FONDAPARINA DR. REDDY'S 7,5 mg/0,6 ml
Substanta activa: FONDAPARINUX SODIUMClasa ATC: B01AX05Forma farmaceutica: SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 20 seringi preumplute de sticla de tip I, de capacitate 1 ml, prevazute cu ac, piston din elastomer clorobutilic de culoare albastra si sistem de siguranta automat, ambalate pe un suport
Producator: DR. REDDY'S LABORATORIES (UK) LTD - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fondaparină Dr. Reddy’s 7,5 mg/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută (0,6 ml) conţine fondaparină sodică 7,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză şi de aceea se poate
considera că nu conţine sodiu.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la slab gălbui.
Valoare pH: între 5,7 și 7,5.
Osmolalitate: între 255 și 315 mOsm/kg apă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și tratamentul embolismului pulmonar acut (EP) la adulți,
cu excepția pacienților instabili hemodinamic sau pacienților care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de fondaparină este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală ≥ 50, ≤ 100kg) o
greutate < 50 kg, doza recomandată este
de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.
Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale
adecvate (International Normalised Ratio – INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante
orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a
administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu
durată mai mare de 10 zile este limitată.
2
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici - Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta ≥75 ani, fondaparina trebuie
utilizată cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală - Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (vezi pct. 4.4).
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100
kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/minut). La acest subgrup, după o
doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a
dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).
Fondaparina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/minut) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparina trebuie folosită cu atenţie,
datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi - Fondaparina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Fondaparina se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.
Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel
posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii
seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie
introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat
trebuie menţinut pe toată durata injectării.
Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa
şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
sângerări active semnificative clinic
endocardită bacteriană acută
insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <30 ml/minut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Fondaparina trebuie administrată doar subcutanat. Nu trebuie administrată intramuscular.
Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparină la pacienţi instabili hemodinamic este
limitată şi nu există experienţă în privinţa tratamentului cu fondaparină la pacienţii care necesită
tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.
Hemoragie
Fondaparina trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu
tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm
3),
3
ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie
neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de
pacienţi, după cum se menţionează în continuare.
Ca şi alte anticoagulante, fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent
intervenţii chirurgicale (anestezia rahidiană/epidurală.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu
vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparină (vezi
pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul
TVP sau EP, cu vârste 75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respective de 6,5 %.
Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină
pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii
cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de
5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct.
4.2).
Greutate corporală mică
La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparina trebuie
folosită cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că fondaparina
este eliminată în principal de către rinichi. Incidenţa evenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie
renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au administrat dozele recomandate
pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6% (21/318), respectiv de
14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de
enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de
11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată
pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7%
(3/28).
Fondaparina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/minut) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al
creatininei 30-50 ml/minut). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul
studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
4
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi
insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/minut). Fondaparina trebuie utilizată cu
precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate
fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinei
datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină
Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de
tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparină.Fondaparina
nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie
indusă de heparină (TIH) de tip II .Totuşi, au fost primite raportări spontane de TIH
la pacienţii trataţi cu fondaparină. Până în prezent nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între
tratamentul cu fondaparină şi apariţia TIH.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparină şi medicamente care
pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice efectuate cu fondaparină, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat
farmacocinetica fondaparinei; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparina
nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).
Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica
fondaparinei. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparina nu influenţează
timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam şi nici farmacocinetica
digoxinei la starea de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinei la femeile gravide. Datorită expunerii limitate,
studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,
naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor
în care este absolut necesar.
Alăptarea
La şobolan, fondaparina este excretată în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparina este excretată
şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparină. Totuşi, la
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinei asupra fertilităţii la om. Studiile la animale
nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinei sunt complicaţiile hemoragice
(diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene / intracerebrale şi retroperitoneale)
şi anemia. Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi
pct. 4.4).
Siguranţa administrării de fondaparină a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru thromboembolism
venos şi cărora li s-a administrat fondaparină în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost
complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).
Pentru prevenţia ETV, reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate
de administrarea fondaparinei sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥
1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi
<1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru ETV
1
Tulburări hematologice
şi limfatice Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie, hematom, epistaxis,
hemoptizie, hemoragie uterovaginală, hemartroză, oculară, purpură,
echimoze)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie
Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală, intracraniană/
intracerebrală), trombocitemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare: reacţie alergică (incluzând raportări foarte rare de angioedem,
reacţie anafilactoidă/anafilactică)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puţin frecvente: cefalee
Rare: ameţeli
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături
Rare: durere abdominală
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice, creşteri ale valorilor
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, prurit
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: durere, edeme
Rare: reacţie alergică la locul de administrare
(1) EA izolate nu au fost luate în considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din punct de
vedere medical.
(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de gastrită, constipaţie, diaree şi
bilirubinemie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Dozele de fondaparină mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.
Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparină.
Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea
etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală,
transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, codul ATC: B01AX05
Efecte farmacodinamice
Fondaparina este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a
fondaparinei este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin
legarea selectivă de ATIII, fondaparina potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a
factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât
formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombusului.
Fondaparina nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.
În doză de 2,5 mg, fondaparina nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de
tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină
(TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea
fibrinolitică. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit.
Fondaparina nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de
heparină.
Studii clinice
Programul clinic cu fondaparină pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru a
demonstra eficacitatea fondaparinei în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a embolismului
pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.
Tratamentul trombozei venoase profunde
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, la pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută
simptomatică, fondaparina în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală ≥ 50
kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost comparată cu
enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi; în
ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de zile (în medie 7 zile).
Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de
obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp
de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de
eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-letale şi ETV letale
raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparină nu este inferior celui cu
enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).
7
În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi
cu fondaparină, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.
Tratamentul embolismului pulmonar
La pacienţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost
confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au fost
excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave.
Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de
screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune
arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparina în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg
(greutate corporală ≥ 50kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi
a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v.
continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5–2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost
tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile
şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu
antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a
medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea
unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice,
confirmate, non-letale şi ETV letale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu
fondaparină nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).
În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi
cu fondaparină, comparativ cu 1,1% în cazul heparinei nefracţionate.
Un studiu pilot pentru stabilirea dozei şi a farmacocineticii fondaparinei la copiii cu tromboză
venoasă profundă
Într-un studiu deschis, fondaparina a fost administrată la 24 de pacienţi copii şi adolescenţi
diagnosticaţi cu tromboză venoasă la momentul includerii în studiu (n=10, vârsta cuprinsă între 1 şi ≤5
ani, greutate cuprinsă între 8 şi 20 kg; n=7, vârsta cuprinsă între 6 şi ≤ 12 ani, greutate cuprinsă între
17 şi 47 kg şi n=7, vârsta cuprinsă între 13 şi ≤ 18 ani, greutate cuprinsă între 47 şi 130 kg).
cienţi au fost de sex masculin. Fondaparina
a fost administrată subcutanat, în doză unică zilnică, doza iniţială fiind de 0,1 mg/kg, ajustată pentru a
obţine după 4 ore concentraţii plasmatice maxime de fondaparină sodică de 0,5 – 1 mg/l. Durata medie a
tratamentului în acest studiu a fost de 3,5 zile. Majoritatea pacienţilor (88%) a obţinut concentraţiile ţintă
de fondaparină la 4 ore după administrarea primei doze de fondaparină. În timpul studiului, la 2 pacienţi
au fost raportate hemoragii. Unul dintre pacienţi a prezentat encefalopatie hipertensivă însoţită de
hemoragie intracraniană în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea administrării
fondaparinei. La un alt pacient a fost raportată hemoragie gastrointestinală minoră în a 5-a zi a
tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea temporară a administrării fondaparinei. În urma acestui
la eficacitatea clinică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica fondaparinei sodice derivă din concentraţiile p
lasmatice de fondaparină cuantificate
prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparina poate fi utilizată pentru calibrarea testelor
anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare).
Prin urmare, concentraţia de fondaparină este exprimată în miligrame (mg).
Absorbţie
8
După administrarea subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută
100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparină 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi,
concentraţia plasmatică maximă (media C
max = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale
concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale C
max se ating la 25 minute după
administrare.
La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinei este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe
cale subcutanată. În cazul administrării subcutanate o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3
până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a C
max şi ASC.
La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la
starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinei după administrarea fondaparinei 2,5
mg o dată pe zi sunt: C
max (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). La
pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparină sunt:
C
max (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
La pacienţii cărora li s-a administrat fondaparină în doză de 5 mg (greutate corporală 100 kg) administrat o dată pe zi,
pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri
similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor
farmacocinetici la echilibru ale fondaparinei la pacienţii cu ETV care au primit dozele
recomandate de fondaparină o dată pe zi sunt: C
max (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) şi Cmin
(mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru C
max (mg/l), şi
0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru C
min (mg/l).
Distribuţie
Volumul de distribuţie al fondaparinei este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparina se leagă în proporţie
mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de
concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparina nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv
factorul plachetar 4 (FP4).
Pentru că fondaparina nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu sunt de
aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.
Metabolizare
Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinei şi, mai ales, nu există
dovezi ale formării de metaboliţi activi.
In vitro, fondaparina nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparina să interacţioneze cu alte medicamente
prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t
½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de
aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparina este excretată prin rinichi în proporţie
de 64 – 77 % sub formă nemodificată.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi - Sunt disponibile date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
9
Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a
fondaparinei poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale
ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor
80 ml/
min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/minut) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/minut). În insuficienţa renală severă
(clearance al creatininei < 30 ml/minut), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la
cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de
ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost
evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.
Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinei creşte proporţional cu greutatea corporală
(creştere de 9% la 10 kg).
Sex ervat diferenţe între cele două sexe.
Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate
la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu
subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance-ului
plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale
ortopedice.
Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparină la subiecţii cu
insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), total (adică legat si nelegat) C
max şi ASC au scăzut
cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţiile plasmatice
scăzute de fondaparină au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită concentraţiilor plasmatice scăzute
de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparină. Prin
urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparină
nelegată se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza
parametrilor farmacocinetici.
Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile
la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, din cauza
expunerii limitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
10
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cilindru de sticlă transparentă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat şi închis cu un piston din elastomer
clorobutilic, ambalat individual și în cutie de carton.
Seringa are un piston de culoare roșie (magenta) și sistem automat de siguranță.
Fondaparină Dr. Reddy’s este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.
Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru
identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.
Instrucţiunile despre autoadministrare sunt incluse în prospect.
Teaca protectoare a acului de la seringile preumplute de Fondaparină Dr. Reddy’s 7,5 mg/0,6 ml a fost
conceput cu un sistem de siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Acest medicamente este pentru o singură administrare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Nicolae Caramfil 71-73, etajul 5, spațiu 10, sector 1, București, 014142,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8928/2016/01-05
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fondaparină Dr. Reddy’s 7,5 mg/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută (0,6 ml) conţine fondaparină sodică 7,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză şi de aceea se poate
considera că nu conţine sodiu.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la slab gălbui.
Valoare pH: între 5,7 și 7,5.
Osmolalitate: între 255 și 315 mOsm/kg apă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și tratamentul embolismului pulmonar acut (EP) la adulți,
cu excepția pacienților instabili hemodinamic sau pacienților care necesită tromboliză sau embolectomie
pulmonară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de fondaparină este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală ≥ 50, ≤ 100kg) o
greutate < 50 kg, doza recomandată este
de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.
Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale
adecvate (International Normalised Ratio – INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante
orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a
administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu
durată mai mare de 10 zile este limitată.
2
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici - Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta ≥75 ani, fondaparina trebuie
utilizată cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală - Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (vezi pct. 4.4).
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100
kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/minut). La acest subgrup, după o
doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a
dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).
Fondaparina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/minut) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparina trebuie folosită cu atenţie,
datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi - Fondaparina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Fondaparina se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.
Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel
posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii
seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie
introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat
trebuie menţinut pe toată durata injectării.
Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa
şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
sângerări active semnificative clinic
endocardită bacteriană acută
insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <30 ml/minut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Fondaparina trebuie administrată doar subcutanat. Nu trebuie administrată intramuscular.
Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparină la pacienţi instabili hemodinamic este
limitată şi nu există experienţă în privinţa tratamentului cu fondaparină la pacienţii care necesită
tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.
Hemoragie
Fondaparina trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu
tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm
3),
3
ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie
neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de
pacienţi, după cum se menţionează în continuare.
Ca şi alte anticoagulante, fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent
intervenţii chirurgicale (anestezia rahidiană/epidurală.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu
vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparină (vezi
pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul
TVP sau EP, cu vârste 75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respective de 6,5 %.
Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină
pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii
cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de
5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct.
4.2).
Greutate corporală mică
La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparina trebuie
folosită cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că fondaparina
este eliminată în principal de către rinichi. Incidenţa evenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie
renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au administrat dozele recomandate
pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6% (21/318), respectiv de
14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de
enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de
11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată
pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7%
(3/28).
Fondaparina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/minut) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al
creatininei 30-50 ml/minut). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul
studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
4
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi
insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/minut). Fondaparina trebuie utilizată cu
precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate
fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinei
datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină
Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de
tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparină.Fondaparina
nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie
indusă de heparină (TIH) de tip II .Totuşi, au fost primite raportări spontane de TIH
la pacienţii trataţi cu fondaparină. Până în prezent nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între
tratamentul cu fondaparină şi apariţia TIH.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparină şi medicamente care
pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice efectuate cu fondaparină, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat
farmacocinetica fondaparinei; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparina
nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).
Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica
fondaparinei. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparina nu influenţează
timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam şi nici farmacocinetica
digoxinei la starea de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinei la femeile gravide. Datorită expunerii limitate,
studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,
naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor
în care este absolut necesar.
Alăptarea
La şobolan, fondaparina este excretată în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparina este excretată
şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparină. Totuşi, la
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinei asupra fertilităţii la om. Studiile la animale
nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinei sunt complicaţiile hemoragice
(diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene / intracerebrale şi retroperitoneale)
şi anemia. Fondaparina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi
pct. 4.4).
Siguranţa administrării de fondaparină a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru thromboembolism
venos şi cărora li s-a administrat fondaparină în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost
complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).
Pentru prevenţia ETV, reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate
de administrarea fondaparinei sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥
1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi
<1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru ETV
1
Tulburări hematologice
şi limfatice Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie, hematom, epistaxis,
hemoptizie, hemoragie uterovaginală, hemartroză, oculară, purpură,
echimoze)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie
Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală, intracraniană/
intracerebrală), trombocitemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare: reacţie alergică (incluzând raportări foarte rare de angioedem,
reacţie anafilactoidă/anafilactică)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puţin frecvente: cefalee
Rare: ameţeli
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături
Rare: durere abdominală
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice, creşteri ale valorilor
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, prurit
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: durere, edeme
Rare: reacţie alergică la locul de administrare
(1) EA izolate nu au fost luate în considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din punct de
vedere medical.
(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de gastrită, constipaţie, diaree şi
bilirubinemie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Dozele de fondaparină mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.
Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparină.
Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea
etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală,
transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, codul ATC: B01AX05
Efecte farmacodinamice
Fondaparina este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a
fondaparinei este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin
legarea selectivă de ATIII, fondaparina potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a
factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât
formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombusului.
Fondaparina nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.
În doză de 2,5 mg, fondaparina nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de
tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină
(TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea
fibrinolitică. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit.
Fondaparina nu determină reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de
heparină.
Studii clinice
Programul clinic cu fondaparină pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru a
demonstra eficacitatea fondaparinei în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a embolismului
pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.
Tratamentul trombozei venoase profunde
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, la pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută
simptomatică, fondaparina în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală ≥ 50
kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost comparată cu
enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi; în
ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de zile (în medie 7 zile).
Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de
obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp
de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de
eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-letale şi ETV letale
raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparină nu este inferior celui cu
enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).
7
În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi
cu fondaparină, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.
Tratamentul embolismului pulmonar
La pacienţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost
confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au fost
excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave.
Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de
screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune
arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparina în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg
(greutate corporală ≥ 50kg, ≤ 100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi
a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v.
continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5–2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost
tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile
şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu
antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a
medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea
unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice,
confirmate, non-letale şi ETV letale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu
fondaparină nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).
În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi
cu fondaparină, comparativ cu 1,1% în cazul heparinei nefracţionate.
Un studiu pilot pentru stabilirea dozei şi a farmacocineticii fondaparinei la copiii cu tromboză
venoasă profundă
Într-un studiu deschis, fondaparina a fost administrată la 24 de pacienţi copii şi adolescenţi
diagnosticaţi cu tromboză venoasă la momentul includerii în studiu (n=10, vârsta cuprinsă între 1 şi ≤5
ani, greutate cuprinsă între 8 şi 20 kg; n=7, vârsta cuprinsă între 6 şi ≤ 12 ani, greutate cuprinsă între
17 şi 47 kg şi n=7, vârsta cuprinsă între 13 şi ≤ 18 ani, greutate cuprinsă între 47 şi 130 kg).
cienţi au fost de sex masculin. Fondaparina
a fost administrată subcutanat, în doză unică zilnică, doza iniţială fiind de 0,1 mg/kg, ajustată pentru a
obţine după 4 ore concentraţii plasmatice maxime de fondaparină sodică de 0,5 – 1 mg/l. Durata medie a
tratamentului în acest studiu a fost de 3,5 zile. Majoritatea pacienţilor (88%) a obţinut concentraţiile ţintă
de fondaparină la 4 ore după administrarea primei doze de fondaparină. În timpul studiului, la 2 pacienţi
au fost raportate hemoragii. Unul dintre pacienţi a prezentat encefalopatie hipertensivă însoţită de
hemoragie intracraniană în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea administrării
fondaparinei. La un alt pacient a fost raportată hemoragie gastrointestinală minoră în a 5-a zi a
tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea temporară a administrării fondaparinei. În urma acestui
la eficacitatea clinică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica fondaparinei sodice derivă din concentraţiile p
lasmatice de fondaparină cuantificate
prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparina poate fi utilizată pentru calibrarea testelor
anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare).
Prin urmare, concentraţia de fondaparină este exprimată în miligrame (mg).
Absorbţie
8
După administrarea subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută
100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparină 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi,
concentraţia plasmatică maximă (media C
max = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale
concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale C
max se ating la 25 minute după
administrare.
La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinei este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe
cale subcutanată. În cazul administrării subcutanate o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3
până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a C
max şi ASC.
La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la
starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinei după administrarea fondaparinei 2,5
mg o dată pe zi sunt: C
max (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). La
pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparină sunt:
C
max (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
La pacienţii cărora li s-a administrat fondaparină în doză de 5 mg (greutate corporală 100 kg) administrat o dată pe zi,
pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri
similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor
farmacocinetici la echilibru ale fondaparinei la pacienţii cu ETV care au primit dozele
recomandate de fondaparină o dată pe zi sunt: C
max (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) şi Cmin
(mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru C
max (mg/l), şi
0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru C
min (mg/l).
Distribuţie
Volumul de distribuţie al fondaparinei este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparina se leagă în proporţie
mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de
concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparina nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv
factorul plachetar 4 (FP4).
Pentru că fondaparina nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu sunt de
aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.
Metabolizare
Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinei şi, mai ales, nu există
dovezi ale formării de metaboliţi activi.
In vitro, fondaparina nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparina să interacţioneze cu alte medicamente
prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t
½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de
aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparina este excretată prin rinichi în proporţie
de 64 – 77 % sub formă nemodificată.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi - Sunt disponibile date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
9
Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a
fondaparinei poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale
ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor
80 ml/
min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/minut) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/minut). În insuficienţa renală severă
(clearance al creatininei < 30 ml/minut), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la
cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de
ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost
evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.
Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinei creşte proporţional cu greutatea corporală
(creştere de 9% la 10 kg).
Sex ervat diferenţe între cele două sexe.
Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate
la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu
subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance-ului
plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale
ortopedice.
Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparină la subiecţii cu
insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), total (adică legat si nelegat) C
max şi ASC au scăzut
cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţiile plasmatice
scăzute de fondaparină au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită concentraţiilor plasmatice scăzute
de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparină. Prin
urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparină
nelegată se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza
parametrilor farmacocinetici.
Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile
la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, din cauza
expunerii limitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
10
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cilindru de sticlă transparentă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat şi închis cu un piston din elastomer
clorobutilic, ambalat individual și în cutie de carton.
Seringa are un piston de culoare roșie (magenta) și sistem automat de siguranță.
Fondaparină Dr. Reddy’s este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.
Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru
identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.
Instrucţiunile despre autoadministrare sunt incluse în prospect.
Teaca protectoare a acului de la seringile preumplute de Fondaparină Dr. Reddy’s 7,5 mg/0,6 ml a fost
conceput cu un sistem de siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Acest medicamente este pentru o singură administrare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Nicolae Caramfil 71-73, etajul 5, spațiu 10, sector 1, București, 014142,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8928/2016/01-05
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
