PEMETREXED ALVOGEN 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Alvogen 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine 500 mg sau 1000 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 500 mg, conţine aproximativ 54 mg sodiu (2,35 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg, conţine aproximativ 108 mg sodiu (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă spre galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign
nerezecabil la care nu li s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local
avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase la pacienţii a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţii cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed Alvogen trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei anticanceroase.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină
este 75 mg/m
2 (aria suprafeței corporale) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de
la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de
cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent
cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un
produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie
să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor
trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B
12 (1000 micrograme) în
săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele
injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei
renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească
următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm
3, iar
trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să
fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita
superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie
sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapei sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite ≥
50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea
de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed (mg/m2)Doza de cisplatină (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în
Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
4
CTC a Grade
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor, un pacient prezintă
orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă
risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, precum cea cu bilirubină > 1,5 ori limita
superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţiile necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
5
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi
anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu
trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la
≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor
pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN, a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi
neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi
cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii
la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale
incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau
a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
e de administrarea pemetrexed trebuie luată în
considerare, dar poate să nu fie necesară.
Datorită toxicităţii gastrointestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatina, a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi
hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
6
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi
să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri
1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze
mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa
evenimentelor adverse ale pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al
creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mai mari de AINS sau
acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi
2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu
7
insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua
administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară
administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special
mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție, semnificativă din punct de vedere
clinic, a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene,
la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este
crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat,
dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul
sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi
să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
8
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea
valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, eruptie cutanată, infecţie/sepsis şi
neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi
cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163
pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de
tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare
completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări Foarte Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
9
gastro-
intestinale frecvente Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate
cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** Care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care
raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, pirexie,
neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii
au avut fost diagnosticaţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi
li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate
10
toate
gradele
(%)
grad
3 – 4
(%)
toate
gradele
(%)
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzutde
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor ALT
(GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor AST
(GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar
de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % la pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială,
eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
11
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % versus,
respectiv 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv 1,9 %). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au
inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm mamar, cu tratament
anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale la
momentul iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca
tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat
suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/
Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
12
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% la pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT,
infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în perioada de întreţinere cu pemetrexed în monoterapie (JMEN: N = 663) şi în
perioada de continuare a tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe
bază de platină. Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut 5,8 1,9 0,7 0,2
13
de leucocite
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro- intestinale Foarte
frecvente Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology
Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National
Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; GPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate.Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă ,de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% la pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, includ: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea
14
numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a
suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem multiform, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N = 800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţii cărora li s-a administrat ≤ 6 cicluri de pemetrexed
menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-a administrat > 6 cicluri de pemetrexed
(N = 281). Creşteri ale incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate la o expunere mai
îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate
studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6
cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic
între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere
cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut
factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
ală, perforaţie intestinală, necroză intestinală
şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie
sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
portate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică, care au fost în câteva cazuri letale.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate în cazul supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia
măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu
sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie
monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este
necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului
de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor
procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de transportatorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea
ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de
mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină
16
Cisplatină
(N = 226) (N = 222) Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0
(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni) 5,7 3,9 6,1 3,9
(IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni) 4,5 2,7 4,7 2,7
(IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul
de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând Scala de Simptome
pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele
funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în
braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel
(populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a
impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de
docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni,
RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu
histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu
17
au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în
cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n =
540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3 (N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a
populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină versus
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local
avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat
că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul final de
evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra
supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără
progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost
de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc
relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru
pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele
de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi
aleatoriu pentru evaluare).
18
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative
statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed + CisplatinăGemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9) N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6 – 14,1) N = 76 6,7
(5,5 – 9,0) N = 77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8 – 10,2) N = 106 9,2
(8,1 – 10,6) N = 146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea
de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed
plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări
de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p =
0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
19
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere
(best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a
căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină
sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de
primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a
reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de
primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de
întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5
cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a
primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins criteriul final de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în
grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări
independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p <
0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele
obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire
generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi
de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4
luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-
0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel
cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană
a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 13,6 luni
pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici
un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
20
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale
cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
__________________________________________________________________
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă local
avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule
scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:
pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cisplatină ca tratament de
inducţie, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial
şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul de inducţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed în
asociere cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul cu
pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament
de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţiilor li s-au administrat,
în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169
pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri
totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit criterial final de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP
în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).
Ulterior înducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din
punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc =
0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienți erau în viață sau au pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în
brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri
21
(inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi
vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2
ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi
14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 - 0,96). Procentul
de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7%
pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea tratamentului de menţinere cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi
cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supravieţuire
Generală
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426
pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs de 10
minute. Pemetrexed are un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că
pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată
considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică
limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se
fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este
secretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul organic anionic 3). Clearance-ul
sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătățire plasmatică este de 3,5 ore la
pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a
clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia
plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul
curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetarea cu acidul folic administrat pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.
22
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate
fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni
în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia
Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente decât cele prezentate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis:
500 mg: 3 ani.
1000 mg: 3 ani.
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi a soluţiei perfuzabile:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de
pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi
soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore la temperaturi de 2° - 8°C
(„la frigider”). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul
de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
23
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I cu volum de 25 mL, conţinând pemetrexed 500 mg, cu dop din cauciuc (din
elastomer bromobutilic sau clorobutilic, acoperit de exemplu cu teflon), capsă din aluminiu şi capac de
culoare albastră.
Flacon din sticlă de tip I cu volum de 50 mL, conţinând pemetrexed 1000 mg, cu dop din cauciuc (din
elastomer bromobutilic sau clorobutilic, acoperit de exemplu cu teflon), capsă din aluminiu şi capac de
culoare verde.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru
reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de pemetrexed. Fiecare flacon conţine o cantitate
suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. [flacon de 500 mg]
Reconstituirea flacoanelor de 500 mg, se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare
flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la
galbenă sau verde-gălbui fără ca acest lucru să afecteze calitatea produsului. pH-ul soluţiei
reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluţiei reconstituite şi
apoi diluate suplimentar variază între 280 şi 500 miliosmoli/kg.
[flacon de 1000 mg]
Reconstituirea flacoanelor de 1000 mg, se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare
flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la
galbenă sau verde-gălbui fără ca acest lucru să afecteze calitatea produsului. pH-ul soluţiei
reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluţiei reconstituite şi
apoi diluate suplimentar variază între 280 şi 500 miliosmoli/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la
100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează
în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu
poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele cu administrare parenterală trebuie examinate vizual pentru a
se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
24
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată
sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale pentru medicamente citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial
toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi din
abundenţă pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor
spăla din abundenţă cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff,
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8840/2016/01
8841/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Alvogen 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine 500 mg sau 1000 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 500 mg, conţine aproximativ 54 mg sodiu (2,35 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg, conţine aproximativ 108 mg sodiu (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă spre galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign
nerezecabil la care nu li s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local
avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase la pacienţii a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţii cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed Alvogen trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei anticanceroase.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină
este 75 mg/m
2 (aria suprafeței corporale) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de
la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de
cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent
cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un
produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie
să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor
trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B
12 (1000 micrograme) în
săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele
injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei
renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească
următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm
3, iar
trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să
fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita
superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie
sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapei sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite ≥
50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea
de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed (mg/m2)Doza de cisplatină (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în
Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
4
CTC a Grade
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor, un pacient prezintă
orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă
risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt
necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, precum cea cu bilirubină > 1,5 ori limita
superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţiile necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
5
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi
anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu
trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la
≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor
pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN, a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi
neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi
cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii
la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale
incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau
a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
e de administrarea pemetrexed trebuie luată în
considerare, dar poate să nu fie necesară.
Datorită toxicităţii gastrointestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatina, a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi
hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
6
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi
să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri
1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze
mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa
evenimentelor adverse ale pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al
creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mai mari de AINS sau
acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi
2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu
7
insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua
administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară
administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special
mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție, semnificativă din punct de vedere
clinic, a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene,
la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este
crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat,
dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul
sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi
să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
8
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea
valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, eruptie cutanată, infecţie/sepsis şi
neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi
cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163
pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de
tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare
completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări Foarte Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
9
gastro-
intestinale frecvente Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate
cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** Care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care
raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, pirexie,
neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii
au avut fost diagnosticaţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi
li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate
10
toate
gradele
(%)
grad
3 – 4
(%)
toate
gradele
(%)
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzutde
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor ALT
(GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor AST
(GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar
de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % la pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială,
eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
11
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % versus,
respectiv 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv 1,9 %). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au
inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm mamar, cu tratament
anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale la
momentul iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca
tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat
suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/
Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără
colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
12
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului
Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% la pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT,
infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în perioada de întreţinere cu pemetrexed în monoterapie (JMEN: N = 663) şi în
perioada de continuare a tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe
bază de platină. Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut 5,8 1,9 0,7 0,2
13
de leucocite
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro- intestinale Foarte
frecvente Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common Terminology
Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI = National
Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; GPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate.Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă ,de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% la pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, includ: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea
14
numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a
suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli şi neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem multiform, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N = 800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţii cărora li s-a administrat ≤ 6 cicluri de pemetrexed
menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-a administrat > 6 cicluri de pemetrexed
(N = 281). Creşteri ale incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate la o expunere mai
îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate
studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6
cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic
între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere
cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut
factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
ală, perforaţie intestinală, necroză intestinală
şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie
sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
portate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică, care au fost în câteva cazuri letale.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate în cazul supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia
măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu
sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie
monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este
necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului
de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor
procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de transportatorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea
ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de
mai jos:
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină
16
Cisplatină
(N = 226) (N = 222) Cisplatină
(N = 168) (N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0
(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni) 5,7 3,9 6,1 3,9
(IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni) 4,5 2,7 4,7 2,7
(IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul
de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând Scala de Simptome
pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele
funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în
braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel
(populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a
impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de
docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni,
RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu
histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu
17
au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în
cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n =
540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3 (N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a
populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină versus
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local
avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat
că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul final de
evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra
supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără
progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost
de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc
relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru
pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele
de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi
aleatoriu pentru evaluare).
18
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative
statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed + CisplatinăGemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9) N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6 – 14,1) N = 76 6,7
(5,5 – 9,0) N = 77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8 – 10,2) N = 106 9,2
(8,1 – 10,6) N = 146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea
de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed
plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări
de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p =
0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
19
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere
(best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a
căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină
sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de
primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a
reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de
primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de
întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5
cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a
primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins criteriul final de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în
grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări
independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p <
0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele
obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire
generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi
de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4
luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-
0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel
cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană
a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 13,6 luni
pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici
un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
20
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale
cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
__________________________________________________________________
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă local
avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule
scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:
pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cisplatină ca tratament de
inducţie, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial
şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul de inducţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed în
asociere cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul cu
pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament
de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţiilor li s-au administrat,
în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169
pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri
totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit criterial final de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP
în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).
Ulterior înducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din
punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc =
0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienți erau în viață sau au pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în
brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri
21
(inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi
vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2
ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi
14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 - 0,96). Procentul
de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7%
pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea tratamentului de menţinere cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi
cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supravieţuire
Generală
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426
pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs de 10
minute. Pemetrexed are un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că
pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată
considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică
limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se
fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este
secretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul organic anionic 3). Clearance-ul
sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătățire plasmatică este de 3,5 ore la
pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a
clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia
plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul
curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetarea cu acidul folic administrat pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.
22
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate
fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni
în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia
Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente decât cele prezentate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis:
500 mg: 3 ani.
1000 mg: 3 ani.
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi a soluţiei perfuzabile:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de
pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi
soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore la temperaturi de 2° - 8°C
(„la frigider”). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul
de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
23
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I cu volum de 25 mL, conţinând pemetrexed 500 mg, cu dop din cauciuc (din
elastomer bromobutilic sau clorobutilic, acoperit de exemplu cu teflon), capsă din aluminiu şi capac de
culoare albastră.
Flacon din sticlă de tip I cu volum de 50 mL, conţinând pemetrexed 1000 mg, cu dop din cauciuc (din
elastomer bromobutilic sau clorobutilic, acoperit de exemplu cu teflon), capsă din aluminiu şi capac de
culoare verde.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru
reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de pemetrexed. Fiecare flacon conţine o cantitate
suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. [flacon de 500 mg]
Reconstituirea flacoanelor de 500 mg, se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare
flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la
galbenă sau verde-gălbui fără ca acest lucru să afecteze calitatea produsului. pH-ul soluţiei
reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluţiei reconstituite şi
apoi diluate suplimentar variază între 280 şi 500 miliosmoli/kg.
[flacon de 1000 mg]
Reconstituirea flacoanelor de 1000 mg, se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare
flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la
galbenă sau verde-gălbui fără ca acest lucru să afecteze calitatea produsului. pH-ul soluţiei
reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluţiei reconstituite şi
apoi diluate suplimentar variază între 280 şi 500 miliosmoli/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la
100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează
în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu
poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele cu administrare parenterală trebuie examinate vizual pentru a
se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
24
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată
sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale pentru medicamente citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial
toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă
utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi din
abundenţă pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor
spăla din abundenţă cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff,
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8840/2016/01
8841/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
