RASAGILINA ZENTIVA 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rasagilină Zentiva 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg (sub formă de tartrat de rasagilină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă. Diametrul este de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rasagilină Zentiva este indicat în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP) ca monoterapie (fără
levodopa) sau ca terapie adăugată (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Rasagilina se administrează pe cale orală, în doză de 1 mg o dată pe zi, cu sau fără levodopa.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici: Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi: Rasagilina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Utilizarea rasagilinei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea rasagilinei
trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, este necesară prudenţă la iniţierea
tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată,
administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă
renală.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (enumeraţi la pct. 6.1.).
Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi
medicamente pe bază de plante eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină
(vezi pct. 4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei
şi începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi
iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea
tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Tulburările de control al impulsurilor (TCI) pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici
şi/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piaţă, au fost raportate TCI şi în cazul
rasagilinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie înştiinţaţi asupra simptomelor
comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacienţii trataţi cu
rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideaţie obsesivă, dependenţă patologică de jocurile de noroc,
creşterea libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv şi dependenţă compulsivă de a cheltui
sau de a cumpăra.
Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopei, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar diskinezia preexistentă exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora această
reacţie adversă.
Au existat raportări privind reacţii adverse manifestate prin hipotensiune arterială atunci când
rasagilina este administrată concomitent cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod
particular vulnerabili la reacţiile adverse cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de
mers existente.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan sau simpatomimetice, cum sunt cele din
compoziţia decongestionantelor nazale şi orale sau medicamente pentru tratamentul răcelilor, care
conţin efedrină sau pseudoefedrină, nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
În cadrul studiilor clinice din perioada programului de dezvoltare a medicamentului, apariţia unor
cazuri de melanom a impus luarea în considerare a unei posibile asocieri a acestuia cu rasagilina.
Datele adunate sugerează că boala Parkinson, şi nu un anumit medicament în mod special, se asociază
cu un risc crescut de cancer cutanat (nu în mod exclusiv melanom). Orice suspiciune de leziune
cutanată trebuie evaluată de către specialist.
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există un număr de interacţiuni cunoscute între inhibitorii neselectivi ai MAO şi alte medicamente.
Rasagilina nu trebuie administrată concomitent cu alţi inhibitori ai MAO (incluzând medicamente şi
medicamente pe bază de plante eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece
3
poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO care poate determina crize de hipertensiune
arterială (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Cu inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu
medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de
rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice cum sunt
cele conţinute în decongestionantele nazale şi orale sau în medicaţia pentru tratamentul răcelii, care
conţine efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a
MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi
dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS)/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea
punctul 4.8.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
În boala Parkinson, în cadrul terapiei adăugate la pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu levodopa nu
există efecte clinice semnificative privind influenţa tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului
rasagilinei.
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei. Administrarea
concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagiline cu 83%.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu afectează
farmacocinetica niciunuia dintre cele două medicamente. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot
modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei
de metabolizare CYP1A2.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media C
max~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după
administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică
faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul acestor enzime.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacţiuni tiramină/rasagilină: Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu BP),
împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de
alimente (la 464 pacienţi trataţi cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilină sau la care s-a administrat placebo, ca
terapie adăugată la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt
raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină,
4
evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă fără dietă cu restricţie de tiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rasagilină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Este necesară prudenţă atunci când
medicamentul va fi prescris la femeile gravide.
Alăptarea
Date experimentale indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe
lactaţia. La om, nu se cunoaște dacă rasagilina se excretă în lapte. Este necesară prudenţă în cazul
administrării medicamentului mamelor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje şi să nu conducă vehicule, inclusiv autovehicule,
până când sunt absolut siguri că Rasagilină Zentiva nu le afecteză această capacitate.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul programului clinic pentru rasagilină au fost trataţi cu rasagilină un total de 1361 pacienţi
pentru 3076,4 pacient-ani. În studiile dublu orb, placebo-controlate, 529 pacienţi au fost trataţi cu
rasagilină 1 mg pe zi, pentru 212 pacient-ani, iar la 539 pacienţi s-a administrat placebo, pentru
213 pacient-ani.
Monoterapie
Lista care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi (grupul rasagilină n=149,
grupul placebo n=151).
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
În paranteze este menţionată incidenţa reacţiilor adverse (% din pacienţi) pentru rasagilină faţă de
placebo.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000
şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: gripă (4,7% faţă de 0,7% )
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: carcinom cutanat (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (1,3% faţă de 0%)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: alergii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scăderea apetitului alimentar (0,7 faţă de 0%)
Tulburări psihice
Frecvente: depresie (5,4% faţă de 2%), halucinaţii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee (14,1% faţă de 11,9 %)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,7% faţă de 0%)
5
Tulburări oculare
Frecvente: conjunctivită (2,7% faţă de 0,7%)
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: vertij (2,7% faţă de 1,3%)
Tulburări cardiace
Frecvente: angină pectorală (1,3% faţă de 0%)
Mai puţin frecvente: infarct miocardic (0,7% faţă de 0%)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: rinită (3,4% faţă de 0,7%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: flatulenţă (1,3% faţă de 0%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: dermatite (2,0% faţă de 0%)
Mai puţin frecvente: erup
ţie veziculobuloasă (0,7% faţă de 0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculoscheletică (6,7% faţă de 2,6%), dureri la nivelul gâtului (2,7% faţă de 0%),
artrită (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: micţiune imperioasă (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră (2,7% faţă de 1,3%), stare generală de rău (2% faţă de 0%)
Terapie adăugată
Lista care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate la pacienţii care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi (grupul rasagilină n=380,
grupul placebo n=388). În paranteze sunt menţionate incidenţele reacţiilor adverse (% de pacienţi) la
rasagilină faţă de placebo.
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000
şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Mai puţin frecvente: melanom cutanat (0,5% faţă de 0,3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scăderea apetitului alimentar (2,4% faţă de 0,8%)
Tulburări psihice
Frecvente: halucinaţii (2,9% faţă de 2,1 %), vise anormale (2,1 faţă de 0,8%)
Mai puţin frecvente: confuzie (0,8% faţă de 0,5%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: dischinezie (10,5 % faţă de 6,2%)
Frecvente: distonie (2,4% faţă de 0,8%), sindrom de tunel carpian (1,3% faţă de 0%), tulburări de
echilibru (1,6% faţă de 0,3%)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,5 % faţă de 0,3%)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: angină pectorală (0,5% faţă de 0%)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică (3,9% faţă de 0,8%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale (4,2% faţă de 1,3%), constipaţie (4,2% faţă de 2,1%), greaţă şi
vărsături (8,4% faţă de 6,2%), xerostomie (3,4% faţă de 1,8%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată (1,1% faţă de 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artral
gii (2,4% faţă de 2,1%), dureri la nivelul gâtului (1,3% faţă de 0,5%)
6
Investigaţii diagnostice
Frecvente: scădere ponderală (4,5% faţă de 1,5%)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: căderi accidentale (4,7% faţă de 3,4%)
Boala Parkinson este asociată cu simptome de tipul halucinaţilor şi confuziei. În perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boala
Parkinson trataţi cu rasagilină.
Reacţii adverse grave s-au raportat în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori ai MAO. În perioada după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de
sindrom serotoninergic asociat cu agitaţie, confuzie, rigiditate, febră şi mioclonii la pacienţii trataţi cu
antidepresive / IRSN concomitent cu rasagilină.
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei cu
rasagilină, însă următoarele medicamente antidepresive precum şi dozele corespunzătoare au fost
permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe
zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi şi paroxetină ≤ 30 mg pe zi. Nu au existat cazuri de sindrom
serotoninergic în programul clinic al rasagilinei în care 115 pacienţi au fost expuşi concomitent la
rasagilină şi antidepresive triciclice, iar 141 pacienţi au fost expuşi la rasagilină şi ISRS/IRSN.
În perioada după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu rasagilină s-au raportat cazuri de creştere a
tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare de crize de hipertensiune arterială, asociate cu ingerarea unui
număr necunoscut de alimente bogate în tiramină.
În ceea ce priveşte inhibitorii MAO au existat raportări de interacţiuni medicamentoase în timpul
utilizării concomitente de medicamente simpatomimetice.
În perioada după punerea pe piaţă, a existat un caz de creştere a tensiunii arteriale la pacienţii care au
utilizat medicamentul vasoconstrictor oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolină, în timp ce utilizau
rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar crescut sau compulsiv pot apărea în cazul
pacienţilor trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea pe
piaţă, au fost raportate tulburări de control al impulsurilor similare în cazul rasagilinei, care au inclus
de asemenea compulsii, ideaţie obsesivă şi comportament impulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj: Simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu Rasagilină Zentiva în doze ce au
variat de la 3 mg la 100 mg au inclus disforie, hipomanie, criză de hipertensiune arterială şi sindrom
serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile
7
voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 10 mg pe zi. Evenimentele adverse au fost uşoare sau moderate şi
nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu de creştere treptată a dozei, efectuat la
pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilină, s-au raportat reacţii
adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care
s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul
inhibitorilor neselectivi de MAO.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament corespunzător simptomatic şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate
produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia
crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice
ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ major și nu este un inhibitor al MAO-B.
Studii clinice:
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adăugată
în asociere cu levodopa în studiile II şi III.
Monoterapie:
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de
26 săptămâni, fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul iniţial a
scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease rating
Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial până la
săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată) a
fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -4,2,
IÎ 95% [-5,7, -2,7]; p-5,0, -2,1];
p-
3,87, -1,55], p-2,85, -0,51],
p=0,0050). Efectul a fost evident, cu toate că amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de
pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea
vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adăugată:
În studiul II, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau
rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau un inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT),
entacaponă 200 mg administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de
decarboxilază (227 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost
randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau
rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni. În ambele studii,
parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul iniţial a numărului mediu de
ore care au fost petrecute în stare “OFF”(fără simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinată pe
8
baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a
fost – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p-1,20, -0,41], p-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă
statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai
mică. Consistenţa rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o
baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată la trei cohorte (ITT – în intenţie de
tratament, per protocol şi persoane care au finalizat studiul).
Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorării făcută de către examinator,
scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei
OFF şi ale scalei UPDRS motor în perioada ON (cu simptomatologie). Rasagilina a determinat un
beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție: Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max) atingându-se în
aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ
36%. Alimentele nu afectează T
max al rasagilinei, deşi Cmax şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu
aproximativ 60% şi, respectiv, 20% când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate
în lipide. Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără
alimente.
Distribuție: Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este
243 l. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu C
14, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare: Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic înainte de a fi excretată.
Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până
la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan.
Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt
dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în
metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că atât conjugarea rasagilinei, cât și a metaboliţilor
acesteia, este o cale principală de eliminare.
Excreție: După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcată cu C
14, eliminarea se face în principal
pe cale urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din
doză într-o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din rasagilină se excretă prin urină ca medicament
nemodificat.
Liniaritate/non-liniaritate: Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C
max au crescut cu
80% şi, respectiv, cu 38%. La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C
max au crescut cu
568% şi, respectiv, cu 83% (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la pacienții cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei
30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale pacienții sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au
folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a
aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile
utilizării clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om, la 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor
bronhiolare/alveolare asociate şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om în cazul administrării a 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină tip 103
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid citric monohidrat
Acid stearic tip 50
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
în cutii cu 7, 10, 28, 30, 100 sau 112 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8929/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rasagilină Zentiva 1 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg (sub formă de tartrat de rasagilină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă. Diametrul este de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rasagilină Zentiva este indicat în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP) ca monoterapie (fără
levodopa) sau ca terapie adăugată (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Rasagilina se administrează pe cale orală, în doză de 1 mg o dată pe zi, cu sau fără levodopa.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici: Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi: Rasagilina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Utilizarea rasagilinei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea rasagilinei
trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, este necesară prudenţă la iniţierea
tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată,
administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă
renală.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (enumeraţi la pct. 6.1.).
Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi
medicamente pe bază de plante eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină
(vezi pct. 4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei
şi începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.
Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi
iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea
tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.
Tulburările de control al impulsurilor (TCI) pot să apară la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici
şi/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piaţă, au fost raportate TCI şi în cazul
rasagilinei. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie înştiinţaţi asupra simptomelor
comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacienţii trataţi cu
rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideaţie obsesivă, dependenţă patologică de jocurile de noroc,
creşterea libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv şi dependenţă compulsivă de a cheltui
sau de a cumpăra.
Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopei, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi
amplificate, iar diskinezia preexistentă exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora această
reacţie adversă.
Au existat raportări privind reacţii adverse manifestate prin hipotensiune arterială atunci când
rasagilina este administrată concomitent cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod
particular vulnerabili la reacţiile adverse cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de
mers existente.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan sau simpatomimetice, cum sunt cele din
compoziţia decongestionantelor nazale şi orale sau medicamente pentru tratamentul răcelilor, care
conţin efedrină sau pseudoefedrină, nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
În cadrul studiilor clinice din perioada programului de dezvoltare a medicamentului, apariţia unor
cazuri de melanom a impus luarea în considerare a unei posibile asocieri a acestuia cu rasagilina.
Datele adunate sugerează că boala Parkinson, şi nu un anumit medicament în mod special, se asociază
cu un risc crescut de cancer cutanat (nu în mod exclusiv melanom). Orice suspiciune de leziune
cutanată trebuie evaluată de către specialist.
Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul
progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi
pct. 5.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există un număr de interacţiuni cunoscute între inhibitorii neselectivi ai MAO şi alte medicamente.
Rasagilina nu trebuie administrată concomitent cu alţi inhibitori ai MAO (incluzând medicamente şi
medicamente pe bază de plante eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece
3
poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO care poate determina crize de hipertensiune
arterială (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO,
incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Cu inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu
medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de
rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice cum sunt
cele conţinute în decongestionantele nazale şi orale sau în medicaţia pentru tratamentul răcelii, care
conţine efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).
Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de
dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a
MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi
dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS)/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea
punctul 4.8.
S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO
exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.
În boala Parkinson, în cadrul terapiei adăugate la pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu levodopa nu
există efecte clinice semnificative privind influenţa tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului
rasagilinei.
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450
(CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei. Administrarea
concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagiline cu 83%.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu afectează
farmacocinetica niciunuia dintre cele două medicamente. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot
modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă.
Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei
de metabolizare CYP1A2.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o
concentraţie de 160 ori mai mare decât media C
max~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după
administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică
faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă
semnificativă clinic cu substratul acestor enzime.
Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei
administrată pe cale orală.
Interacţiuni tiramină/rasagilină: Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu BP),
împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de
alimente (la 464 pacienţi trataţi cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilină sau la care s-a administrat placebo, ca
terapie adăugată la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt
raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină,
4
evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă fără dietă cu restricţie de tiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru rasagilină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Este necesară prudenţă atunci când
medicamentul va fi prescris la femeile gravide.
Alăptarea
Date experimentale indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe
lactaţia. La om, nu se cunoaște dacă rasagilina se excretă în lapte. Este necesară prudenţă în cazul
administrării medicamentului mamelor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje şi să nu conducă vehicule, inclusiv autovehicule,
până când sunt absolut siguri că Rasagilină Zentiva nu le afecteză această capacitate.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul programului clinic pentru rasagilină au fost trataţi cu rasagilină un total de 1361 pacienţi
pentru 3076,4 pacient-ani. În studiile dublu orb, placebo-controlate, 529 pacienţi au fost trataţi cu
rasagilină 1 mg pe zi, pentru 212 pacient-ani, iar la 539 pacienţi s-a administrat placebo, pentru
213 pacient-ani.
Monoterapie
Lista care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi (grupul rasagilină n=149,
grupul placebo n=151).
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
În paranteze este menţionată incidenţa reacţiilor adverse (% din pacienţi) pentru rasagilină faţă de
placebo.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000
şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: gripă (4,7% faţă de 0,7% )
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: carcinom cutanat (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (1,3% faţă de 0%)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: alergii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scăderea apetitului alimentar (0,7 faţă de 0%)
Tulburări psihice
Frecvente: depresie (5,4% faţă de 2%), halucinaţii (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee (14,1% faţă de 11,9 %)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,7% faţă de 0%)
5
Tulburări oculare
Frecvente: conjunctivită (2,7% faţă de 0,7%)
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: vertij (2,7% faţă de 1,3%)
Tulburări cardiace
Frecvente: angină pectorală (1,3% faţă de 0%)
Mai puţin frecvente: infarct miocardic (0,7% faţă de 0%)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: rinită (3,4% faţă de 0,7%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: flatulenţă (1,3% faţă de 0%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: dermatite (2,0% faţă de 0%)
Mai puţin frecvente: erup
ţie veziculobuloasă (0,7% faţă de 0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculoscheletică (6,7% faţă de 2,6%), dureri la nivelul gâtului (2,7% faţă de 0%),
artrită (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: micţiune imperioasă (1,3% faţă de 0,7%)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră (2,7% faţă de 1,3%), stare generală de rău (2% faţă de 0%)
Terapie adăugată
Lista care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile
placebo-controlate la pacienţii care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi (grupul rasagilină n=380,
grupul placebo n=388). În paranteze sunt menţionate incidenţele reacţiilor adverse (% de pacienţi) la
rasagilină faţă de placebo.
Reacţiile adverse cu cel puţin 2% diferenţă faţă de placebo sunt scrise cu caractere italice.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000
şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Mai puţin frecvente: melanom cutanat (0,5% faţă de 0,3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scăderea apetitului alimentar (2,4% faţă de 0,8%)
Tulburări psihice
Frecvente: halucinaţii (2,9% faţă de 2,1 %), vise anormale (2,1 faţă de 0,8%)
Mai puţin frecvente: confuzie (0,8% faţă de 0,5%)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: dischinezie (10,5 % faţă de 6,2%)
Frecvente: distonie (2,4% faţă de 0,8%), sindrom de tunel carpian (1,3% faţă de 0%), tulburări de
echilibru (1,6% faţă de 0,3%)
Mai puţin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,5 % faţă de 0,3%)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: angină pectorală (0,5% faţă de 0%)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică (3,9% faţă de 0,8%)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale (4,2% faţă de 1,3%), constipaţie (4,2% faţă de 2,1%), greaţă şi
vărsături (8,4% faţă de 6,2%), xerostomie (3,4% faţă de 1,8%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată (1,1% faţă de 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artral
gii (2,4% faţă de 2,1%), dureri la nivelul gâtului (1,3% faţă de 0,5%)
6
Investigaţii diagnostice
Frecvente: scădere ponderală (4,5% faţă de 1,5%)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: căderi accidentale (4,7% faţă de 3,4%)
Boala Parkinson este asociată cu simptome de tipul halucinaţilor şi confuziei. În perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boala
Parkinson trataţi cu rasagilină.
Reacţii adverse grave s-au raportat în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive
triciclice şi tetraciclice şi inhibitori ai MAO. În perioada după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de
sindrom serotoninergic asociat cu agitaţie, confuzie, rigiditate, febră şi mioclonii la pacienţii trataţi cu
antidepresive / IRSN concomitent cu rasagilină.
Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei cu
rasagilină, însă următoarele medicamente antidepresive precum şi dozele corespunzătoare au fost
permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe
zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi şi paroxetină ≤ 30 mg pe zi. Nu au existat cazuri de sindrom
serotoninergic în programul clinic al rasagilinei în care 115 pacienţi au fost expuşi concomitent la
rasagilină şi antidepresive triciclice, iar 141 pacienţi au fost expuşi la rasagilină şi ISRS/IRSN.
În perioada după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu rasagilină s-au raportat cazuri de creştere a
tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare de crize de hipertensiune arterială, asociate cu ingerarea unui
număr necunoscut de alimente bogate în tiramină.
În ceea ce priveşte inhibitorii MAO au existat raportări de interacţiuni medicamentoase în timpul
utilizării concomitente de medicamente simpatomimetice.
În perioada după punerea pe piaţă, a existat un caz de creştere a tensiunii arteriale la pacienţii care au
utilizat medicamentul vasoconstrictor oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolină, în timp ce utilizau
rasagilină.
Tulburările de control al impulsurilor
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar crescut sau compulsiv pot apărea în cazul
pacienţilor trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea pe
piaţă, au fost raportate tulburări de control al impulsurilor similare în cazul rasagilinei, care au inclus
de asemenea compulsii, ideaţie obsesivă şi comportament impulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj: Simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu Rasagilină Zentiva în doze ce au
variat de la 3 mg la 100 mg au inclus disforie, hipomanie, criză de hipertensiune arterială şi sindrom
serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză
unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile
7
voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 10 mg pe zi. Evenimentele adverse au fost uşoare sau moderate şi
nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu de creştere treptată a dozei, efectuat la
pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilină, s-au raportat reacţii
adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care
s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul
inhibitorilor neselectivi de MAO.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară
instituirea unui tratament corespunzător simptomatic şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC:
N04BD02.
Mecanism de acţiune
S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate
produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia
crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice
ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ major și nu este un inhibitor al MAO-B.
Studii clinice:
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adăugată
în asociere cu levodopa în studiile II şi III.
Monoterapie:
În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină
1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de
26 săptămâni, fără să existe un comparator activ.
În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul iniţial a
scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease rating
Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial până la
săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată) a
fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -4,2,
IÎ 95% [-5,7, -2,7]; p-5,0, -2,1];
p-
3,87, -1,55], p-2,85, -0,51],
p=0,0050). Efectul a fost evident, cu toate că amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de
pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea
vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adăugată:
În studiul II, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau
rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau un inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT),
entacaponă 200 mg administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de
decarboxilază (227 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost
randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau
rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni. În ambele studii,
parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul iniţial a numărului mediu de
ore care au fost petrecute în stare “OFF”(fără simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinată pe
8
baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).
În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a
fost – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p-1,20, -0,41], p-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă
statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai
mică. Consistenţa rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o
baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată la trei cohorte (ITT – în intenţie de
tratament, per protocol şi persoane care au finalizat studiul).
Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorării făcută de către examinator,
scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei
OFF şi ale scalei UPDRS motor în perioada ON (cu simptomatologie). Rasagilina a determinat un
beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție: Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C
max) atingându-se în
aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ
36%. Alimentele nu afectează T
max al rasagilinei, deşi Cmax şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu
aproximativ 60% şi, respectiv, 20% când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate
în lipide. Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără
alimente.
Distribuție: Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este
243 l. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu C
14, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.
Metabolizare: Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic înainte de a fi excretată.
Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până
la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan.
Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt
dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în
metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că atât conjugarea rasagilinei, cât și a metaboliţilor
acesteia, este o cale principală de eliminare.
Excreție: După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcată cu C
14, eliminarea se face în principal
pe cale urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din
doză într-o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din rasagilină se excretă prin urină ca medicament
nemodificat.
Liniaritate/non-liniaritate: Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C
max au crescut cu
80% şi, respectiv, cu 38%. La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C
max au crescut cu
568% şi, respectiv, cu 83% (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la pacienții cu insuficienţă
renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei
30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale pacienții sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere.
Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au
folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a
aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile
utilizării clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om, la 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor
bronhiolare/alveolare asociate şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea
plasmatică aşteptată la om în cazul administrării a 1 mg pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină tip 103
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid citric monohidrat
Acid stearic tip 50
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
în cutii cu 7, 10, 28, 30, 100 sau 112 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8929/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
