SOLIFENACIN AUROBINDO 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Solifenacin Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Solifenacin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 102,85 mg.
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 127,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Solifenacin Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu diametrul 7,6 mm, de culoare galben deschis, marcate cu
"CC" pe o față și "31" pe cealaltă față.
Solifenacin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu diametrul 7,6 mm, de culoare roz deschis, marcate cu
"CC" pe o față și "32" pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenței urinare prin imperiozitate micțională și/sau frecvenței
crescute a micțiunilor și al imperiozității micționale, aşa cum pot apărea la pacienții cu sindromul
vezicii urinare hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți, inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacin succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la
10 mg solifenacin succinat o dată pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea solifenacin la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, Solifenacin
Aurobindo nu trebuie utilizat la copii.
2
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance
al creatininei > 30 ml/minut). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență
(clearance creatinină ≤ 30 ml/minut) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență
hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi trataţi cu precauţie fără a depăși 5 mg o dată pe
zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenți ai citocromului P450 3A4.
Doza maximă de Solifenacin Aurobindo se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir,
itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Solifenacin Aurobindo trebuie administrat oral și trebuie înghițit întreg cu lichide. Poate fi administrat
cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Solifenacin este contraindicat la pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastro-intestinale
(incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi închis și la pacienții cu risc
pentru afecțiunile de mai jos.
-Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct.6.1.
-Pacienți la care se practică hemodializă (vezi pct. 5.2).
-Pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
-Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un
inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu: ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Solifenacin Aurobindo, trebuie evaluate alte cauze ale
micțiunilor frecvente (insuficiență cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția
un tratament antibacterian adecvat.
Solifenacin Aurobindo se administrează cu precauție la pacienții cu:
- risc crescut de retenție urinară prin obstructie subvezicală semnificativă clinic.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinala scăzută.
- insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/minut; vezi pct. 4.2 și 5.2), dozele nu vor
depăși 5 mg la acești pacienți.
- insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9; vezi pct. 4.2 și 5.2), dozele nu vor
depăși 5 mg la acești pacienți.
- administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.
4.2 și 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți în tratament cu medicamente care exacerbează
esofagita (cum ar fi bisfosfonaţi)
- neuropatie autonomă.
La pacienții cu factori de risc prezenți, cum ar fi existența intervalului QT prelungit și hipopotasemie,
au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor.
Siguranţa și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenă a hiperactivității
detrusorului.
3
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Cazuri de angioedem cu obstrucția căilor respiratorii au fost raportate la unii pacienți în tratament cu
succinat de solifenacin. Dacă apare angioedem, administrarea de succinat de solifenacin trebuie
întreruptă și trebuiesc aplicate tratamentul și/sau măsurile adecvate.
Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică la unii pacienți tratați cu succinat de solifenacin. La
pacienții care dezvoltă reacție anafilactică, administrarea de succinat de solifenacin trebuie întreruptă
și trebuie administrat tratament adecvat și/sau luate măsuri corespunzătoare.
Efectul maxim al Solifenacin Aurobindo poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice și reacțiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Solifenacin Aurobindo înainte de începerea altei terapii anticolinergice. Efectul
terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniștilor receptorilor
colinergici. Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului
gastro-intestinal ca metoclopramida și cisaprida.
Interacțiuni farmacocinetice
Studii in vitro au demonstrat că, la concentrații terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca
solifenacinul să influențeze clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
inhibitor potent al CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentrației plasmatice în
funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce ketoconazol la doza de 400 mg/zi a dus la triplarea
valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maximă de Solifenacin Aurobindo trebuie redusă la 5 mg,
în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu
ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice de (vezi pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin și un inhibitor potent al CYP3A4 este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată.
Efectele inducției enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului și a metaboliților săi nu au fost
studiate ca și efectele asupra afinității crescute a substratelor CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacțiunilor cu
substanțele cu afinitate mai mare față de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) și inductori ai
CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptive orale
Administrarea Solifenacin Aurobindo nu a demonstrat interacțiuni între solifenacin și contraceptivele
orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Solifenacin Aurobindo nu a influențat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei
și efectul lor asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea de Solifenacin Aurobindo nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei gravide în timpul tratamentului cu solifenacin. Studiile la
animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare / fetale sau asupra
nașterii (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în
administrarea la gravide.
Alaptarea
Nu există date despre excreția solifenacinului în laptele matern. La șoarece, solifenacin și/sau
metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de
doză (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Solifenacin Aurobindo se evită în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Solifenacinul poate, ca și alte anticolinergice, să determine vedere încețoșată și, mai puțin frecvent,
somnolență și oboseală) (vezi pct. 4.8. Reacții adverse), influențând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Solifenacin Aurobindo poate produce reacții
adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse
anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Acesta a apărut la 11% din pacienții
tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în
cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât
ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ
99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Solifenacin Aurobindo au încheiat perioada de 12
săptămâni de tratament incluse în studiu.
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000,
<1/1000 Foarte rare
< 1/10000
Cu
frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecție de
tract urinar
Cistită
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică*
Tulburări
metabolice
și de nutriție Apetit
alimentar
scăzut*
Hiperpota-
semie*
Tulburări
psihice Halucinaţii*
Stare de
confuzie* Delir*
Tulburări
ale Somnolenţă
Disgeuzie Ameţeli*,
Cefalee*
5
sistemului
nervos
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada
vârfurilor*
Interval QT
prelungit pe
electro-
cardiogramă
*
Fibrilație
atrială*
Palpitații*
Tahicardie*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală Disfonie*
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdominală Boală de
reflux gastro-
esofagian
Uscăciunea
gâtului Obstrucţie
la nivelul
colonului
Formarea
de
fecaloame,
Vărsături* Ileus*
Disconfort
abdominal*
Tulburări
hepatobiliar
e Afecțiuni
hepatice*
Valori
anormale ale
testelor
funcției
hepatice*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Xerodermie Prurit*,
Erupție
cutanată*, Eritem
polimorf*,
Urticarie*
Angioedem* Dermatită
exfoliativă*
Afecțiuni
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Dificultate la
micţiune Retenţie
urinară Insuficienţă
renală*
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate
Edeme
periferice
* observate în studiile de după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
6
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate să determine efecte anticolinergice severe. Cea mai
mare doză de succinat de solifenacin administrată accidental unui singur pacient, într-un interval de 5
ore, a fost de 280 mg, determinând modificări ale stării de conştienţă, care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă
este efectuat în decursul unei ore de la ingestie, dar nu trebuie indusă vărsătura.
Ca și în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
-Efectele nervos-centrale anticolinergice severe ca halucinațiile sau excitație intensă pot fi tratate cu
fizostigmină sau carbacol.
-Convulsiile sau excitațiile intense: tratate cu benzodiazepine.
-Insuficiență respiratorie: tratată prin instituirea respirației artificiale.
-Tahicardia: tratată cu beta-blocante.
-Retenția urinară: combătută prin cateterizare urinară.
-Midriaza: tratată cu pilocarpină picături oculare şi/sau amplasarea pacientului în camera obscură.
Ca și în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atentie deosebită trebuie acordată
pacienților cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipokaliemie, bradicardie și
administrare concomitentă de medicamente cu acțiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) și cu
boli cardiace relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficiență cardiacă
congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antispastice urinare, codul ATC: G04BD08
Mecanism de acțiune:
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă
mușchiul neted detrusor prin receptorii muscarinici dintre care subtipul M
3 este predominant implicat.
Studiile farmacologice în vitro și în vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al
subtipului M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul își demonstrează antagonismul specific
față de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinității pentru variați
alți receptori și canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice:
Tratamentul cu Solifenacin în doze de 5 mg și 10 mg pe zi a fost studiat în câteva studii clinice dublu-
orb, randomizate, controlate la barbati si femei cu vezică urinară hiperactivă.
Dupa cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze (5 mg și 10 mg) au produs ameliorare
semnificativă statistic, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de
tratament și s-a stabilizat dupa 12 săptămâni. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat că
eficacitatea s-a menţinut timp de cel putin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50%
7
dintre pacienții suferind de incontinenţă înainte de tratament nu au mai prezentat episoade de
incontinenţă si, în plus, 35% din pacienți au prezentat o frecvenţă micţională de sub 8 micţiuni pe zi.
Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive rezultă și prin printr-o serie de indicatori ai
calității vieţii cum ar fi: percepţia generală a stării de sănătate, impactul incontinenţei, limitări ale
activităţii, limitări fizice, limitări sociale, emoţii, severitatea simptomelor, măsurarea severităţii și
raportul somn/energie.
Rezultatele a 4 studii controlate, de faza 3, cu tratament cu durata de 12 săptămâni
Placebo Solifenaci
n
Aurobindo
5 mg o
dată pe zi Solifenaci
n
Aurobindo
10 mg o
dată pe zi Tolterodina 2
mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare față de valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Numărul episoadelor de imperiozitate
micţională/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numarul episoadelor de incontinenţă/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,0012,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Număr de episoade de nicturie/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare fata de valoarea inițiala
n
valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul liber/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare față de valoarea inițială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236 2,7
1,3
(48%)
242 2,7
1,0
(37%)
250
8
valoarea p* <0,001 <0,001 0,010
Nota: în 4 dintre studiile pivot au fost utilizate Solifenacin Aurobindo 10 mg și placebo. În 2 dintre
cele 4 studii a fost utilizat de asemenea, Solifenacin Aurobindo 5 mg și unul dintre studii a inclus
tolterodina 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluați în fiecare studiu individual toți parametri și grupurile de tratament. Prin urmare,
este posibil ca numerele de pacienți listate să se abată per parametru și grup de tratament.
* valoarea p pentru comparația pe perechi cu placebo
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea comprimatelor Solifenacin Aurobindo, concentrația plasmatică maximă de
solifenacin (C
max) e atinsă după 3 până la 8 ore. Tmax este independent de doza. Cmax și ASC cresc
proporţional cu dozele între 5 și 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%.
Ingestia alimentară nu influenţează C
max și ASC a solifenacinului.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de
aproximativ 600 l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele
plasmatice, în principal de α
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuşi, există și căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului.
Clerance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h și timpul de înjumatatire plasmatică
terminal al solifenacinului este de 45 - 68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin au fost
identificaţi în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxisolifenacin) și trei metaboliţi inactivi (N-
glucuronide, N-oxide and 4R-hidroxi-N-oxide solifenacin).
Excreție
După administrarea unică a 10 mg solifenacin marcat cu 14C, aproximativ 70% din radioactivitate a
fost decelată în urină și 23% în fecale după 26 zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este
recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit
4R-hidroxi-N-oxid și 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Liniaritate / neliniaritate
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se impune ajustarea dozei în functie de vârstă. Studii la vârstnici indică faptul că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg și 10 mg o dată pe
zi) a fost similară la vârstnici sănătoși (65 - 80 ani) și tineri sănătoși (sub 55 ani). La vârstnici rata
medie a absorbției exprimată ca t
max a fost ușor scăzută, iar timpul de înjumatățire plasmatică a fost cu
aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferențe au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii și adolescenți.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de rasă.
Insuficiență renală
ASC și Cmax ale solifenacinului la pacienți cu insuficiență renală ușoară și moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sănătoși. La pacienți cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/minut) expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare, cu
9
creșteri ale Cmax cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% și t½ cu mai mult de 60%. A fost
observată o relație statistic semnificativă între clearance-ul creatininei și clearance-ul solifenacinului.
Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice la pacienții care urmează proceduri de hemodializă.
Insuficiență hepatica
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh de 7 la 9), Cmax nu este modificată, ASC
crește cu 60% și t
½ se dublează. Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale solifenacinului la
pacienți cu insuficiență hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice bazate pe studii convenționale de siguranță famacologică, toxicitate după doze
repetate, fertilitate, dezvoltare embrio-fetală, genotoxicitate și potential carcinogen, nu releva riscuri
pentru om. În studiile la șoarece de dezvoltare pre- și postnatală, tratamentul cu solifenacin administrat
femelei în timpul alăptării a determinat o rată de supraviețuire postpartum mai mică, cu scăderea în
greutate a puilor și dezvoltarea fizică încetinită, la niveluri clinice relevante.
Creşterea ratei mortalităţii, dependent de doză, fără semne clinice prealabile, a apărut la şoareci tineri
trataţi din ziua 10 sau din ziua 21 după naştere cu doze care au produs un efect farmacologic, iar
ambele grupe au avut o mortalitate mai mare comparativ cu şoareci adulţi. La şoarecii tineri trataţi din
ziua 10 după naştere, expunerea plasmatică a fost mai mare decât la şoarecii adulţi; începând din ziua
21 după naştere, expunerea sistemică a fost comparabilă cu cea de la şoarecii adulţi. Nu sunt cunoscute
implicaţiile clinice ale mortalităţii crescute la şoarecii tineri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru 5 mg)
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru 10 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conţinutul ambalajului
10
Solifenacin Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în folie transparentă din PVC/Al și flacon
rotund alb opac din PEÎD închis cu capac alb opac din polipropilenă.
Blister: 10, 30, 50, 60, 70, 90 și 200 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD: 100, 250 și 500 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8896/2016/01-10
8897/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării : Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Solifenacin Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Solifenacin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 102,85 mg.
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 127,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Solifenacin Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu diametrul 7,6 mm, de culoare galben deschis, marcate cu
"CC" pe o față și "31" pe cealaltă față.
Solifenacin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu diametrul 7,6 mm, de culoare roz deschis, marcate cu
"CC" pe o față și "32" pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenței urinare prin imperiozitate micțională și/sau frecvenței
crescute a micțiunilor și al imperiozității micționale, aşa cum pot apărea la pacienții cu sindromul
vezicii urinare hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți, inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacin succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la
10 mg solifenacin succinat o dată pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea solifenacin la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, Solifenacin
Aurobindo nu trebuie utilizat la copii.
2
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance
al creatininei > 30 ml/minut). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență
(clearance creatinină ≤ 30 ml/minut) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență
hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi trataţi cu precauţie fără a depăși 5 mg o dată pe
zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenți ai citocromului P450 3A4.
Doza maximă de Solifenacin Aurobindo se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir,
itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Solifenacin Aurobindo trebuie administrat oral și trebuie înghițit întreg cu lichide. Poate fi administrat
cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Solifenacin este contraindicat la pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastro-intestinale
(incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi închis și la pacienții cu risc
pentru afecțiunile de mai jos.
-Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct.6.1.
-Pacienți la care se practică hemodializă (vezi pct. 5.2).
-Pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
-Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un
inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu: ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Solifenacin Aurobindo, trebuie evaluate alte cauze ale
micțiunilor frecvente (insuficiență cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția
un tratament antibacterian adecvat.
Solifenacin Aurobindo se administrează cu precauție la pacienții cu:
- risc crescut de retenție urinară prin obstructie subvezicală semnificativă clinic.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinala scăzută.
- insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/minut; vezi pct. 4.2 și 5.2), dozele nu vor
depăși 5 mg la acești pacienți.
- insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9; vezi pct. 4.2 și 5.2), dozele nu vor
depăși 5 mg la acești pacienți.
- administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.
4.2 și 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți în tratament cu medicamente care exacerbează
esofagita (cum ar fi bisfosfonaţi)
- neuropatie autonomă.
La pacienții cu factori de risc prezenți, cum ar fi existența intervalului QT prelungit și hipopotasemie,
au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor.
Siguranţa și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenă a hiperactivității
detrusorului.
3
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Cazuri de angioedem cu obstrucția căilor respiratorii au fost raportate la unii pacienți în tratament cu
succinat de solifenacin. Dacă apare angioedem, administrarea de succinat de solifenacin trebuie
întreruptă și trebuiesc aplicate tratamentul și/sau măsurile adecvate.
Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică la unii pacienți tratați cu succinat de solifenacin. La
pacienții care dezvoltă reacție anafilactică, administrarea de succinat de solifenacin trebuie întreruptă
și trebuie administrat tratament adecvat și/sau luate măsuri corespunzătoare.
Efectul maxim al Solifenacin Aurobindo poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice și reacțiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Solifenacin Aurobindo înainte de începerea altei terapii anticolinergice. Efectul
terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniștilor receptorilor
colinergici. Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului
gastro-intestinal ca metoclopramida și cisaprida.
Interacțiuni farmacocinetice
Studii in vitro au demonstrat că, la concentrații terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca
solifenacinul să influențeze clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
inhibitor potent al CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentrației plasmatice în
funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce ketoconazol la doza de 400 mg/zi a dus la triplarea
valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maximă de Solifenacin Aurobindo trebuie redusă la 5 mg,
în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu
ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice de (vezi pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin și un inhibitor potent al CYP3A4 este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată.
Efectele inducției enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului și a metaboliților săi nu au fost
studiate ca și efectele asupra afinității crescute a substratelor CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacțiunilor cu
substanțele cu afinitate mai mare față de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) și inductori ai
CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptive orale
Administrarea Solifenacin Aurobindo nu a demonstrat interacțiuni între solifenacin și contraceptivele
orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Solifenacin Aurobindo nu a influențat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei
și efectul lor asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea de Solifenacin Aurobindo nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei gravide în timpul tratamentului cu solifenacin. Studiile la
animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare / fetale sau asupra
nașterii (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în
administrarea la gravide.
Alaptarea
Nu există date despre excreția solifenacinului în laptele matern. La șoarece, solifenacin și/sau
metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de
doză (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Solifenacin Aurobindo se evită în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Solifenacinul poate, ca și alte anticolinergice, să determine vedere încețoșată și, mai puțin frecvent,
somnolență și oboseală) (vezi pct. 4.8. Reacții adverse), influențând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Solifenacin Aurobindo poate produce reacții
adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse
anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Acesta a apărut la 11% din pacienții
tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în
cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât
ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ
99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Solifenacin Aurobindo au încheiat perioada de 12
săptămâni de tratament incluse în studiu.
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000,
<1/1000 Foarte rare
< 1/10000
Cu
frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecție de
tract urinar
Cistită
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică*
Tulburări
metabolice
și de nutriție Apetit
alimentar
scăzut*
Hiperpota-
semie*
Tulburări
psihice Halucinaţii*
Stare de
confuzie* Delir*
Tulburări
ale Somnolenţă
Disgeuzie Ameţeli*,
Cefalee*
5
sistemului
nervos
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada
vârfurilor*
Interval QT
prelungit pe
electro-
cardiogramă
*
Fibrilație
atrială*
Palpitații*
Tahicardie*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală Disfonie*
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdominală Boală de
reflux gastro-
esofagian
Uscăciunea
gâtului Obstrucţie
la nivelul
colonului
Formarea
de
fecaloame,
Vărsături* Ileus*
Disconfort
abdominal*
Tulburări
hepatobiliar
e Afecțiuni
hepatice*
Valori
anormale ale
testelor
funcției
hepatice*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Xerodermie Prurit*,
Erupție
cutanată*, Eritem
polimorf*,
Urticarie*
Angioedem* Dermatită
exfoliativă*
Afecțiuni
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Dificultate la
micţiune Retenţie
urinară Insuficienţă
renală*
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate
Edeme
periferice
* observate în studiile de după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
6
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate să determine efecte anticolinergice severe. Cea mai
mare doză de succinat de solifenacin administrată accidental unui singur pacient, într-un interval de 5
ore, a fost de 280 mg, determinând modificări ale stării de conştienţă, care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă
este efectuat în decursul unei ore de la ingestie, dar nu trebuie indusă vărsătura.
Ca și în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
-Efectele nervos-centrale anticolinergice severe ca halucinațiile sau excitație intensă pot fi tratate cu
fizostigmină sau carbacol.
-Convulsiile sau excitațiile intense: tratate cu benzodiazepine.
-Insuficiență respiratorie: tratată prin instituirea respirației artificiale.
-Tahicardia: tratată cu beta-blocante.
-Retenția urinară: combătută prin cateterizare urinară.
-Midriaza: tratată cu pilocarpină picături oculare şi/sau amplasarea pacientului în camera obscură.
Ca și în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atentie deosebită trebuie acordată
pacienților cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipokaliemie, bradicardie și
administrare concomitentă de medicamente cu acțiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) și cu
boli cardiace relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficiență cardiacă
congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antispastice urinare, codul ATC: G04BD08
Mecanism de acțiune:
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă
mușchiul neted detrusor prin receptorii muscarinici dintre care subtipul M
3 este predominant implicat.
Studiile farmacologice în vitro și în vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al
subtipului M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul își demonstrează antagonismul specific
față de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinității pentru variați
alți receptori și canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice:
Tratamentul cu Solifenacin în doze de 5 mg și 10 mg pe zi a fost studiat în câteva studii clinice dublu-
orb, randomizate, controlate la barbati si femei cu vezică urinară hiperactivă.
Dupa cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze (5 mg și 10 mg) au produs ameliorare
semnificativă statistic, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de
tratament și s-a stabilizat dupa 12 săptămâni. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat că
eficacitatea s-a menţinut timp de cel putin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50%
7
dintre pacienții suferind de incontinenţă înainte de tratament nu au mai prezentat episoade de
incontinenţă si, în plus, 35% din pacienți au prezentat o frecvenţă micţională de sub 8 micţiuni pe zi.
Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive rezultă și prin printr-o serie de indicatori ai
calității vieţii cum ar fi: percepţia generală a stării de sănătate, impactul incontinenţei, limitări ale
activităţii, limitări fizice, limitări sociale, emoţii, severitatea simptomelor, măsurarea severităţii și
raportul somn/energie.
Rezultatele a 4 studii controlate, de faza 3, cu tratament cu durata de 12 săptămâni
Placebo Solifenaci
n
Aurobindo
5 mg o
dată pe zi Solifenaci
n
Aurobindo
10 mg o
dată pe zi Tolterodina 2
mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare față de valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Numărul episoadelor de imperiozitate
micţională/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numarul episoadelor de incontinenţă/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,0012,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Număr de episoade de nicturie/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare fata de valoarea inițiala
n
valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul liber/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare față de valoarea inițială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de valoarea
iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236 2,7
1,3
(48%)
242 2,7
1,0
(37%)
250
8
valoarea p* <0,001 <0,001 0,010
Nota: în 4 dintre studiile pivot au fost utilizate Solifenacin Aurobindo 10 mg și placebo. În 2 dintre
cele 4 studii a fost utilizat de asemenea, Solifenacin Aurobindo 5 mg și unul dintre studii a inclus
tolterodina 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluați în fiecare studiu individual toți parametri și grupurile de tratament. Prin urmare,
este posibil ca numerele de pacienți listate să se abată per parametru și grup de tratament.
* valoarea p pentru comparația pe perechi cu placebo
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea comprimatelor Solifenacin Aurobindo, concentrația plasmatică maximă de
solifenacin (C
max) e atinsă după 3 până la 8 ore. Tmax este independent de doza. Cmax și ASC cresc
proporţional cu dozele între 5 și 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%.
Ingestia alimentară nu influenţează C
max și ASC a solifenacinului.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de
aproximativ 600 l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele
plasmatice, în principal de α
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuşi, există și căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului.
Clerance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h și timpul de înjumatatire plasmatică
terminal al solifenacinului este de 45 - 68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin au fost
identificaţi în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxisolifenacin) și trei metaboliţi inactivi (N-
glucuronide, N-oxide and 4R-hidroxi-N-oxide solifenacin).
Excreție
După administrarea unică a 10 mg solifenacin marcat cu 14C, aproximativ 70% din radioactivitate a
fost decelată în urină și 23% în fecale după 26 zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este
recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit
4R-hidroxi-N-oxid și 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Liniaritate / neliniaritate
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se impune ajustarea dozei în functie de vârstă. Studii la vârstnici indică faptul că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg și 10 mg o dată pe
zi) a fost similară la vârstnici sănătoși (65 - 80 ani) și tineri sănătoși (sub 55 ani). La vârstnici rata
medie a absorbției exprimată ca t
max a fost ușor scăzută, iar timpul de înjumatățire plasmatică a fost cu
aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferențe au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii și adolescenți.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de rasă.
Insuficiență renală
ASC și Cmax ale solifenacinului la pacienți cu insuficiență renală ușoară și moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sănătoși. La pacienți cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/minut) expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare, cu
9
creșteri ale Cmax cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% și t½ cu mai mult de 60%. A fost
observată o relație statistic semnificativă între clearance-ul creatininei și clearance-ul solifenacinului.
Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice la pacienții care urmează proceduri de hemodializă.
Insuficiență hepatica
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh de 7 la 9), Cmax nu este modificată, ASC
crește cu 60% și t
½ se dublează. Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale solifenacinului la
pacienți cu insuficiență hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice bazate pe studii convenționale de siguranță famacologică, toxicitate după doze
repetate, fertilitate, dezvoltare embrio-fetală, genotoxicitate și potential carcinogen, nu releva riscuri
pentru om. În studiile la șoarece de dezvoltare pre- și postnatală, tratamentul cu solifenacin administrat
femelei în timpul alăptării a determinat o rată de supraviețuire postpartum mai mică, cu scăderea în
greutate a puilor și dezvoltarea fizică încetinită, la niveluri clinice relevante.
Creşterea ratei mortalităţii, dependent de doză, fără semne clinice prealabile, a apărut la şoareci tineri
trataţi din ziua 10 sau din ziua 21 după naştere cu doze care au produs un efect farmacologic, iar
ambele grupe au avut o mortalitate mai mare comparativ cu şoareci adulţi. La şoarecii tineri trataţi din
ziua 10 după naştere, expunerea plasmatică a fost mai mare decât la şoarecii adulţi; începând din ziua
21 după naştere, expunerea sistemică a fost comparabilă cu cea de la şoarecii adulţi. Nu sunt cunoscute
implicaţiile clinice ale mortalităţii crescute la şoarecii tineri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru 5 mg)
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru 10 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conţinutul ambalajului
10
Solifenacin Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în folie transparentă din PVC/Al și flacon
rotund alb opac din PEÎD închis cu capac alb opac din polipropilenă.
Blister: 10, 30, 50, 60, 70, 90 și 200 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD: 100, 250 și 500 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8896/2016/01-10
8897/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării : Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
