PEMETREXED TEVA 500 mg
Substanta activa: PEMETREXEDUMClasa ATC: L01BA04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. incolor din sticla tip I cu capacitatea de 50 ml, cu pulb. pt. conc. pt. sol. inj.
Producator: PHARMACHEMIE B.V. - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Teva 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 2,3 mmol (aproximativ 54 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată albă spre galben deschis sau galben-verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Teva este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după
chimioterapia pe bază de platină. (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Teva este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Pemetrexed Teva trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei anticanceroase.
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed Teva este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m
2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după
administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).
Pemetrexed Teva în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed Teva recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o
zi înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie
administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct.
4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile
anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar
administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de
pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină
B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei
cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să
îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie
≥ 1500 celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie
≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita
superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare,
dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Teva
utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în
asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
3
≥ 50000/mm3 Teva cât şi pentru cisplatină)
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
indiferent de NAN minim 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Teva cât şi pentru cisplatină)
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim 50 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Teva cât şi pentru cisplatină) a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
Pemetrexed Teva trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de
dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în
asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de Pemetrexed Teva
(mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4. 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Teva şi de cisplatină este
prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3
sau 4.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTCa Doza de Pemetrexed Teva
(mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
0 – 1 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
2 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed Teva trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice
tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4 sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici: În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai
mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65
ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:Pemetrexed Teva nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în
indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): pemetrexed se elimină în principal
nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min
nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în
consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT)
sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă
4
hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori
limita superioară a valorii normale (în cazul absenței metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita
superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice ) nu au fost studiaţi în mod
specific.
Metoda de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed Teva trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a
fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care
impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar
pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentare vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4
cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi
pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca
măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică îndelungat trebuie întreruptă timp
de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct.
4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând
deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
5
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene
stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a
valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie
luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunosupresia este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Acest medicament conţine sodiu aproximativ 2,3 mmol (aproximativ 54 mg) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina
întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular
(de exemplu, probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează
6
doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea
concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie
şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative
clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu
anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene: risc de afecțiune vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de afecțiune sistemică, posibil
letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza
un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţilor le
este recomandat sa ceară consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înaintea începerii
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupţia cutanată
tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N=168) (N=163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)Toxicitate
grad
3 - 4
(%)Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Nr. scăzut de
neutrofile/gran
ulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Nr. scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină
scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Nr. scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Tulburări ale
gustului 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări Foarte Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
8
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N=168) (N=163)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
gastrointestinale frecvente Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Farin
gită23,2 3,0 6,1 0,0
Greață 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al
creatininei
scăzut ** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu
excepţia termenului “clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul “alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care
au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie,
febră, neutropenie febrilă, ASAT, ALAT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5%
din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid
folic şi vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toţi pacienţii au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau
metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N=265 Docetaxel
N=276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N=265 Docetaxel
N=276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Nr. scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină
scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Nr. scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/
Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a
ASAT
(SGOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC al Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar
de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1% din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8%
versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALAT) (15,2 % versus, respectiv,
1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale iniţial.
10
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă** Pemetrexed/cisplatină
(N=839) Gemcitabină/cisplatină
(N=830)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinem
iei 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Scăderea
numărului de
neutrofile/
granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Scăderea
numărului de
leucocite17,8 4,8* 20,6 7,6*
Scăderea
numărului de
trombocite
scăzute 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Tulburări ale
gustului 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/
Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/
pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher
Exact.
11
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale ASAT, creşteri ale
ALAT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi
ale clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi
aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N=
663) sau să continue tratamentul de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe
bază de platină. Pacienţii din ambele braţe de studiu au primit suplimente cu acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvență* Reacția
adversă** Pemetrexed***
(N=800) Placebo***
(N=402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinem
iei 18,06 4,5 5,2 0,5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Scăderea
numărului de
neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Greaţă 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
12
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edem 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology Criteria
for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamicoxalacetică
serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit
un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu
pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare
sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663)
şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N= 539)
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală
şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, scăderea clearance-ului creatininei, diaree, constipaţie, edem,
alopecie, creşterea creatininei, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare
(inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, ameţeli şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf,
insuficienţă renală, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed
(N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N=519). şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de
pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu
cât expunerea a fost mai îndelungată. .O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii
de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la
pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046).Nu au fost observate în cazul expunerii
prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
13
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului
includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se
pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04
Pemetrexed Teva (pemetrexed) este un medicament anticanceros, anti-folat multi-ţintă, care acţionează
prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea
celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed
este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.
Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.
Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi,
într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de
înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele
maligne.
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed /
cisplatină
(N=226) Cisplatină
(N=222) Pemetrexed /
cisplatină
(N=168) Cisplatină
(N=163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(IÎ 95%) 12,1
(10,0 – 14,4) 9,3
(7,8 – 10,7) 13,3
(11,4 – 14,9) 10,0
(8,4 – 11,9)
Valoarea p Log Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(IÎ 95%) 5,7
(4,9 – 6,5) 3,9
(2,8 – 4,4) 6,1
(5,3 – 7,0) 3,9
(2,8 – 4,5)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ 95%) 4,5
(3,9 – 4,9) 2,7
(2,1 – 2,9) 4,7
(4,3 – 5,6) 2,7
(2,2 – 3,1)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns**
(IÎ 95%) 41,3%
(34,8 – 48,1) 16,7%
(12,0 – 22,2) 45,5%
(37,8 – 53,4) 19,6%
(13,8 – 26,6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
15
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare complete (N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în
monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între
testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în grupa pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de
control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign 64. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici)local avansat sau metastazat după chimioterapie anterioară
a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia de
tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele
cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00,
p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă
de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante
din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% al medianei
RR
IÎ 95% al RR
Valoarea p de non-inferioritate (RR) (n=283)
8,3
(7,0 – 9,4) (n=288)
7,9
(6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (IÎ 95%) (n=283)
2,9 (n=288)
2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
Mediana
RR (IÎ 95%) (n=283)
2,3 (n=288)
2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea răspunsului)
Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
Boală stabilă (%) (n=264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8 (n=274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat);
n = mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
16
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n=862)
a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină
(ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii
incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT
şi subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc
relativ
ajustat
(RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 –
11,2) N=862 10,3
(9,6 –
10,9) N=863 0,94a
(0,84 –
1,05) 0.259
Adenocarcinom
(N=847) 12,6
(10,7 –
13,6) N=436 10,9
(10,2 –
11,9) N=411 0,84
(0,71 –
0,99) 0.033
Celule mari
(N=153) 10,4
(8,6 –
14,1) N=76 6,7
(5,5 – 9,0) N=77 0,67
(0,48 –
0,96) 0.027
Altele
(N=252) 8,6
(6,8 –
10,2) N=106 9,2
(8,1 –
10,6) N=146 1,08
(0,81 –
1,45) 0.586
Celule
scuamoase
(N=473) 9,4
(8,4 –
10,2) N=244 10,8
(9,5 –
12,1) N=229 1,23
(1,00 –
1,51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-
inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
17
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamentul de întreţinere:
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a
căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând
cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus
tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până
când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament
de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de
3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi
(23,4%) au primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3
luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea
18
mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât
cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de
13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
nici un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul
subtipurilor histologice.
JMEN:Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC
local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu
celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de
asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie
cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere
cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed
cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie).Pacienţii au primit în
medie 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169
pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri
totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul
cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la
3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în pemetrexed plus cisplatină în linia întâi, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% IÎ=0,47-0,74).
19
Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv
stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă)
şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani
pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed
şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95% IÎ=0,64-0,96).
Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC
altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2, perfuzate în decurs de
10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro
arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a
fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90 % din doza
administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 (“organic anion transporter 3” -
transportorul organic anionic 3).Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance
al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
20
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis
2 ani
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au
fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. Din punct de vedere microbiologic, produsul
trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea
utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Flaconul nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I a 50 ml, închis cu un dop de cauciuc clorobutilic și capsă din aluminiu,
acoperit cu un capac din polipropilenă, conţinând pemetrexed 500 mg. Flacoanele sunt învelite în
21
manşoane, adică prevăzute cu un capac de protecție transparent și ambalate în cutii.
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc.
Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Teva.
3. Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare
la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se
administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial
toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi
abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se
vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8925/2016/01
22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Teva 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 2,3 mmol (aproximativ 54 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată albă spre galben deschis sau galben-verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Teva este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după
chimioterapia pe bază de platină. (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Teva este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Pemetrexed Teva trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei anticanceroase.
Pemetrexed Teva în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed Teva este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m
2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după
administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).
Pemetrexed Teva în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed Teva recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o
zi înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie
administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct.
4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile
anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar
administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de
pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină
B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei
cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să
îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie
≥ 1500 celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie
≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita
superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare,
dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Teva
utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în
asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
3
≥ 50000/mm3 Teva cât şi pentru cisplatină)
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
indiferent de NAN minim 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Teva cât şi pentru cisplatină)
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim 50 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed
Teva cât şi pentru cisplatină) a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
Pemetrexed Teva trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de
dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în
asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de Pemetrexed Teva
(mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4. 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Teva şi de cisplatină este
prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3
sau 4.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Teva (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTCa Doza de Pemetrexed Teva
(mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
0 – 1 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
2 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed Teva trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice
tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4 sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici: În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai
mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65
ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:Pemetrexed Teva nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în
indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): pemetrexed se elimină în principal
nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min
nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în
consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT)
sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă
4
hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori
limita superioară a valorii normale (în cazul absenței metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita
superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice ) nu au fost studiaţi în mod
specific.
Metoda de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed Teva trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a
fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care
impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar
pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentare vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4
cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi
pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca
măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică îndelungat trebuie întreruptă timp
de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct.
4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând
deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
5
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene
stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a
valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie
luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunosupresia este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Acest medicament conţine sodiu aproximativ 2,3 mmol (aproximativ 54 mg) per flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina
întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular
(de exemplu, probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează
6
doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea
concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie
şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative
clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu
anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene: risc de afecțiune vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de afecțiune sistemică, posibil
letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza
un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţilor le
este recomandat sa ceară consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înaintea începerii
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupţia cutanată
tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N=168) (N=163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)Toxicitate
grad
3 - 4
(%)Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Nr. scăzut de
neutrofile/gran
ulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Nr. scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină
scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Nr. scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Tulburări ale
gustului 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări Foarte Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
8
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N=168) (N=163)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
gastrointestinale frecvente Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Farin
gită23,2 3,0 6,1 0,0
Greață 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al
creatininei
scăzut ** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu
excepţia termenului “clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul “alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care
au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie,
febră, neutropenie febrilă, ASAT, ALAT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5%
din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid
folic şi vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toţi pacienţii au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau
metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N=265 Docetaxel
N=276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă* Pemetrexed
N=265 Docetaxel
N=276
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Nr. scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină
scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Nr. scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/
Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a
ASAT
(SGOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC al Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar
de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1% din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8%
versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALAT) (15,2 % versus, respectiv,
1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale iniţial.
10
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvența Reacția
adversă** Pemetrexed/cisplatină
(N=839) Gemcitabină/cisplatină
(N=830)
Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinem
iei 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Scăderea
numărului de
neutrofile/
granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Scăderea
numărului de
leucocite17,8 4,8* 20,6 7,6*
Scăderea
numărului de
trombocite
scăzute 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Tulburări ale
gustului 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/
Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/
pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher
Exact.
11
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale ASAT, creşteri ale
ALAT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi
ale clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi
aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N=
663) sau să continue tratamentul de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe
bază de platină. Pacienţii din ambele braţe de studiu au primit suplimente cu acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvență* Reacția
adversă** Pemetrexed***
(N=800) Placebo***
(N=402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)Toxicitate
grad 3 - 4
(%) Toxicitate
toate
gradele
(%) Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinem
iei 18,06 4,5 5,2 0,5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Scăderea
numărului de
neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie
senzorială 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Greaţă 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
12
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edem 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology Criteria
for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamicoxalacetică
serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit
un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu
pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare
sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663)
şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N= 539)
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală
şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, scăderea clearance-ului creatininei, diaree, constipaţie, edem,
alopecie, creşterea creatininei, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare
(inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, ameţeli şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf,
insuficienţă renală, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed
(N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N=519). şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de
pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu
cât expunerea a fost mai îndelungată. .O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii
de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la
pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046).Nu au fost observate în cazul expunerii
prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
13
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului
includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se
pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01B A04
Pemetrexed Teva (pemetrexed) este un medicament anticanceros, anti-folat multi-ţintă, care acţionează
prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea
celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed
este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.
Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.
Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi,
într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de
înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele
maligne.
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed /
cisplatină
(N=226) Cisplatină
(N=222) Pemetrexed /
cisplatină
(N=168) Cisplatină
(N=163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(IÎ 95%) 12,1
(10,0 – 14,4) 9,3
(7,8 – 10,7) 13,3
(11,4 – 14,9) 10,0
(8,4 – 11,9)
Valoarea p Log Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(IÎ 95%) 5,7
(4,9 – 6,5) 3,9
(2,8 – 4,4) 6,1
(5,3 – 7,0) 3,9
(2,8 – 4,5)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ 95%) 4,5
(3,9 – 4,9) 2,7
(2,1 – 2,9) 4,7
(4,3 – 5,6) 2,7
(2,2 – 3,1)
Valoarea p Log Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns**
(IÎ 95%) 41,3%
(34,8 – 48,1) 16,7%
(12,0 – 22,2) 45,5%
(37,8 – 53,4) 19,6%
(13,8 – 26,6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
15
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare complete (N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în
monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între
testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în grupa pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de
control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign 64. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici)local avansat sau metastazat după chimioterapie anterioară
a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia de
tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele
cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00,
p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă
de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante
din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
Eficacitatea pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% al medianei
RR
IÎ 95% al RR
Valoarea p de non-inferioritate (RR) (n=283)
8,3
(7,0 – 9,4) (n=288)
7,9
(6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (IÎ 95%) (n=283)
2,9 (n=288)
2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
Mediana
RR (IÎ 95%) (n=283)
2,3 (n=288)
2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea răspunsului)
Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
Boală stabilă (%) (n=264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8 (n=274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat);
n = mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
16
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n=862)
a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină
(ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii
incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT
şi subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc
relativ
ajustat
(RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
cisplatină Gemcitabină +
cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 –
11,2) N=862 10,3
(9,6 –
10,9) N=863 0,94a
(0,84 –
1,05) 0.259
Adenocarcinom
(N=847) 12,6
(10,7 –
13,6) N=436 10,9
(10,2 –
11,9) N=411 0,84
(0,71 –
0,99) 0.033
Celule mari
(N=153) 10,4
(8,6 –
14,1) N=76 6,7
(5,5 – 9,0) N=77 0,67
(0,48 –
0,96) 0.027
Altele
(N=252) 8,6
(6,8 –
10,2) N=106 9,2
(8,1 –
10,6) N=146 1,08
(0,81 –
1,45) 0.586
Celule
scuamoase
(N=473) 9,4
(8,4 –
10,2) N=244 10,8
(9,5 –
12,1) N=229 1,23
(1,00 –
1,51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-
inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
17
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamentul de întreţinere:
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a
căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând
cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus
tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până
când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament
de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de
3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi
(23,4%) au primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3
luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea
18
mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât
cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de
13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
nici un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul
subtipurilor histologice.
JMEN:Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC
local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu
celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de
asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie
cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere
cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed
cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie).Pacienţii au primit în
medie 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169
pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri
totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul
cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la
3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în pemetrexed plus cisplatină în linia întâi, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% IÎ=0,47-0,74).
19
Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv
stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă)
şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani
pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed
şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95% IÎ=0,64-0,96).
Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC
altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2, perfuzate în decurs de
10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro
arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a
fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90 % din doza
administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 (“organic anion transporter 3” -
transportorul organic anionic 3).Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance
al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
20
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis
2 ani
Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au
fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. Din punct de vedere microbiologic, produsul
trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea
utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Flaconul nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I a 50 ml, închis cu un dop de cauciuc clorobutilic și capsă din aluminiu,
acoperit cu un capac din polipropilenă, conţinând pemetrexed 500 mg. Flacoanele sunt învelite în
21
manşoane, adică prevăzute cu un capac de protecție transparent și ambalate în cutii.
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc.
Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Teva.
3. Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare
la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se
administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial
toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi
abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se
vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8925/2016/01
22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
