INDAPAMIDA ALKALOID-INT 1,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Indapamidă Alkaloid-INT 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 129,5 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă.
Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Un comprimat la 24 ore, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu apă, fără a fi mestecat.
La doze mai mari, efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor afectată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4):
La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Indapamidă Alkaloid-INT în cazul în care funcţia renală este
normală sau doar uşor afectată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
2
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
Copii şi adolescenţi
Indapamidă Alkaloid-INT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă renală severă
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică, în
special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilizare:
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilizare legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilizare în timpul
tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA artificiale.
Excipienţi:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii speciale pentru utilizare
Echilibrul hidro-electrolitic:
- Natremie:
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
- Kaliemie:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, mai exact la pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu
mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
3
De asemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă prelungirea intervalului QT, congenitală
sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt
factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special torsada vârfurilor, potenţial letală.
În toate cazurile de mai sus, este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie este necesară corectarea acesteia.
- Calcemie:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu acestea pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o
creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă poate fi
cauzată de preexistenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat.
Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie:
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric:
La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte tendinţa de apariţie a crizelor de gută.
Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi înrudite cu acestea au eficacitate maximă numai când funcţia renală este
normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 µmol/l pentru un adult). La
pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de diuretic la începerea tratamentului,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi:
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate
induce pozitivarea testelor anti-doping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate
Litiu:
Creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, precum în cazul unui regim
desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea diureticelor, se
recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare:
Medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- unele antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol,
haloperidol)
4
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în medicaţie
aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică, a electroliţilor plasmatici şi a ECG. În prezenţa
hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu prezintă dezavantajul de inducere a torsadei
vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≤ 3g/zi):
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.
La pacienţii deshidrataţi, există riscul de insuficienţă renală acută (scade filtrarea glomerulară). Se
recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA):
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu un
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când este posibil ca tratamentul cu diuretice
administrat anterior să fi determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi, apoi, creşterea treptată a dozei
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).
Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în
considerare în special în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se vor utiliza laxative
non-stimulante.
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut.
Se recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Digitalice:
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor.
Se recomandă monitorizarea kaliemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice economisitoare de potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea cu toate acestea
hipokaliemia (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat) sau hiperkaliemia.
Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformin:
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, din cauza unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociate cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l)
la femei.
5
Substanţe de contrast iodate:
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată.
Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă re-hidratarea pacientului.
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină, tacrolimus:
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca o regulă generală, trebuie evitată administrarea diureticelor la femeile gravide şi nu trebuie utilizate
niciodată diuretice pentru a trata edemele fiziologice apărute în timpul sarcinii. Diureticele pot
determina ischemie feto-placentară cu risc de afectare a dezvoltării fătului.
Alăptarea
Nu se recomandă alăptarea. Indapamida se excretă în laptele uman.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au relevat niciun efect asupra fertilităţii la
şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3). Nu este de aşteptat apariţia unor efecte asupra fertilităţii la
om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Indapamida nu afectează vigilenţa, dar, în cazuri individuale, pot exista diferite reacţii legate de
scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt
medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Diureticele de tip tiazidic, inclusiv indapamida, pot determina următoarele reacţii adverse clasificate în
funcţie de frecvenţă, după cum urmează:
Foarte frecvente ( 1/10)
Frecvente (≤ 1/100 și < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100)
Rare ( 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte rare
Trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie
aplastică, anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi În cadrul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a
6
de nutriţie
potasiului < 3,4 mmol/l) a fost observată la 10% dintre pacienţi şi o
concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4%
dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După
12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice de
potasiu a fost de 0,23 mmol/l.
Foarte rare hipercalcemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Depleţie de potasiu cu hipokaliemie, gravă în mod
special la anumite categorii de populaţie cu grad mare
de risc (vezi pct. 4.4).
Hiponatremie cu hipovolemie, responsabile de
deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
Pierdere concomitentă de ioni de clor ce poate
determina alcaloză metabolică compensatorie
secundară: incidenţa şi severitatea acestei reacţii adverse
sunt mici.
Tulburări ale sistemului
nervos
Rare Vertij, fatigabilitate, cefalee, parestezii
Cu frecvenţă
necunoscută Sincopă
Tulburări cardiace
Foarte rare Aritmie, hipotensiune arterială
Cu frecvenţă
necunoscută Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Tulburări
gastrointestinale
Mai puţin
frecvente Vărsături
Rare Greaţă, constipaţie, xerostomie
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Afectarea funcţiei hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută
Posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct.
4.3 şi 4.4) în caz de insuficienţă hepatică, hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate, în cea mai mare parte dermatologice, la
pacienţii cu predispoziţie la reacţii alergice şi astmatice.
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii maculo-papuloase.
Mai puţin
frecvente Purpură.
Foarte rare Angioedem şi/sau urticarie, necroliză epidermică toxică,
sindrom Steven Johnson.
Cu frecvenţă
necunoscută
Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut
preexistent.
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de
fotosensibilizare (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte rare Insuficienţa renală
7
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (vezi
pct. 4.4 şi 4.5), creşterea glicemiei şi uricemiei în timpul
tratamentului: oportunitatea utilizării acestor diuretice
trebuie evaluată atent la pacienţii cu gută sau diabet
zaharat, niveluri ridicate ale enzimelor hepatice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 de ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă, în primul rând, prin dezechilibre hidro-electrolitice
(hiponatremie, hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe,
vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Măsurile terapeutice iniţiale constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de re-echilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sulfonamide, simple
Codul ATC: C 03 BA 11
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de
intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi a celei periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidicele prezintă un efect terapeutic în
platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu
trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că, la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul de durată scurtă, medie
şi lungă cu indapamidă:
- nu interferează cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul
- nu interferează cu metabolismul carbohidraţilor, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Indapamida 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice în
care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului gastro-
intestinal.
Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminare
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materii fecale (22%) sub formă de
metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată
intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi
anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat 200 M
Hidroxietilceluloză vîscozitate joasă (220-410 mPa.s)
Hidroxietilceluloză vîscozitate înaltă (10900-20300 mPa.s)
Lactoză monohidrat 100 M
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Filmul comprimatului:
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din folie dură, transparentă, din PVC-PVdC/Aluminiu sau,
alternativ, din folie dură, netransparentă, din Al-PA-PVC/Al. Fiecare blister conţine 10 comprimate.
Cutie de carton litografiată conţinând 3 blistere (30 comprimate) sau 9 blistere (90 comprimate) sau
10 blistere (100 comprimate) şi un prospect.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alkaloid – INT d.o.o.,
Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana – Črnuče,
Slovenia
Tel.: 386 1 300 42 90
Fax: 386 1 300 42 91
email: info@alkaloid.si
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8899/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Indapamidă Alkaloid-INT 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 129,5 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă.
Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Un comprimat la 24 ore, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu apă, fără a fi mestecat.
La doze mai mari, efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor afectată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4):
La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Indapamidă Alkaloid-INT în cazul în care funcţia renală este
normală sau doar uşor afectată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
2
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
Copii şi adolescenţi
Indapamidă Alkaloid-INT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă renală severă
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică, în
special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilizare:
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilizare legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilizare în timpul
tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA artificiale.
Excipienţi:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii speciale pentru utilizare
Echilibrul hidro-electrolitic:
- Natremie:
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
- Kaliemie:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, mai exact la pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu
mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
3
De asemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă prelungirea intervalului QT, congenitală
sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt
factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special torsada vârfurilor, potenţial letală.
În toate cazurile de mai sus, este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie este necesară corectarea acesteia.
- Calcemie:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu acestea pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o
creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă poate fi
cauzată de preexistenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat.
Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie:
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric:
La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte tendinţa de apariţie a crizelor de gută.
Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi înrudite cu acestea au eficacitate maximă numai când funcţia renală este
normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 µmol/l pentru un adult). La
pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de diuretic la începerea tratamentului,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi:
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate
induce pozitivarea testelor anti-doping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate
Litiu:
Creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, precum în cazul unui regim
desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea diureticelor, se
recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare:
Medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- unele antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol,
haloperidol)
4
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în medicaţie
aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică, a electroliţilor plasmatici şi a ECG. În prezenţa
hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu prezintă dezavantajul de inducere a torsadei
vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≤ 3g/zi):
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.
La pacienţii deshidrataţi, există riscul de insuficienţă renală acută (scade filtrarea glomerulară). Se
recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA):
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu un
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când este posibil ca tratamentul cu diuretice
administrat anterior să fi determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi, apoi, creşterea treptată a dozei
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).
Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în
considerare în special în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se vor utiliza laxative
non-stimulante.
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut.
Se recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Digitalice:
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor.
Se recomandă monitorizarea kaliemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice economisitoare de potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea cu toate acestea
hipokaliemia (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat) sau hiperkaliemia.
Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformin:
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, din cauza unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociate cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l)
la femei.
5
Substanţe de contrast iodate:
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată.
Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă re-hidratarea pacientului.
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină, tacrolimus:
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca o regulă generală, trebuie evitată administrarea diureticelor la femeile gravide şi nu trebuie utilizate
niciodată diuretice pentru a trata edemele fiziologice apărute în timpul sarcinii. Diureticele pot
determina ischemie feto-placentară cu risc de afectare a dezvoltării fătului.
Alăptarea
Nu se recomandă alăptarea. Indapamida se excretă în laptele uman.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au relevat niciun efect asupra fertilităţii la
şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3). Nu este de aşteptat apariţia unor efecte asupra fertilităţii la
om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Indapamida nu afectează vigilenţa, dar, în cazuri individuale, pot exista diferite reacţii legate de
scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt
medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Diureticele de tip tiazidic, inclusiv indapamida, pot determina următoarele reacţii adverse clasificate în
funcţie de frecvenţă, după cum urmează:
Foarte frecvente ( 1/10)
Frecvente (≤ 1/100 și < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100)
Rare ( 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte rare
Trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie
aplastică, anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi În cadrul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a
6
de nutriţie
potasiului < 3,4 mmol/l) a fost observată la 10% dintre pacienţi şi o
concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4%
dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După
12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice de
potasiu a fost de 0,23 mmol/l.
Foarte rare hipercalcemie
Cu frecvenţă
necunoscută
Depleţie de potasiu cu hipokaliemie, gravă în mod
special la anumite categorii de populaţie cu grad mare
de risc (vezi pct. 4.4).
Hiponatremie cu hipovolemie, responsabile de
deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
Pierdere concomitentă de ioni de clor ce poate
determina alcaloză metabolică compensatorie
secundară: incidenţa şi severitatea acestei reacţii adverse
sunt mici.
Tulburări ale sistemului
nervos
Rare Vertij, fatigabilitate, cefalee, parestezii
Cu frecvenţă
necunoscută Sincopă
Tulburări cardiace
Foarte rare Aritmie, hipotensiune arterială
Cu frecvenţă
necunoscută Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Tulburări
gastrointestinale
Mai puţin
frecvente Vărsături
Rare Greaţă, constipaţie, xerostomie
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Afectarea funcţiei hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută
Posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct.
4.3 şi 4.4) în caz de insuficienţă hepatică, hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate, în cea mai mare parte dermatologice, la
pacienţii cu predispoziţie la reacţii alergice şi astmatice.
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii maculo-papuloase.
Mai puţin
frecvente Purpură.
Foarte rare Angioedem şi/sau urticarie, necroliză epidermică toxică,
sindrom Steven Johnson.
Cu frecvenţă
necunoscută
Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut
preexistent.
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de
fotosensibilizare (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte rare Insuficienţa renală
7
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă
necunoscută
Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (vezi
pct. 4.4 şi 4.5), creşterea glicemiei şi uricemiei în timpul
tratamentului: oportunitatea utilizării acestor diuretice
trebuie evaluată atent la pacienţii cu gută sau diabet
zaharat, niveluri ridicate ale enzimelor hepatice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 de ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă, în primul rând, prin dezechilibre hidro-electrolitice
(hiponatremie, hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe,
vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Măsurile terapeutice iniţiale constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de re-echilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sulfonamide, simple
Codul ATC: C 03 BA 11
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore. Acest efect a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de
intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi a celei periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidicele prezintă un efect terapeutic în
platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu
trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că, la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul de durată scurtă, medie
şi lungă cu indapamidă:
- nu interferează cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul
- nu interferează cu metabolismul carbohidraţilor, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Indapamida 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice în
care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului gastro-
intestinal.
Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminare
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materii fecale (22%) sub formă de
metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată
intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi
anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat 200 M
Hidroxietilceluloză vîscozitate joasă (220-410 mPa.s)
Hidroxietilceluloză vîscozitate înaltă (10900-20300 mPa.s)
Lactoză monohidrat 100 M
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Filmul comprimatului:
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din folie dură, transparentă, din PVC-PVdC/Aluminiu sau,
alternativ, din folie dură, netransparentă, din Al-PA-PVC/Al. Fiecare blister conţine 10 comprimate.
Cutie de carton litografiată conţinând 3 blistere (30 comprimate) sau 9 blistere (90 comprimate) sau
10 blistere (100 comprimate) şi un prospect.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alkaloid – INT d.o.o.,
Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana – Črnuče,
Slovenia
Tel.: 386 1 300 42 90
Fax: 386 1 300 42 91
email: info@alkaloid.si
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8899/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
