PERINDOPRIL ARGININA ACTAVIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril arginină Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril arginină 10 mg, echivalentul a perindopril 6,790 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 141,56 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde şi biconvexe, prevăzute cu 4 puncte pe una din fețe, cu
diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi / sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiune arterială:
Perindopril arginină Actavis poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de terapie
antihipertensivă (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
2
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale.
La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu Perindopril
arginină Actavis; acest lucru este mai probabil la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice.
Prin urmare, se recomandă prudenţă, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de sare şi / sau
volum.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt 2 până la 3 zile înainte de începerea tratamentului cu
Perindopril arginină Actavis (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
Perindopril arginină Actavis trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg. Funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului trebuie monitorizate. Doza ulterioară de Perindopril arginină Actavis trebuie
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi
reluat.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie început cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
până la 5 mg după o lună, apoi la 10 mg, dacă este necesar, în funcţie de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Boală coronariană stabilă:
Perindopril arginină Actavis trebuie introdus într-o doză de 5 mg o dată pe zi timp de două săptămâni,
apoi crescut la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de funcţia renală şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie
bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie să primească 2,5 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi 5 mg o dată pe
zi săptămâna următoare, înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de funcţia renală
(vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor în insuficienţa renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza
anterioară mai mică este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Schema de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuată în funcţie de clearance-ul
creatininei prezentat în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză recomandată
ClCR ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCR < 60 2,5 mg pe zi
15 < ClCR < 30 2,5 mg la o dată la 2 zile
Pacienţi hemodializaţi*
ClCR < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi 5.2).
3
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Se recomandă ca Perindopril arginină Actavis se fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem idiopatic sau ereditar;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
- Utilizarea concomitentă a Perindopril arginină Actavis cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG
< 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu) are loc în timpul primei luni de tratament
cu perindopril, o evaluare atentă a raportului beneficiu / risc trebuie efectuată înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
foarte rar întâlnită la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie de volum, de exemplu prin tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau
vărsături, sau care au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a observat
hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru este cel mai probabil să apară la pacienţii cu grade
mai severe de insuficienţă cardiacă, după cum reflectă utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală
cerebrovasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic
sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un
răspuns hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicaţie pentru doze suplimentare, care pot fi
administrate, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea
volumului.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poată să apară cu Perindopril arginină Actavis.
Acest efect este previzibil şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu
Perindopril arginină Actavis poate fi necesară.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală / cardiomiopatie hipertrofică:
4
Similar altor inhibitori ai ECA, Perindopril arginină Actavis trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu stenoză mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza
aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <60 ml / min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei face parte din
practica medicală normală pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială după iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai ECA poate duce deteriorarea ulterioară a funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de
obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, creşteri ale ureei şi creatininei serice, de obicei reversibile la
întreruperea tratamentului, au fost observate. Acest lucru este în special probabil la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este de asemenea prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie
iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi ajustarea atentă a dozei. Deoarece tratamentul
cu diuretice poate reprezenta un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi
funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Perindopril arginină Actavis.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat creşteri ale
ureei şi creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când Perindopril arginină
Actavis a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la
pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Reducerea dozei şi / sau întreruperea diureticului şi / sau
Perindoprilului arginină Actavis poate fi necesară.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă:
Reacţii anafilactice au fost raportate la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul
cărora se utilizează membrane cu flux mare, şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La
aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau alte
clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de Perindopril arginină Actavis la pacienţii cu
transplant renal recent.
Hipersensibilitate / Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi / sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Perindopril arginină Actavis (vezi pct. 4.8). Acesta
poate apărea oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, Perindopril arginină Actavis trebuie
imediat întrerupt şi o monitorizare adecvată trebuie iniţiată şi continuată până la dispariţia completă a
simptomelor. În acele cazuri în care umflarea a fost limitată la nivelul feţei şi buzelor, starea s-a
rezolvat în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazul în care este implicată limba, glota sau
laringele, susceptibile să provoace obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi / sau menţinerea accesibilităţii căilor
respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi
susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
5
Angioedem intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat angioedem
facial anterior şi nivelul C1 al esterazei a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri,
inclusiv CT abdominal sau ultrasunete sau intervenţii chirurgicale şi simptomele s-au remis după
oprirea inhibitorului de ACE. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al
pacienţilor sub tratament cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută ( LDL)
Rareori pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută
(LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii anafilactice care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare
afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de
himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceleaşi pacienţi aceste reacţii au fost evitate prin
oprirea temporară a administrării inhibitorilor de ECA, dar au reapărut la reluarea inadecvată a
tratamentului.
Insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este înţeles.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşteri marcante ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă inhibitorul ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod adecvat (vezi pct. 4.8).
Neutropenie / agranulocitoză / trombocitopenie / anemie:
Neutropenie / agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boală de colagen vasculară,
terapie cu imunosupresoare, tratamentul cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a acestor
factori de risc, mai ales dacă există insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au
prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă perindopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite din sânge şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri
în gât, febră).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o rată mai mare de angioedem la pacienţii de culoare decât la pacienţii de
celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
persoanele de culoare, decât la celelalte rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor de renină
redusă la populaţia hipertensivă de rasă neagră .
Tuse:
Tuse a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în
considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală / anestezie:
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, Perindopril arginină Actavis poate bloca formarea
angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră a fi cauza acestui
mecanism, poate fi corectată prin creşterea volumului.
Hiperkaliemie:
6
Creşteri ale potasiului seric au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ cei cu insuficienţă renală,
agravarea funcţiei renale, vârsta (> 70 de ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice
care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu; sau acei pacienţi care iau alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu în special
la pacienţii cu insuficienţă renală poate duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor serice de
potasiu. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
agenţilor menţionaţi mai sus este considerată adecvată, aceştia trebuie utilizaţi cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, controlul
glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi
pct. 4.5).
Litiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5)
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină
II sau aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate şi sub rezerva monitorizării atente frecvente a funcţiei renale, electroliţilor
şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică să
rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este cazul, trebuie începută terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Excipienţi:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care induc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiul, AINS, heparine, agenţi imunosupresori cum sunt
ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de
hiperkaliemie.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
7
Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune
arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur agent SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă (vezi pct. 4.4):
Estramustin:
Risc crescut de efecte adverse, cum este angioedemul.
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperkaliemia (potenţial letală), mai ales corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea de perindopril cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Cu
toate acestea, dacă utilizarea concomitentă este indicată, trebuie utilizate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficienţă cardiacă, a se
vedea mai jos.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului au fost raportate în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea de perindopril cu litiu nu este
recomandată, dar în cazul în care asocierea se dovedeşte necesară, monitorizarea atentă a litemiei
trebuie efectuată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită atenţie specială:
Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi antidiabetice
(insulină, antidiabetice orale) poate determina o creştere a efectului de scădere a glucozei din sânge cu
risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Creşterea efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale şi adaptarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, şi mai ales cei cu depleţie de volum şi / sau sare, pot
manifesta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor ECA.
Posibilitatea unor efecte hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea
aportului de volum sau de sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi progresive de
perindopril.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat la o doză
foarte mică, eventual după reducerea dozei diureticului care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament
cu inhibitori ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
8
Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg până la 50 mg pe zi şi cu doze mici
de inhibitori ai ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace de clasa II-IV (NYHA), cu o fracţie de ejecţie <40%, şi, anterior
tratat cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există riscul de hiperkaliemie, potenţial letal, în special
în cazul nerespectării recomandărilor prescripţiei pentru această combinaţie.
Înainte de a iniţia o asociere, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi insuficienţei renale.
O monitorizare atentă a potasemiei şi creatinei este recomandată în prima lună de tratament o dată pe
săptămână la începutul şi ulterior lunar.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi:
Când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în cure de doze antiinflamatorii, inhibitori COX 2 şi AINS neselective),
poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi
AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală
acută, precum şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată
preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Asocieri care necesită prudenţă:
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare
poate scădea şi mai mult tensiunea arterială.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptin, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice / antipsihotice / anestezice:
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, produse antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.
4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Aur:
Reacţii de tip nitric (simptomele includ înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii aflaţi în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi terapie
concomitentă cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu se recomandă utilizarea de inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o mică creştere a riscului
nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este
9
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este
cazul, trebuie iniţiată terapie alternativă.
Expunerea la inhibitori de ECA în trimestrele 2 și 3 de sarcină determină efecte toxice la făt
(diminuare a funcției renale, oligohidramnios, încetinire a osificării craniului) și la nou-născut
(insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori
ai ECA au avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au luat inhibitori ai ECA trebuie atent
monitorizaţi pentru hipotensiune (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea de Perindopril arginină Actavis în
timpul alăptării, Perindopril arginină Actavis nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente
alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui
nou-născut sau născut prematur.
Fertilitatea:
Nu a existat niciun efect asupra capacităţii de reproducere sau fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindopril arginină Actavis nu are nicio influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, dar reacţiile individuale legate de scăderea tensiunii arteriale pot să apară la unii
pacienţi, în special la începutul tratamentului sau în combinaţie cu un alt medicament antihipertensiv.
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este în concordanţă cu profilul de siguranţă al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice şi observate cu perindopril sunt:
ameţeli, dureri de cap, parestezie, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse,
dispnee, durere abdominală, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţii
cutanate, crampe musculare şi astenie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril şi clasificate cu
următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1 / 1000 şi <1/100);
rare (≥1 / 10000 şi <1/1000); foarte rare (<1 / 10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile)
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Eozinofilie Mai puţin
frecvente*
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Hemoglobină scăzută şi scăderea hematocritului Foarte rare
Leucopenie / neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţii cu deficit
congenital de G-6PDH (vezi pct 4.4) Foarte rare
10
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin
frecvente *
Hiperkaliemie, reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente *
Hiponatremie Mai puţin
frecvente *
Tulburări psihice Tulburări de dispoziţie Mai puţin
frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli Frecvente
Dureri de cap Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puţin
frecvente *
Sincopă Mai puţin
frecvente *
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente *
Tahicardie Mai puţin
frecvente *
Angină pectorală (vezi pct 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc ridicat (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte legate de
hipotensiune arterială) Frecvente
Vasculită Mai puţin
frecvente *
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc ridicat (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin
11
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepato-biliare Hepatită fie citolitică sau colestatică (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Prurit Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi / sau laringelui (vezi
pct. 4.4) Mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin
frecvente *
Pemfigus Mai puţin
frecvente *
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculare Frecvente
Artralgii Mai puţin
frecvente *
Mialgie Mai puţin
frecvente *
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Insuficienţă renală Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente
Dureri în piept Mai puţin
frecvente *
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente *
Edem periferic Mai puţin
frecvente *
Febră Mai puţin
frecvente *
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin
frecvente *
Creştere a creatiniemiei ă
Mai puţin
frecvente *
Creştere a bilirubinemiei Rare
Creştere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
proceduri Cădere Mai puţin
frecvente *
* Frecvenţă calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate din raportări spontane
Studii clinice:
Pe parcursul perioadei randomizate a studiului EUROPA, au fost colectate numai reacţii adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi trataţi cu placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril,
hipotensiune arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedem la 3 pacienţi şi stop cardiac la 1
pacient. Mai mulţi pacienţi trataţi cu perindopril s-au retras din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii
12
arteriale sau a altor intoleranţe decât cei cu placebo, 6,0% (n = 366), comparativ respectiv cu 2,1% (n
= 129),.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate pentru supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu
9 mg / ml(0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă
este disponibil, tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi / sau administrarea intravenoasă de
catecolamine poate fi, de asemenea, luat în considerare. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia
generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardie
rezistentă la terapie. Semnele vitale, concentraţiile electroliţilor serici şi creatininei trebuie
monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, simplu, codul ATC: C09A A04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima
care converteşte angiotensina ACE). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II vasoconstrictoare şi provoacă degradarea bradikininei
vasodilatatoare într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II în
plasmă, ceea ce duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al
eliberării de renină) şi secreţia redusă de aldosteron. Deoarece ACE inactivează bradikinina, inhibarea
ECA duce şi la o activitate crescută a sistemelor locale şi circulantorii kalikreină-kinină (şi, astfel, de
asemenea, la activarea sistemului prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la
acţiunea tensiunii arteriale a inhibitorilor ECA şi este parţial responsabil pentru unele dintre efectele
lor secundare (de exemplu tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi nu
prezintă nicio inhibare a activităţii ACE in vitro.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul este activ în toate clasele de hipertensiune arterială: uşoară, moderată, severă; se observă
o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism şi ortostatism.
13
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, ceea ce duce la reducerea tensiunii arteriale. Ca o
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
Fluxul sanguin renal creşte de obicei, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei
neschimbată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după o singură doză şi este menţinută pentru
cel puţin 24 de ore: efectul remanent este de aproximativ 87-100% din efectele maxime.
Scăderea tensiunii arteriale se produce rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea are
loc într-o lună şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu conduce la un efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a confirmat că perindoprilul demonstrează proprietăţi vasodilatatoare. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen al arterelor mici.
O terapie adjuvantă cu un diuretic tiazidic produce o sinergie de tip aditiv. Combinaţia dintre un
inhibitor al ECA şi un tiazidic scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul
diuretic.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat cu durata de 4 ani.
Douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârste peste 18 ani au primit randomizat
8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalent a 10 mg perindopril arginină) (n = 6110) sau placebo (n =
6108).
Populaţia din cadrul studiului a prezentat dovezi de boală coronariană fără nicio dovadă de semne
clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut anterior un infarct miocardic şi
/ sau o revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia din studiu pe lângă
tratamentul convenţional, inclusiv inhibitori de trombocite, agenţi de scădere a lipidelor şi beta-
blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitate cardiovasculară, infarct
miocardic non-letal şi / sau stop cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ
butilamină 8 mg (echivalent a perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a condus la o reducere absolută
semnificativă a obiectivului principal de 1,9% (reducere relativă a riscului de 20%, 95% CI [9,4; 28,6]
- p < 0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi / sau revascularizare, o reducere absolută de 2,2%
corespunzând unei RRR de 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p 30 ml / min / 1,73 m2, au primit perindopril cu o doză medie de
0,07 mg / kg. Doza a fost individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii
arteriale până la o doză maximă de 0,135 mg / kg / zi.
59 de pacienţi au încheiat perioada de trei luni şi 36 de pacienţi au încheiat perioada de prelungire a
studiului, adică au fost urmate cel puţin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni).
Tensiunea arterială sistolică şi diastolică a rămas stabilă de la includere până la ultima evaluare la
pacienţii trataţi anterior cu alte tratamente antihipertensive, şi a scăzut la pacienţii naivi.
Mai mult de 75% din copii au avut presiune arterială sistolică şi diastolică sub percentila 95 la ultima
evaluare.
Siguranţa a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al perindoprilului.
Date din studiile clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (Telmisartan administrat în monoterapie şi în
asociere cu ramipril studiu global de verificare) şi VA NEPHRON-D (Nefropatia veteranilor în
14
diabetul zaharat)) au examinat utilizarea asociată a unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor
angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau diabet zaharat tip 2 însoţit de afectarea evidentă de organ. VA NEPHRON-D a
fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
arătat niciun efect benefic semnificativ asupra evoluţiei renale şi/sau cardiovasculare şi a mortalităţii,
în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie, leziuni acute renale şi/sau hipotensiune
arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent
în cazul pacienţilor cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Studiul cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, care utilizează parametrii bolilor
cardiovasculare şi renale) a fost un studiu destinat testării beneficiului adăugării aliskiren la terapia
standard cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienţii cu diabet
zaharat tip 2 şi boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul s-a încheiat repede din
cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Cazurile de deces cardiovascular şi accident vascular
cerebral au fost mai frecvente ca număr în grupul căruia i s-a administrat aliskiren decât în grupul cu
placebo iar reacţiile adverse şi reacţiile adverse grave de interes (hiperkalemie, hipotensiune arterială
şi disfuncţie renală) au fost mai frecvent raportate la grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel
care a utilizat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacodinamice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia de perindopril este rapidă şi concentraţia maximă este atinsă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră.
Perindopril este un precursor de substanţă activă. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată de
perindopril ajunge în sânge ca perindoprilat metabolit activ. În plus faţă de perindoprilatul activ,
perindopril produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului
este atinsă în 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea,
perindopril arginină trebuie administrat pe cale orală într-o doză zilnică unică dimineaţa înainte de
masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l / kg pentru perindoprilat liber. Legarea proteinei
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
terminal al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, iar starea de echilibru este obţinută în decurs de
4 zile.
Grupe speciale de pacienți
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. Ajustarea dozei în insuficienţa renală este recomandată în funcţie de gradul de
afectare (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml / min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei mamă
este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului
stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au
fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la
masculii sau femelele de şobolan. La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-a observat
efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu comprimat:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal hidrofob
Amidon glicolat de sodiu tip A
Glicerol dibehenat
Maltodextrină
Lactoză monohidrat
Film:
Alcool polivinil parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
Flacon PEÎD: A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Aluminiu-PVC/ aluminiu
Flacon PEID, sigilat cu folie de aluminiu si prevazut cu închidere securizata pentru copii (PP), care
conține 2 desicanți.
Mărimi ambalaj:
Blister: 5, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 120 comprimate filmate
Flacon PEÎD: 30, 60, 90 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvergur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8856/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril arginină Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril arginină 10 mg, echivalentul a perindopril 6,790 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 141,56 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde şi biconvexe, prevăzute cu 4 puncte pe una din fețe, cu
diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi / sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiune arterială:
Perindopril arginină Actavis poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de terapie
antihipertensivă (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
2
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale.
La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu Perindopril
arginină Actavis; acest lucru este mai probabil la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice.
Prin urmare, se recomandă prudenţă, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de sare şi / sau
volum.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt 2 până la 3 zile înainte de începerea tratamentului cu
Perindopril arginină Actavis (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
Perindopril arginină Actavis trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg. Funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului trebuie monitorizate. Doza ulterioară de Perindopril arginină Actavis trebuie
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi
reluat.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie început cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
până la 5 mg după o lună, apoi la 10 mg, dacă este necesar, în funcţie de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Boală coronariană stabilă:
Perindopril arginină Actavis trebuie introdus într-o doză de 5 mg o dată pe zi timp de două săptămâni,
apoi crescut la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de funcţia renală şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie
bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie să primească 2,5 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi 5 mg o dată pe
zi săptămâna următoare, înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de funcţia renală
(vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor în insuficienţa renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza
anterioară mai mică este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Schema de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuată în funcţie de clearance-ul
creatininei prezentat în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză recomandată
ClCR ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCR < 60 2,5 mg pe zi
15 < ClCR < 30 2,5 mg la o dată la 2 zile
Pacienţi hemodializaţi*
ClCR < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi 5.2).
3
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Se recomandă ca Perindopril arginină Actavis se fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem idiopatic sau ereditar;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
- Utilizarea concomitentă a Perindopril arginină Actavis cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG
< 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu) are loc în timpul primei luni de tratament
cu perindopril, o evaluare atentă a raportului beneficiu / risc trebuie efectuată înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
foarte rar întâlnită la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie de volum, de exemplu prin tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau
vărsături, sau care au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a observat
hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru este cel mai probabil să apară la pacienţii cu grade
mai severe de insuficienţă cardiacă, după cum reflectă utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală
cerebrovasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic
sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un
răspuns hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicaţie pentru doze suplimentare, care pot fi
administrate, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea
volumului.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poată să apară cu Perindopril arginină Actavis.
Acest efect este previzibil şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu
Perindopril arginină Actavis poate fi necesară.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală / cardiomiopatie hipertrofică:
4
Similar altor inhibitori ai ECA, Perindopril arginină Actavis trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu stenoză mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza
aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <60 ml / min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei face parte din
practica medicală normală pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială după iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai ECA poate duce deteriorarea ulterioară a funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de
obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, creşteri ale ureei şi creatininei serice, de obicei reversibile la
întreruperea tratamentului, au fost observate. Acest lucru este în special probabil la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este de asemenea prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie
iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi ajustarea atentă a dozei. Deoarece tratamentul
cu diuretice poate reprezenta un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi
funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Perindopril arginină Actavis.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat creşteri ale
ureei şi creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când Perindopril arginină
Actavis a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la
pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Reducerea dozei şi / sau întreruperea diureticului şi / sau
Perindoprilului arginină Actavis poate fi necesară.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă:
Reacţii anafilactice au fost raportate la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul
cărora se utilizează membrane cu flux mare, şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La
aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau alte
clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de Perindopril arginină Actavis la pacienţii cu
transplant renal recent.
Hipersensibilitate / Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi / sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Perindopril arginină Actavis (vezi pct. 4.8). Acesta
poate apărea oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, Perindopril arginină Actavis trebuie
imediat întrerupt şi o monitorizare adecvată trebuie iniţiată şi continuată până la dispariţia completă a
simptomelor. În acele cazuri în care umflarea a fost limitată la nivelul feţei şi buzelor, starea s-a
rezolvat în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazul în care este implicată limba, glota sau
laringele, susceptibile să provoace obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi / sau menţinerea accesibilităţii căilor
respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi
susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
5
Angioedem intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat angioedem
facial anterior şi nivelul C1 al esterazei a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri,
inclusiv CT abdominal sau ultrasunete sau intervenţii chirurgicale şi simptomele s-au remis după
oprirea inhibitorului de ACE. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al
pacienţilor sub tratament cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută ( LDL)
Rareori pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută
(LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii anafilactice care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare
afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de
himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceleaşi pacienţi aceste reacţii au fost evitate prin
oprirea temporară a administrării inhibitorilor de ECA, dar au reapărut la reluarea inadecvată a
tratamentului.
Insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este înţeles.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşteri marcante ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă inhibitorul ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod adecvat (vezi pct. 4.8).
Neutropenie / agranulocitoză / trombocitopenie / anemie:
Neutropenie / agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boală de colagen vasculară,
terapie cu imunosupresoare, tratamentul cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a acestor
factori de risc, mai ales dacă există insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au
prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă perindopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite din sânge şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri
în gât, febră).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o rată mai mare de angioedem la pacienţii de culoare decât la pacienţii de
celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
persoanele de culoare, decât la celelalte rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor de renină
redusă la populaţia hipertensivă de rasă neagră .
Tuse:
Tuse a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în
considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală / anestezie:
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, Perindopril arginină Actavis poate bloca formarea
angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră a fi cauza acestui
mecanism, poate fi corectată prin creşterea volumului.
Hiperkaliemie:
6
Creşteri ale potasiului seric au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ cei cu insuficienţă renală,
agravarea funcţiei renale, vârsta (> 70 de ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice
care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu; sau acei pacienţi care iau alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu în special
la pacienţii cu insuficienţă renală poate duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor serice de
potasiu. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
agenţilor menţionaţi mai sus este considerată adecvată, aceştia trebuie utilizaţi cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, controlul
glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi
pct. 4.5).
Litiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5)
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină
II sau aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie să aibă loc numai sub
supraveghere de specialitate şi sub rezerva monitorizării atente frecvente a funcţiei renale, electroliţilor
şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică să
rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este cazul, trebuie începută terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Excipienţi:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care induc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiul, AINS, heparine, agenţi imunosupresori cum sunt
ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de
hiperkaliemie.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
7
Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau
aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune
arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur agent SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă (vezi pct. 4.4):
Estramustin:
Risc crescut de efecte adverse, cum este angioedemul.
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperkaliemia (potenţial letală), mai ales corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea de perindopril cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Cu
toate acestea, dacă utilizarea concomitentă este indicată, trebuie utilizate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficienţă cardiacă, a se
vedea mai jos.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului au fost raportate în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea de perindopril cu litiu nu este
recomandată, dar în cazul în care asocierea se dovedeşte necesară, monitorizarea atentă a litemiei
trebuie efectuată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită atenţie specială:
Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi antidiabetice
(insulină, antidiabetice orale) poate determina o creştere a efectului de scădere a glucozei din sânge cu
risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Creşterea efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale şi adaptarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, şi mai ales cei cu depleţie de volum şi / sau sare, pot
manifesta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor ECA.
Posibilitatea unor efecte hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea
aportului de volum sau de sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi progresive de
perindopril.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat la o doză
foarte mică, eventual după reducerea dozei diureticului care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament
cu inhibitori ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
8
Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg până la 50 mg pe zi şi cu doze mici
de inhibitori ai ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace de clasa II-IV (NYHA), cu o fracţie de ejecţie <40%, şi, anterior
tratat cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există riscul de hiperkaliemie, potenţial letal, în special
în cazul nerespectării recomandărilor prescripţiei pentru această combinaţie.
Înainte de a iniţia o asociere, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi insuficienţei renale.
O monitorizare atentă a potasemiei şi creatinei este recomandată în prima lună de tratament o dată pe
săptămână la începutul şi ulterior lunar.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi:
Când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în cure de doze antiinflamatorii, inhibitori COX 2 şi AINS neselective),
poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi
AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală
acută, precum şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată
preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Asocieri care necesită prudenţă:
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare
poate scădea şi mai mult tensiunea arterială.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptin, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice / antipsihotice / anestezice:
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, produse antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.
4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Aur:
Reacţii de tip nitric (simptomele includ înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii aflaţi în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi terapie
concomitentă cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu se recomandă utilizarea de inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o mică creştere a riscului
nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este
9
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este
cazul, trebuie iniţiată terapie alternativă.
Expunerea la inhibitori de ECA în trimestrele 2 și 3 de sarcină determină efecte toxice la făt
(diminuare a funcției renale, oligohidramnios, încetinire a osificării craniului) și la nou-născut
(insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori
ai ECA au avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au luat inhibitori ai ECA trebuie atent
monitorizaţi pentru hipotensiune (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea de Perindopril arginină Actavis în
timpul alăptării, Perindopril arginină Actavis nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente
alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui
nou-născut sau născut prematur.
Fertilitatea:
Nu a existat niciun efect asupra capacităţii de reproducere sau fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindopril arginină Actavis nu are nicio influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, dar reacţiile individuale legate de scăderea tensiunii arteriale pot să apară la unii
pacienţi, în special la începutul tratamentului sau în combinaţie cu un alt medicament antihipertensiv.
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este în concordanţă cu profilul de siguranţă al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice şi observate cu perindopril sunt:
ameţeli, dureri de cap, parestezie, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse,
dispnee, durere abdominală, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţii
cutanate, crampe musculare şi astenie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril şi clasificate cu
următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1 / 1000 şi <1/100);
rare (≥1 / 10000 şi <1/1000); foarte rare (<1 / 10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile)
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Eozinofilie Mai puţin
frecvente*
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Hemoglobină scăzută şi scăderea hematocritului Foarte rare
Leucopenie / neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţii cu deficit
congenital de G-6PDH (vezi pct 4.4) Foarte rare
10
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin
frecvente *
Hiperkaliemie, reversibile la întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente *
Hiponatremie Mai puţin
frecvente *
Tulburări psihice Tulburări de dispoziţie Mai puţin
frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli Frecvente
Dureri de cap Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puţin
frecvente *
Sincopă Mai puţin
frecvente *
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente *
Tahicardie Mai puţin
frecvente *
Angină pectorală (vezi pct 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc ridicat (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte legate de
hipotensiune arterială) Frecvente
Vasculită Mai puţin
frecvente *
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc ridicat (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin
11
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepato-biliare Hepatită fie citolitică sau colestatică (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Prurit Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi / sau laringelui (vezi
pct. 4.4) Mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin
frecvente *
Pemfigus Mai puţin
frecvente *
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculare Frecvente
Artralgii Mai puţin
frecvente *
Mialgie Mai puţin
frecvente *
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Insuficienţă renală Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente
Dureri în piept Mai puţin
frecvente *
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente *
Edem periferic Mai puţin
frecvente *
Febră Mai puţin
frecvente *
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin
frecvente *
Creştere a creatiniemiei ă
Mai puţin
frecvente *
Creştere a bilirubinemiei Rare
Creştere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
proceduri Cădere Mai puţin
frecvente *
* Frecvenţă calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate din raportări spontane
Studii clinice:
Pe parcursul perioadei randomizate a studiului EUROPA, au fost colectate numai reacţii adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi trataţi cu placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril,
hipotensiune arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedem la 3 pacienţi şi stop cardiac la 1
pacient. Mai mulţi pacienţi trataţi cu perindopril s-au retras din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii
12
arteriale sau a altor intoleranţe decât cei cu placebo, 6,0% (n = 366), comparativ respectiv cu 2,1% (n
= 129),.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate pentru supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu
9 mg / ml(0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă
este disponibil, tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi / sau administrarea intravenoasă de
catecolamine poate fi, de asemenea, luat în considerare. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia
generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardie
rezistentă la terapie. Semnele vitale, concentraţiile electroliţilor serici şi creatininei trebuie
monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, simplu, codul ATC: C09A A04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima
care converteşte angiotensina ACE). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II vasoconstrictoare şi provoacă degradarea bradikininei
vasodilatatoare într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II în
plasmă, ceea ce duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al
eliberării de renină) şi secreţia redusă de aldosteron. Deoarece ACE inactivează bradikinina, inhibarea
ECA duce şi la o activitate crescută a sistemelor locale şi circulantorii kalikreină-kinină (şi, astfel, de
asemenea, la activarea sistemului prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la
acţiunea tensiunii arteriale a inhibitorilor ECA şi este parţial responsabil pentru unele dintre efectele
lor secundare (de exemplu tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi nu
prezintă nicio inhibare a activităţii ACE in vitro.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul este activ în toate clasele de hipertensiune arterială: uşoară, moderată, severă; se observă
o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism şi ortostatism.
13
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, ceea ce duce la reducerea tensiunii arteriale. Ca o
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
Fluxul sanguin renal creşte de obicei, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei
neschimbată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după o singură doză şi este menţinută pentru
cel puţin 24 de ore: efectul remanent este de aproximativ 87-100% din efectele maxime.
Scăderea tensiunii arteriale se produce rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea are
loc într-o lună şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu conduce la un efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a confirmat că perindoprilul demonstrează proprietăţi vasodilatatoare. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen al arterelor mici.
O terapie adjuvantă cu un diuretic tiazidic produce o sinergie de tip aditiv. Combinaţia dintre un
inhibitor al ECA şi un tiazidic scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul
diuretic.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat cu durata de 4 ani.
Douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârste peste 18 ani au primit randomizat
8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalent a 10 mg perindopril arginină) (n = 6110) sau placebo (n =
6108).
Populaţia din cadrul studiului a prezentat dovezi de boală coronariană fără nicio dovadă de semne
clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut anterior un infarct miocardic şi
/ sau o revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia din studiu pe lângă
tratamentul convenţional, inclusiv inhibitori de trombocite, agenţi de scădere a lipidelor şi beta-
blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitate cardiovasculară, infarct
miocardic non-letal şi / sau stop cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ
butilamină 8 mg (echivalent a perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a condus la o reducere absolută
semnificativă a obiectivului principal de 1,9% (reducere relativă a riscului de 20%, 95% CI [9,4; 28,6]
- p < 0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi / sau revascularizare, o reducere absolută de 2,2%
corespunzând unei RRR de 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p 30 ml / min / 1,73 m2, au primit perindopril cu o doză medie de
0,07 mg / kg. Doza a fost individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii
arteriale până la o doză maximă de 0,135 mg / kg / zi.
59 de pacienţi au încheiat perioada de trei luni şi 36 de pacienţi au încheiat perioada de prelungire a
studiului, adică au fost urmate cel puţin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni).
Tensiunea arterială sistolică şi diastolică a rămas stabilă de la includere până la ultima evaluare la
pacienţii trataţi anterior cu alte tratamente antihipertensive, şi a scăzut la pacienţii naivi.
Mai mult de 75% din copii au avut presiune arterială sistolică şi diastolică sub percentila 95 la ultima
evaluare.
Siguranţa a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al perindoprilului.
Date din studiile clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (Telmisartan administrat în monoterapie şi în
asociere cu ramipril studiu global de verificare) şi VA NEPHRON-D (Nefropatia veteranilor în
14
diabetul zaharat)) au examinat utilizarea asociată a unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor
angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau diabet zaharat tip 2 însoţit de afectarea evidentă de organ. VA NEPHRON-D a
fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
arătat niciun efect benefic semnificativ asupra evoluţiei renale şi/sau cardiovasculare şi a mortalităţii,
în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie, leziuni acute renale şi/sau hipotensiune
arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent
în cazul pacienţilor cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Studiul cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, care utilizează parametrii bolilor
cardiovasculare şi renale) a fost un studiu destinat testării beneficiului adăugării aliskiren la terapia
standard cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienţii cu diabet
zaharat tip 2 şi boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul s-a încheiat repede din
cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Cazurile de deces cardiovascular şi accident vascular
cerebral au fost mai frecvente ca număr în grupul căruia i s-a administrat aliskiren decât în grupul cu
placebo iar reacţiile adverse şi reacţiile adverse grave de interes (hiperkalemie, hipotensiune arterială
şi disfuncţie renală) au fost mai frecvent raportate la grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel
care a utilizat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacodinamice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia de perindopril este rapidă şi concentraţia maximă este atinsă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră.
Perindopril este un precursor de substanţă activă. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată de
perindopril ajunge în sânge ca perindoprilat metabolit activ. În plus faţă de perindoprilatul activ,
perindopril produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului
este atinsă în 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea,
perindopril arginină trebuie administrat pe cale orală într-o doză zilnică unică dimineaţa înainte de
masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l / kg pentru perindoprilat liber. Legarea proteinei
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
terminal al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, iar starea de echilibru este obţinută în decurs de
4 zile.
Grupe speciale de pacienți
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. Ajustarea dozei în insuficienţa renală este recomandată în funcţie de gradul de
afectare (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml / min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei mamă
este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului
stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au
fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la
masculii sau femelele de şobolan. La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-a observat
efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu comprimat:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal hidrofob
Amidon glicolat de sodiu tip A
Glicerol dibehenat
Maltodextrină
Lactoză monohidrat
Film:
Alcool polivinil parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
Flacon PEÎD: A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Aluminiu-PVC/ aluminiu
Flacon PEID, sigilat cu folie de aluminiu si prevazut cu închidere securizata pentru copii (PP), care
conține 2 desicanți.
Mărimi ambalaj:
Blister: 5, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 120 comprimate filmate
Flacon PEÎD: 30, 60, 90 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvergur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8856/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
