fosforilate
(adică active). Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză
redusă de 250 mg a fost asociată cu
o rată ridicată de eşec al controlului
virusologic pentru mai multe Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină nu
este recomandată (vezi pct. 4.4).
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
C
max: ↔ Tenofovir disoproxil nu trebuie
administrat în acelaşi timp cu
adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4).
Entecavir ASC: ↔
C
max: ↔
Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative din
punct de vedere clinic când
tenofovir disoproxil a fost
administrat concomitent cu
entecavir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir
disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir,
saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal
norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovirului (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în
vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.
Alăptarea
12
S-a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Virofob nu trebuie utilizat în timpul
alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu-şi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au
rtilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat
ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare
de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care
determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă
monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt de
regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi
trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor gastro-intestinale.
Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte
riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la pacienţi
infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa (5,4%).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care
au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din
studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1
cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora
li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), în asociere cu
alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rezultatelor unui studiu dublu-orb, controlat cu un
comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament
cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.
13
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu
infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un
comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la
care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir
dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului
continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un declin
inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -3,9 ml/minut și 1,73 m
2
(utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata
declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir
disoproxil a fost de -1,41 ml/min pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -0,74 ml/minut și 1,73 m
2 pe
an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).
Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu
boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator
activ, (GS-US-174-0108), în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n =
45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48
săptămâni.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei de
≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat
nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir şi grupul
de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în
asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au
prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13%
(6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 9%
(2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor
serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13%
(6/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) la pacienții din grupul de
tratament cu entecavir. Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienții din
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) la pacienții din grupul de tratament cu
entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-
US-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir
disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 96 săptămâni, nu au fost
identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate în funcţie de aparatele, organele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
14
sociate cu tenofovir disoproxil, pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir diso
proxil
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente:
hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente:
hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente:
rabdomioliză1
, slăbiciune musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2
, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai pu
ţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei
Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută,
tubulopatie renală proximală (inclusive sindrom Fanconi),
nefrită (inclusiv
nefrită interstiţială acută)2
, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră
că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului
total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în
programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV-1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală
15
Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct.
4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a
ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți,
scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu
tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la
momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent
medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida
întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
HIV-1:
Interacţiune cu didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece
determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de
afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului
este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi
pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi
pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului
În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN
(limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut
la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp
median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea
cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a
coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în
timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV-1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 şi
GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) infectaţi cu
HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament
comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct.
16
ora li s-a administrat tratament cu tenofovir
disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi
(vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului
Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la
subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
la tenofovir disoproxil (valoarea mediană
a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea din cauza unor reacții
adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală. Șapte pacienți au avut valori ale ratei de filtrare
glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m
2. Dintre aceștia, la doi pacienți s-a
manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care s-a ameliorat după
întreruperea administrării tenofovir disoproxil.
Hepatită B cronică
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat
la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat
tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile
adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil au corespuns celor
observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al
reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO observate la
subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au primit
placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Vârstnici
ste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca
funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de
tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a
funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se
recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
17
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice:
Succinatul de tenofovir disoproxil este sarea promedicamentului tenofovir disoproxil. Tenofovir
disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic
monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate
constitutiv, în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul. Tenofovir difosfat are
un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore în celulele sanguine mononucleare periferice
osfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi
polimeraza VHB prin competiţia directă la situsul de legare, cu de substratul dezoxiribonucleotidic
natural, şi după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN. Tenofovir difosfat este un
inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidenţiat niciun
efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până la 300
µmol/l.
Date cu privire la HIV
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50% (CE
50) a
tulpinii sălbatice de laborator HIV-1
IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de 1,1 µmol/l,
pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra
subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro,
tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE
50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.
Rezistenţa: in vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), au fost selecţionate tulpini de
HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi o mutaţie K65R la nivelul reverstranscriptazei.
Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat
selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1 cu rezultatul unei inferioare
sensibilității scăzute la tenofovir.
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că pacienţii
cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie
mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul
cu 245 mg tenofovir disoproxil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
18
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg tenofovir
disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost
de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log
10 copii/ml (78% dintre
pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare
a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului pe izolatele HIV obţinute de la 253
pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor
nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48%
a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG
24) a valorilor plasmatice
log
10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienţii trataţi cu
placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o
diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir disoproxil, în media
modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm
3
pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008).
Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG48 a fost
-0,57 log
10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% şi,
respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în
primele 48 săptămâni.
Faza cu durata de 144 săptămâni a studiului GS-99-903 cu design dublu-orb, controlată cu un comparator
activ, a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu
stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4
a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19%
dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA. Pacienţii au fost
clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la începutul studiului. Patruzeci şi trei la
sută dintre pacienţi au prezentat la începutul studiului o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au
prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapiei antiretrovirale
(TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50
copii/ml după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245 mg
tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80% la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de
tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi50 copii/ml a fost de 71% şi respectiv
68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu
stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log
10 copii/ml;
+169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv la grupul tratat cu
stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la
valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log
10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la
grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv, la grupul tratat cu stavudină). Indiferent de
valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.
Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la efavirenz
sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt pacienţi au
19
prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care şapte au apărut
în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-
au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil
s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor genotipice şi fenotipice, nu
s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a
fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE
50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-
1,5 µmol/l, cu valori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtV173L,
rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o sensibilitate la
tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB
care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V asociate cu rezistenţa la
n interval de 0,6-6,9 ori faţă de cea a tulpinii
sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu rezistenţa la adefovir rtA181V şi
rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 2,9-10 ori mai mari faţă de cele ale tulpinii
sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale
CE
50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi
decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B
cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior, trataţi
anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul terapeutic a fost
demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103)
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute după un timp de 48 săptămâni, din două studii
dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la pacienţi
adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi
şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375 pacienţi
(randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valoriADN VHB < 400 copii/ml
şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea
scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost de
asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400 copii/ml, în
comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la rezultate similare
în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-
inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză) la săptămâna 48
(vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir
disoproxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat
dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
20
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi
Ag HBe pozitiv la săptămâna 48
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ) Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
Parametru 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250 10 mg adefovir
dipivoxil
n = 125 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176 10 mg adefovir
dipivoxil
n = 90
Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic (%)b
72
69
74
68
Scăderea mediană a
ADN VHB faţă de
valoarea iniţială
c
(log
10 copii/ml)
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
Normalizarea ALTd
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe
/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
*Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile
de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea
scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB
nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas Taqman)
când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102 91%, 56% şi respectiv studiul GS-
US-174-0103 69%, 9%).
Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu lamivudină.
21
Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre pacienţii netrataţi
anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienţii trataţi anterior cu
nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut scăderea ADN VHB < 400
copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori
anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103
În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului
timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut, fără
întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile GS-US-174-0102 şi GS-
US-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 384 săptămâni.
Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi
serologice în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ, în
săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)
Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil
n = 250 Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil
n = 125
Săptămâna 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALT (%)
Normalizarea
ALTd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe/
seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
1/1
n
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
n/a
1/1n
n/a
1/1n
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii
care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
22
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
participă în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a
confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect.
l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
TDF).
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe pozitiv, în
săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil
n = 176 Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil
n = 90
Săptămâna 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 74 72 66 65 61
ALT (%)
Normalizarea
ALTd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologie (%)
Dispariţia AgHBe/
seroconversia
Dispariţia AgHBs/
seroconversia
26/23
5/4
29/23
8/6
g
34/25
11/8g
38/30
11/8l
37/25
12/8l
30/20
15/12l
24/20
6/5
33/26
8/7
g
36/30
8/7g
38/31
10/10l
40/31
11/10l
35/24
13/11
l
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii
care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
23
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
ITT).
h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
TDF).
m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna 240
au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi
Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul
iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare sau au
prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94
pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-6), la 26% (24) nu s-a
produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia
cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puţin 2
puncte.
Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi
Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ) Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
c Trecere de la 10 mg
adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 125
d 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
c Trecere de la 10 mg
adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 90
d
24
Răspuns
histologica,b (%) 88
[130/148] 85
[63/74] 90
[63/70] 92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii).
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea
scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245 mg
tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică trataţi
ce medii de ADN VHB la momentul
iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n = 27).
Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice
de ADN VHB de -5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat
date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT
în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200
mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la
pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN
VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni.
La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ
cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi
anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66%
(35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre
pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii
trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml];
limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii
trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după
săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica
tratamentul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe
termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir
disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.
25
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-174-
0108)
Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare
a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir
disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată. În grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB
de 5,8 log
10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un procent de 42%
(19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre
pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au prezentat mutaţii
asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Criteriile de evaluare
finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment
advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică
confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori ale
ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la
comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul cu
tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).
Tabelul 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în
săptămâna 48
Studiul 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil 245 mg
(n = 45) Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
n = 22
Intoleranţă (întreruperea
permanentă a administrării
medicamentului de studiu
ca urmare a apariţiei unui
eveniment advers asociat
tratamentului)
n (%)
a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la
momentul iniţial sau
concentraţii plasmatice
confirmate de fosfat de < 2
mg/dl
n (%)
b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n (%)
< 400 copii/ml
n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ALT n (%)
Valori normale ale ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
26
Scădere ≥ 2 puncte a CPT
de la momentul iniţial
n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
CPT -0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
MELD [Modelul pentru
boală hepatică în stadiu
final] -1,8 -2,3 -2,6
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174-0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate un eşec
terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre
subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre
subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB < 400 copii/ml în
săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)
Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb,
randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică
compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă la
lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la
adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-un grup
tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu tenofovir
disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de
tratament: la momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv,
concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log
10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT era
de 79 U/l.
După 96 săptămâni de tratament, 126 din 141 subiecţi (89%) randomizaţi pentru tenofovir disoproxil
aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 49 din 79 subiecţi (62%) apăruse normalizarea valorilor
ALT. După 96 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 120 din 139
subiecţi (86%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 52 din 83 subiecţi (63%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru tenofovir disoproxil,
10 din 65 subiecţi (15%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 65 subiecţi (11%) au prezentat
seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 9 din 68 subiecţi (13%) au prezentat dispariţia Ag HBe,
iar 7 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. Niciunul dintre
subiecţii randomizaţi pentru tenofovir disoproxil nu a prezentat dispariţia Ag HBs sau seroconversia anti-
HBs. Un subiect randomizat pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil a prezentat dispariţia
Ag HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe pozitiv
(GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil,
administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au
27
fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial.
Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n
= 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu
tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe pozitiv
(GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil, administrat
dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluaţi
cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările
genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir
disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de
până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la
momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48.
Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir
disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu
rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.
În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul
iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Au fost disponibile date privind
genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6 din 9 pacienţi cu
valori ADN VHB > 400 copii/ml la ultimul moment temporal de tratament cu tenofovir disoproxil. Pentru
aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 72
săptămâni. S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de
aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu HIV-1,
trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n = 42) în
asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza limitărilor
studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza nivelurilor valorilor
ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu pentru populaţia de
adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct.
5.2).
La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al DMO
la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea medie a
scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul iniţial.
Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -0,165 pentru
scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv -0,179 pentru
scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi, respectiv pentru
grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil
comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere semnificativă a DMO la nivelul
zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În rândul a 28 pacienţi cărora li s-a
28
administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO au scăzut cu
-0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu supresie
virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost randomizaţi fie
pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie pentru a li se administra
în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu
4%) a DMO la nivelul zonei lombare a
coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu
stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi
cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni.
Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 de copii şi adolescenţi expuşi la tenofovir disoproxil a fost
oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv, cu
vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 10
5 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a ALT în
ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72
6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/
nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni
înainte de selecţie). În săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir
prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml.
Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat
valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în grupul placebo. Răspunsul la
tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32)
ţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la
sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide şi 83% dintre pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml în săptămâna 72. Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au
primit anterior tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună
29
activă (valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34% (11/32)
în grupul placebo.
4% a DMO
la nivelul coloanei vertebrale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la tenofovir şi
formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir difosfat.
Absorbţie
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este
absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de
tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale C
max, ASC
şi C
min de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml. Concentraţiile
serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în
condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente.
Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării
în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil
împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC
pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir
disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a C
max a fost cuprinsă între 213 şi
375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un
efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a
fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.
30
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele
citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori)
decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de
principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100 µmol/l nu a
avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru care s-a observat o
reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe
baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic semnificative între tenofovir
disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.
Eliminare
Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă
nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg (aproximativ
300 ml/minut). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml/oră şi kg (aproximativ 210
ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă
este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr-un
eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4, multidrug resistant
protein 4).
Linearitate/Non-linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată,
pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate,
indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de
sex.
Origine etnică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile medii
(± DS) ale Cmax şi ASC
tau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea la
tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245 mg tenofovir
disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze de 245
mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu VHB
(cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg tenofovir
disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au administrat doze de
245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
31
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil comprimate de 245 mg la copii cu
vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 245
mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de
insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală
normală la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/minut;
insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr = 10-
29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir
(VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/minut, la 3064 (30%)
ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienţii cu
insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine
concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu insuficienţă renală,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită
hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48
ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857 ng•oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienţii adulţi cu
un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi pct.
4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al
creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă
nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt
disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV şi
nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte
(CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii
(VC%) ale C
max şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%)
ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•oră/ml,
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP stimulate cu
fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
nu au evidenţiat niciun risc special pentru
om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolan, câine şi
maimuţă, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru
utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei serice de
32
fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a
densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte
tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau
adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după
administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la
şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de
medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului,
cu rezultate săptămânale, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea,
testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă tenofovir disoproxil şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină 112
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Alcool polivinilic
Macrogol 4000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
După prima deschidere: 30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
33
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii
conţinând 30 de comprimate filmate şi cu un compartiment cu silicagel.
Mărimi de ambalaj:
30 (1 x 30) comprimate filmate
Pachet cu: 90 (3 x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de medicament neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff,
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8903/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Virofob 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 105 mg.
100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în
principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la care au apărut semne incipiente
de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000 copii/ml).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul adolescenţilor infectaţi cu
HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu
vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Alegerea Virofob în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe tratamentele urmate
anterior de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adulţi cu:
2
boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu:
boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală activă,
concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active şi/sau
fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în
cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Adulţi
Doza de Virofob recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B
cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după
cum urmează:
La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel
puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB
cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate
periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până
la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o
continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
Copii şi adolescenţi
HIV-1re cântăresc ≥ 35 kg, doza de Virofob
recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Sunt utilizate doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu infecţie
fob este disponibil doar ca 245 mg
comprimate filmate, acesta nu este potrivit pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
2 şi < 12 ani. Pot fi încercate alte formulări farmaceutice potrivite şi disponibile.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg, doza
de Virofob recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu
alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.
3
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <
12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia
administrată, pacientul trebuie să ia Virofob cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la
schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai mult de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea
doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare
obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Virofob, trebuie să ia un alt
comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Virofob, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Adulţi
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele
privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei
50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat
numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Se
recomandă ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut.
Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir
disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Dacă admistrarea unei doze reduse nu este posibilă, poate fi folosit un interval de administrarea a dozelor
prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la
interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze
unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală,
inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în
studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă
Dacă nu este posibilă administrarea unei doze reduse şi când nu sunt disponibile tratamente alternative, se
pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, după cum
urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
4
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval
7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează
faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea tenofovir 245 mg comprimate filmate nu este
optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. De aceea, trebuie
monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de
hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie
concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a detecta apariţia exacerbării
hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele Virofob trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.
Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate, în situaţii excepţionale
Virofob 245 mg comprimate filmate poate fi pisat şi apoi dispersat în cel puţin 100 ml de apă, suc de
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie
oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul
hepatitic B).
HIV-1
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni
transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Hepatită B cronică
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune
respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
5
Administrare concomitentă a altor medicamente: Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte
medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate
pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a
rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi,
în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost
raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei, hipofosfatemie
şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă
calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi
concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de
tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renali. La pacienţii
care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei
renale.
Conduita terapeutică renală
La oricare pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este < 1,5
mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie reevaluată
într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei
(vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de
întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50
ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de
asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al
funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a
unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori
de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS,
funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
6
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți
este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal
trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează
potențat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament
cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia
tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica
acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele
transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este
absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi
căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală
trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la
pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).
Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu funcţie renală
alterată. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele
beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă
utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre doze
trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Efecte la nivelul osului
cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la
e antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi,
comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai
mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de
fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai
importante scăderi ale DMO au fost observate
heme de tratament care conține un inhibitor de
ă un risc crescut de apariție a fracturilor
trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală
proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de către un
medic specialist.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi
7
Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel renal.
Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin urmare,
se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al
tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a
tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.
Efecte la nivel renal
9. Aceşti pacienţi pot prezenta
un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi
trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
8
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se
caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale,
concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală hepatică
compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a
concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta
un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt
de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu
toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după
întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul hepatitei B poate fi
justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză,
deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.
La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi
uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la
pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă,
inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul
tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă
există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere întreruperea
temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale
concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir,
vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de
viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a
administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare
cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se
realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în
grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la
analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările
hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice
sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi
copiii HIV seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet
pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste
9
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave
sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile
micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome
inflamatorii trebuie evaluate şi dacă este necesar trebuie iniţiat tratament.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în tabloul
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul
de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de
osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii
trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau
dificultate la mişcare.
Vârstnici
ste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca
funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de
tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Virofob 245 mg comprimate filmate conţin lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi
Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală
Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia
tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu
10
nofovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent.
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau
recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea,
aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau
interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale, altele
decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”,
scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată pe zi prin “q.d.”).
Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de
clasa terapeutică
(doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie a
ASC, C
max, Cmin Recomandări privind
administrarea concomitentă cu
245 mg tenofovir disoproxil
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
C
max: ↓ 28%
C
min: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
C
max: ↔
C
min: ↑ 51%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37%
Nu se recomandă ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie (vezi
pct. 4.4).
11
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost
raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori
cu evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză de
400 mg pe zi a fost asociată cu o
reducere semnificativă a numărului
de celule CD4, posibil datorată unei
interacţiuni intracelulare care creşte
concentraţia didanozinei fosforilate
(adică active). Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză
redusă de 250 mg a fost asociată cu
o rată ridicată de eşec al controlului
virusologic pentru mai multe Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină nu
este recomandată (vezi pct. 4.4).
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
C
max: ↔ Tenofovir disoproxil nu trebuie
administrat în acelaşi timp cu
adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4).
Entecavir ASC: ↔
C
max: ↔
Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative din
punct de vedere clinic când
tenofovir disoproxil a fost
administrat concomitent cu
entecavir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir
disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir,
saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal
norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovirului (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în
vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.
Alăptarea
12
S-a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Virofob nu trebuie utilizat în timpul
alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu-şi alăpteze copiii, pentru a
evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au
rtilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat
ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare
de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care
determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă
monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt de
regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi
trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor gastro-intestinale.
Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte
riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la pacienţi
infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa (5,4%).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care
au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din
studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1
cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora
li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), în asociere cu
alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rezultatelor unui studiu dublu-orb, controlat cu un
comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament
cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.
13
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu
infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un
comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la
care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir
dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului
continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un declin
inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -3,9 ml/minut și 1,73 m
2
(utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata
declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir
disoproxil a fost de -1,41 ml/min pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -0,74 ml/minut și 1,73 m
2 pe
an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).
Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu
boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator
activ, (GS-US-174-0108), în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n =
45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48
săptămâni.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a
apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei de
≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat
nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir şi grupul
de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în
asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au
prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13%
(6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 9%
(2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor
serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13%
(6/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de
tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) la pacienții din grupul de
tratament cu entecavir. Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienții din
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) la pacienții din grupul de tratament cu
entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-
US-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir
disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 96 săptămâni, nu au fost
identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate în funcţie de aparatele, organele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
14
sociate cu tenofovir disoproxil, pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir diso
proxil
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente:
hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente:
hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente:
rabdomioliză1
, slăbiciune musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2
, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai pu
ţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei
Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută,
tubulopatie renală proximală (inclusive sindrom Fanconi),
nefrită (inclusiv
nefrită interstiţială acută)2
, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră
că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului
total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în
programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV-1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală
15
Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct.
4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a
ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți,
scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu
tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la
momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent
medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida
întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
HIV-1:
Interacţiune cu didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece
determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de
afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului
este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi
pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi
pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului
În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN
(limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut
la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp
median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea
cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a
coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în
timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV-1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 şi
GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) infectaţi cu
HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament
comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct.
16
ora li s-a administrat tratament cu tenofovir
disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi
(vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului
Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la
subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
la tenofovir disoproxil (valoarea mediană
a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea din cauza unor reacții
adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală. Șapte pacienți au avut valori ale ratei de filtrare
glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m
2. Dintre aceștia, la doi pacienți s-a
manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care s-a ameliorat după
întreruperea administrării tenofovir disoproxil.
Hepatită B cronică
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat
la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat
tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile
adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil au corespuns celor
observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al
reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO observate la
subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au primit
placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Vârstnici
ste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca
funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de
tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a
funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se
recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
17
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice:
Succinatul de tenofovir disoproxil este sarea promedicamentului tenofovir disoproxil. Tenofovir
disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic
monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate
constitutiv, în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul. Tenofovir difosfat are
un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore în celulele sanguine mononucleare periferice
osfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi
polimeraza VHB prin competiţia directă la situsul de legare, cu de substratul dezoxiribonucleotidic
natural, şi după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN. Tenofovir difosfat este un
inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidenţiat niciun
efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până la 300
µmol/l.
Date cu privire la HIV
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50% (CE
50) a
tulpinii sălbatice de laborator HIV-1
IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de 1,1 µmol/l,
pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra
subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro,
tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE
50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.
Rezistenţa: in vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), au fost selecţionate tulpini de
HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi o mutaţie K65R la nivelul reverstranscriptazei.
Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat
selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1 cu rezultatul unei inferioare
sensibilității scăzute la tenofovir.
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că pacienţii
cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie
mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul
cu 245 mg tenofovir disoproxil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
18
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg tenofovir
disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost
de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log
10 copii/ml (78% dintre
pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare
a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului pe izolatele HIV obţinute de la 253
pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor
nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48%
a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG
24) a valorilor plasmatice
log
10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienţii trataţi cu
placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o
diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir disoproxil, în media
modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm
3
pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008).
Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG48 a fost
-0,57 log
10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% şi,
respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în
primele 48 săptămâni.
Faza cu durata de 144 săptămâni a studiului GS-99-903 cu design dublu-orb, controlată cu un comparator
activ, a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu
stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4
a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19%
dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA. Pacienţii au fost
clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la începutul studiului. Patruzeci şi trei la
sută dintre pacienţi au prezentat la începutul studiului o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au
prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapiei antiretrovirale
(TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50
copii/ml după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245 mg
tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80% la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de
tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi50 copii/ml a fost de 71% şi respectiv
68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu
stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log
10 copii/ml;
+169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv la grupul tratat cu
stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la
valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log
10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la
grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv, la grupul tratat cu stavudină). Indiferent de
valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.
Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la efavirenz
sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt pacienţi au
19
prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care şapte au apărut
în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-
au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil
s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor genotipice şi fenotipice, nu
s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a
fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE
50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-
1,5 µmol/l, cu valori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtV173L,
rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o sensibilitate la
tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB
care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V asociate cu rezistenţa la
n interval de 0,6-6,9 ori faţă de cea a tulpinii
sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu rezistenţa la adefovir rtA181V şi
rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 2,9-10 ori mai mari faţă de cele ale tulpinii
sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale
CE
50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi
decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B
cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior, trataţi
anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul terapeutic a fost
demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103)
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute după un timp de 48 săptămâni, din două studii
dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la pacienţi
adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi
şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375 pacienţi
(randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valoriADN VHB < 400 copii/ml
şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea
scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost de
asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400 copii/ml, în
comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la rezultate similare
în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-
inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză) la săptămâna 48
(vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir
disoproxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat
dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
20
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi
Ag HBe pozitiv la săptămâna 48
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ) Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
Parametru 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250 10 mg adefovir
dipivoxil
n = 125 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176 10 mg adefovir
dipivoxil
n = 90
Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic (%)b
72
69
74
68
Scăderea mediană a
ADN VHB faţă de
valoarea iniţială
c
(log
10 copii/ml)
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
Normalizarea ALTd
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe
/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
*Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile
de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea
scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB
nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas Taqman)
când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102 91%, 56% şi respectiv studiul GS-
US-174-0103 69%, 9%).
Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu lamivudină.
21
Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre pacienţii netrataţi
anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienţii trataţi anterior cu
nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut scăderea ADN VHB < 400
copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori
anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103
În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului
timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut, fără
întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile GS-US-174-0102 şi GS-
US-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 384 săptămâni.
Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi
serologice în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ, în
săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)
Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil
n = 250 Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil
n = 125
Săptămâna 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALT (%)
Normalizarea
ALTd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe/
seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
1/1
n
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
n/a
1/1n
n/a
1/1n
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii
care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
22
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
participă în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a
confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect.
l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
TDF).
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe pozitiv, în
săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis
Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil
n = 176 Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir disoproxil
n = 90
Săptămâna 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 74 72 66 65 61
ALT (%)
Normalizarea
ALTd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologie (%)
Dispariţia AgHBe/
seroconversia
Dispariţia AgHBs/
seroconversia
26/23
5/4
29/23
8/6
g
34/25
11/8g
38/30
11/8l
37/25
12/8l
30/20
15/12l
24/20
6/5
33/26
8/7
g
36/30
8/7g
38/31
10/10l
40/31
11/10l
35/24
13/11
l
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii
care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.
23
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste
LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
ITT).
h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.
j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-
TDF).
m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna 240
au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi
Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul
iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare sau au
prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94
pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-6), la 26% (24) nu s-a
produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia
cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puţin 2
puncte.
Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi
Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102
(Ag HBe negativ) Studiul 174-0103
(Ag HBe pozitiv)
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 250
c Trecere de la 10 mg
adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 125
d 245 mg tenofovir
disoproxil
n = 176
c Trecere de la 10 mg
adefovir dipivoxil la
245 mg tenofovir
disoproxil
n = 90
d
24
Răspuns
histologica,b (%) 88
[130/148] 85
[63/74] 90
[63/70] 92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii).
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea
scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare
de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu
tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245 mg
tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică trataţi
ce medii de ADN VHB la momentul
iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n = 27).
Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice
de ADN VHB de -5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat
date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT
în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200
mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la
pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN
VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni.
La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ
cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi
anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66%
(35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre
pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii
trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml];
limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii
trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după
săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica
tratamentul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe
termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir
disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.
25
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-174-
0108)
Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare
a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir
disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată. În grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB
de 5,8 log
10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un procent de 42%
(19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre
pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au prezentat mutaţii
asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Criteriile de evaluare
finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment
advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică
confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori ale
ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la
comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul cu
tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).
Tabelul 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în
săptămâna 48
Studiul 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil 245 mg
(n = 45) Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
n = 22
Intoleranţă (întreruperea
permanentă a administrării
medicamentului de studiu
ca urmare a apariţiei unui
eveniment advers asociat
tratamentului)
n (%)
a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la
momentul iniţial sau
concentraţii plasmatice
confirmate de fosfat de < 2
mg/dl
n (%)
b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n (%)
< 400 copii/ml
n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ALT n (%)
Valori normale ale ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
26
Scădere ≥ 2 puncte a CPT
de la momentul iniţial
n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
CPT -0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
MELD [Modelul pentru
boală hepatică în stadiu
final] -1,8 -2,3 -2,6
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174-0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate un eşec
terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre
subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre
subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB < 400 copii/ml în
săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)
Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb,
randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică
compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă la
lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la
adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-un grup
tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu tenofovir
disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de
tratament: la momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv,
concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log
10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT era
de 79 U/l.
După 96 săptămâni de tratament, 126 din 141 subiecţi (89%) randomizaţi pentru tenofovir disoproxil
aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 49 din 79 subiecţi (62%) apăruse normalizarea valorilor
ALT. După 96 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 120 din 139
subiecţi (86%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 52 din 83 subiecţi (63%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru tenofovir disoproxil,
10 din 65 subiecţi (15%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 65 subiecţi (11%) au prezentat
seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 9 din 68 subiecţi (13%) au prezentat dispariţia Ag HBe,
iar 7 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 96. Niciunul dintre
subiecţii randomizaţi pentru tenofovir disoproxil nu a prezentat dispariţia Ag HBs sau seroconversia anti-
HBs. Un subiect randomizat pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil a prezentat dispariţia
Ag HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe pozitiv
(GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil,
administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au
27
fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial.
Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n
= 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu
tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe pozitiv
(GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil, administrat
dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluaţi
cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările
genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir
disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de
până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la
momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48.
Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir
disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu
rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.
În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul
iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Au fost disponibile date privind
genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6 din 9 pacienţi cu
valori ADN VHB > 400 copii/ml la ultimul moment temporal de tratament cu tenofovir disoproxil. Pentru
aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 72
săptămâni. S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de
aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu HIV-1,
trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n = 42) în
asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza limitărilor
studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza nivelurilor valorilor
ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu pentru populaţia de
adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct.
5.2).
La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al DMO
la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea medie a
scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul iniţial.
Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -0,165 pentru
scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv -0,179 pentru
scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi, respectiv pentru
grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil
comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere semnificativă a DMO la nivelul
zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În rândul a 28 pacienţi cărora li s-a
28
administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO au scăzut cu
-0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu supresie
virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost randomizaţi fie
pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie pentru a li se administra
în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu
4%) a DMO la nivelul zonei lombare a
coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu
stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi
cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni.
Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 de copii şi adolescenţi expuşi la tenofovir disoproxil a fost
oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv, cu
vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 10
5 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a ALT în
ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72
6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/
nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni
înainte de selecţie). În săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir
prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml.
Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat
valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în grupul placebo. Răspunsul la
tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32)
ţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la
sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide şi 83% dintre pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml în săptămâna 72. Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au
primit anterior tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună
29
activă (valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34% (11/32)
în grupul placebo.
4% a DMO
la nivelul coloanei vertebrale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la tenofovir şi
formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir difosfat.
Absorbţie
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este
absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de
tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale C
max, ASC
şi C
min de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml. Concentraţiile
serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în
condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente.
Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării
în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil
împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC
pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir
disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a C
max a fost cuprinsă între 213 şi
375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un
efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a
fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.
30
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele
citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori)
decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de
principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100 µmol/l nu a
avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru care s-a observat o
reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe
baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic semnificative între tenofovir
disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.
Eliminare
Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă
nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg (aproximativ
300 ml/minut). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml/oră şi kg (aproximativ 210
ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă
este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr-un
eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4, multidrug resistant
protein 4).
Linearitate/Non-linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată,
pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate,
indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de
sex.
Origine etnică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile medii
(± DS) ale Cmax şi ASC
tau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea la
tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245 mg tenofovir
disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze de 245
mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu VHB
(cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg tenofovir
disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au administrat doze de
245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
31
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil comprimate de 245 mg la copii cu
vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 245
mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de
insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală
normală la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/minut;
insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr = 10-
29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir
(VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/minut, la 3064 (30%)
ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienţii cu
insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine
concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu insuficienţă renală,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită
hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48
ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857 ng•oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienţii adulţi cu
un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi pct.
4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al
creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă
nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt
disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV şi
nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte
(CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii
(VC%) ale C
max şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%)
ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•oră/ml,
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP stimulate cu
fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
nu au evidenţiat niciun risc special pentru
om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolan, câine şi
maimuţă, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru
utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei serice de
32
fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a
densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte
tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau
adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după
administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la
şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de
medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului,
cu rezultate săptămânale, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea,
testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă tenofovir disoproxil şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină 112
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Alcool polivinilic
Macrogol 4000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
După prima deschidere: 30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
33
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii
conţinând 30 de comprimate filmate şi cu un compartiment cu silicagel.
Mărimi de ambalaj:
30 (1 x 30) comprimate filmate
Pachet cu: 90 (3 x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de medicament neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff,
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8903/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
