PEMETREXED ZENTIVA 500 mg
Substanta activa: PEMETREXEDUMClasa ATC: L01BA04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. tubular incolor, cu capacitatea de 25 ml cu pulb. pt. conc. pt. sol. perf.
Producator: SYNTHON HISPANIA S.L. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Zentiva 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Pemetrexed Zentiva 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol).
Fiecare flacon de 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m
2 (aria suprafeței corporale (SC)), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m
2 (SC), administrată în perfuzie cu durata de două ore, după aproximativ
30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor
trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau
după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice de administrare).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie
anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m
2 (aria suprafeței corporale), administrată
ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi
înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul
trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală,
acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele
şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic,
iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză
de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de
vitamina B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la
fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexedul.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor.
Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru
evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții
trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie
≥ 1500 celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie
să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât
limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
3
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea
tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică
pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
și cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite
≥ 50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției sângerării de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexedului trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu
valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din
Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
și cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m2)Doza de cisplatină (mg/m
2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI
1998)
b
Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată
în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
şi cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTC a
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
4
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient
prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se
observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult
prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani.
Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm bronhopulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate
pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra
utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu
este recomandată (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori
limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexedul poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum
neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia
este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul
absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit
la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea
5
mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă
observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia,
neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu
pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de
pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre
pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor
renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexedului asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi
colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate
cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă
colecţii lichidiene. Astfel, trebuie luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de
administrarea pemetrexedului, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastrointestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexedul poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să
6
determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de
spermă înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Excipienţi
Pemetrexed Zentiva 500 mg conţine aproximativ 54 mg (2,35 mmol) sodiu pe flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Pemetrexed Zentiva 1000 mg conţine aproximativ 108 mg (4,70 mmol) sodiu pe flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea
clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în
consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexedului. În consecință, la pacienţii
cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se
administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de
pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în
ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă
este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexedul prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexedul să determine o inhibiție semnificativă din
punct de vedere clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
7
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant
este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului
cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei
galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un
vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexedul poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexedul poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături,
diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală,
creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată,
infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
8
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitat
e toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată în intrevalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă
renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, valori crescute ale AST, ALT şi GGT, urticarie şi dureri
toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 %
din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid
folic şi vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toți pacienții au fost diagnosticați cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat
sau metastazat şi li s-a administrat anterior chimioterapie.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de 12,1 4,2 34,1 27,2
10
leucocite
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor
ALT (GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor
AST (GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2 a Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind
doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie,
neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie,
neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 %
faţă de, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-aminotransferazei (ALT) (15,2 % faţă de, respectiv,
1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale la momentul iniţial.
11
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
12
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher
Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT,
infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N = 663) sau să
continue tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539). Toţi pacienţii au fost
diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de
platină. Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-a administrat suplimente cu acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut
de leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări Foarte Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
13
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
gastro-intestinale frecvente Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor
ALT (GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază
glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în
menţinere (N=663) şi studiului PARAMOUNT, continuarea pemetrexedului în menţinere (N=539).
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinar-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă,
infecţie, scăderea numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa
neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli
şi neuropatie motorie.
14
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N =
800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-a administrat
> 6 cicluri de pemetrexed (N = 281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost
observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile
neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere
prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul
expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză
intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau
în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care au fost în câteva cazuri letale.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la
pacienţii aflaţi în tratament cu
pemetrexed.
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.
Edem eritematos, în special de membre inferioare, a fost raportat cu o frecvență necunoscută.
15
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot
întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea
unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexedul se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea
timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă,
pemetrexedul este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-
poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi
ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în
celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un
timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului
în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate
(vezi pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat numai cisplatină.
16
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatina în mezotelioamele pleurale
maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(IÎ 95%) 12,1
(10,0 - 14,4) 9,3
(7,8 - 10,7) 13,3
(11,4 - 14,9) 10,0
(8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(IÎ 95%) 5,7
(4,9 - 6,5) 3,9
(2,8 - 4,4) 6,1
(5,3 - 7,0) 3,9
(2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ 95%) 4,5
(3,9 - 4,9) 2,7
(2,1 - 2,9) 4,7
(4,3 - 5,6) 2,7
(2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3%
(34,8 - 48,1) 16,7%
(12,0 - 22,2) 45,5%
(37.8 - 53.4) 19,6%
(13.8 - 26.6)
(IÎ 95%)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă
(N = 167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de
braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de
Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic
între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea
funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei
pulmonare în braţul de control.
17
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural
malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la
pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat,
după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii
trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu
docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus
pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în
favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant
scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în
favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR
ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un alt studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n = 540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC
PemetrexedDocetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3(N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru
evaluarea răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relatic; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală
a populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină
comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule
mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu
chimioterapice, a demonstrat că pemetrexedul plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT]
n = 862) a atins obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus
cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05).
Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
18
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de
primă linie al neoplasm pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
Cisplatină Gemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9)N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6 – 14,1) N = 76 6,7
(5,5 – 9,0) N = 77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8
– 10,2) N = 106 9,2
(8,1 –10,6)N = 146 1,08
(0,81 –1,45) 0,586
Celule
scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
mar
ginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
PCPC
19
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de
întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după
finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a
administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu
placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost trataţi cu ≥ 6
cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost trataţi cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de
10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel
cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe
pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu
are niciun avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul
subtipurilor histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie
celulară predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
20
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu-orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună
asistenţă suportivă (BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local
avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule
scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea
pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de
pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed
sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9
% au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi
randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0
sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină
până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât
şi pe braţul cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au
administrat un număr median de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu
placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed
reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul
tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana de 3,9 şi, respectiv, 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza
independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori.
La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea
tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni
pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59%, IÎ 95% = 0,47-
0,74).
Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior
din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc
relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii,
28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed
comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent
pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător
sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP.
Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv
32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul
21
,
terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9
luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc
relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior
studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC
altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului după administrarea în monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs
de 10 minute. Pemetrexedul a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in
vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea
nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexedul suferă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza
administrate regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este excretat active pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul
organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală
(clearance-ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată,
19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc
proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice
multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexedului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri ale scheletului şi palatoschizis.
Probabilitatea SFP Probabilitatea SG
Perioada SFP (luni) Perioada SG (luni)
22
Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexedul poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale
în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la
şoarece a demonstrat că pemetrexedul este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa altor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat
cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis
500 mg: 3 ani
1000 mg: 3 ani
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi a soluţiei din punga de perfuzie:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed în curs de utilizare au fost demonstrate pentru
24 ore, la temperatura corespunzătoare păstrării la frigider (2°C - 8°C). Din punct de vedere
microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de
păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I de 25 ml, conţinând pemetrexed 500 mg, prevăzut cu dop din cauciuc
(elastomer bromobutilic sau clorobutilic, cu peliculă din, de exemplu, teflon), capac din aluminiu şi
capsă detaşabilă albastră.
23
Flacon din sticlă de tip I de 50 ml, conţinând pemetrexed 1000 mg, prevăzut cu dop din cauciuc
(elastomer bromobutilic sau clorobutilic, cu peliculă din, de exemplu, teflon), capac din aluminiu şi
capsă detaşabilă verde.
Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă, se impune utilizarea unei tehnici aseptice în
timpul reconstituirii şi diluării ulterioare a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Zentiva. Fiecare flacon
conţine o cantitate în exces de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3. [flacoane de 500 mg]
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede şi culoarea ei variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze negativ calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi
7,8. Este necesară o diluare suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluţiei
reconstituite şi diluate suplimentar este cuprinsă între 280 şi 500 miliosmol/kg.
[flacoane de 1000 mg]
Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede şi culoarea ei variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze negativ calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8.
Este necesară o diluare suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluţiei
reconstituite şi diluate suplimentar este cuprinsă între 280 şi 500 miliosmol/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie reconstituită de pemetrexed trebuie diluat în continuare până
la 100 ml, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant, şi se
administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, pentru
a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate numai unei singure utilizări. Orice cantitate de
medicament neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de
pemetrexed. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu
pielea, se va spăla imediat pielea cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în
24
contact cu mucoasele, acestea se vor spăla cu apă din abundenţă. Pemetrexedul nu este un medicament
care produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat câteva
cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave.
Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu
produc vezicule.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8829/2016/01
8830/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed Zentiva 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Pemetrexed Zentiva 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol).
Fiecare flacon de 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural
malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
2
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m
2 (aria suprafeței corporale (SC)), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m
2 (SC), administrată în perfuzie cu durata de două ore, după aproximativ
30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor
trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau
după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice de administrare).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie
anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m
2 (aria suprafeței corporale), administrată
ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi
înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul
trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală,
acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele
şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic,
iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză
de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de
vitamina B
12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la
fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexedul.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor.
Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru
evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții
trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie
≥ 1500 celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie
să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât
limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
3
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea
tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică
pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
și cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite
≥ 50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției sângerării de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexedului trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu
valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din
Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
și cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m2)Doza de cisplatină (mg/m
2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI
1998)
b
Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată
în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere)
şi cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTC a
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
4
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient
prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se
observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult
prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani.
Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm bronhopulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate
pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra
utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu
este recomandată (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori
limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul
prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexedul poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum
neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia
este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul
absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit
la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea
5
mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă
observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia,
neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu
pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de
pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre
pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor
renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexedului asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi
colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate
cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă
colecţii lichidiene. Astfel, trebuie luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de
administrarea pemetrexedului, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastrointestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai
mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexedul poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să
6
determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de
spermă înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Excipienţi
Pemetrexed Zentiva 500 mg conţine aproximativ 54 mg (2,35 mmol) sodiu pe flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Pemetrexed Zentiva 1000 mg conţine aproximativ 108 mg (4,70 mmol) sodiu pe flacon. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea
clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în
consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexedului. În consecință, la pacienţii
cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se
administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de
pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în
ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă
este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexedul prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexedul să determine o inhibiție semnificativă din
punct de vedere clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
7
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant
este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului
cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei
galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un
vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexedul poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere
sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexedul poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături,
diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală,
creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată,
infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
8
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitat
e toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Faringită 23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată în intrevalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă
renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, valori crescute ale AST, ALT şi GGT, urticarie şi dureri
toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 %
din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid
folic şi vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toți pacienții au fost diagnosticați cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat
sau metastazat şi li s-a administrat anterior chimioterapie.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de 12,1 4,2 34,1 27,2
10
leucocite
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite 8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor
ALT (GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor
AST (GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 14,0 0,0 6,2 0,0
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2 a Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind
doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie,
neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie,
neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 %
faţă de, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-aminotransferazei (ALT) (15,2 % faţă de, respectiv,
1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale la momentul iniţial.
11
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
12
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher
Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT,
infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N = 663) sau să
continue tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539). Toţi pacienţii au fost
diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de
platină. Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-a administrat suplimente cu acid folic şi vitamina
B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut
de leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări Foarte Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
13
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
gastro-intestinale frecvente Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor
ALT (GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază
glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în
menţinere (N=663) şi studiului PARAMOUNT, continuarea pemetrexedului în menţinere (N=539).
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinar-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă,
infecţie, scăderea numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa
neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli
şi neuropatie motorie.
14
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N =
800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-a administrat
> 6 cicluri de pemetrexed (N = 281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost
observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile
neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere
prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul
expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză
intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau
în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care au fost în câteva cazuri letale.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la
pacienţii aflaţi în tratament cu
pemetrexed.
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.
Edem eritematos, în special de membre inferioare, a fost raportat cu o frecvență necunoscută.
15
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot
întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea
unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexedul se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea
timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă,
pemetrexedul este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-
poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi
ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în
celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un
timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului
în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate
(vezi pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat numai cisplatină.
16
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B
12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatina în mezotelioamele pleurale
maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni)
(IÎ 95%) 12,1
(10,0 - 14,4) 9,3
(7,8 - 10,7) 13,3
(11,4 - 14,9) 10,0
(8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni)
(IÎ 95%) 5,7
(4,9 - 6,5) 3,9
(2,8 - 4,4) 6,1
(5,3 - 7,0) 3,9
(2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni)
(IÎ 95%) 4,5
(3,9 - 4,9) 2,7
(2,1 - 2,9) 4,7
(4,3 - 5,6) 2,7
(2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3%
(34,8 - 48,1) 16,7%
(12,0 - 22,2) 45,5%
(37.8 - 53.4) 19,6%
(13.8 - 26.6)
(IÎ 95%)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă
(N = 167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de
braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de
Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic
între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea
funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei
pulmonare în braţul de control.
17
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural
malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la
pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat,
după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii
trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu
docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus
pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în
favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant
scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în
favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR
ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de
vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un alt studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n = 540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC
PemetrexedDocetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3(N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru
evaluarea răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relatic; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală
a populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină
comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule
mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu
chimioterapice, a demonstrat că pemetrexedul plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT]
n = 862) a atins obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus
cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05).
Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
18
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de
primă linie al neoplasm pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed +
Cisplatină Gemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9)N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6 – 14,1) N = 76 6,7
(5,5 – 9,0) N = 77 0,67
(0,48 – 0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8
– 10,2) N = 106 9,2
(8,1 –10,6)N = 146 1,08
(0,81 –1,45) 0,586
Celule
scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
mar
ginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
PCPC
19
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%
faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de
întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după
finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a
administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu
placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost trataţi cu ≥ 6
cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost trataţi cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de
10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel
cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe
pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu
are niciun avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul
subtipurilor histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie
celulară predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
20
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu-orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună
asistenţă suportivă (BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local
avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule
scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea
pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de
pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed
sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9
% au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi
randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0
sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină
până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât
şi pe braţul cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au
administrat un număr median de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu
placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed
reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul
tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana de 3,9 şi, respectiv, 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza
independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori.
La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea
tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni
pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59%, IÎ 95% = 0,47-
0,74).
Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior
din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc
relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii,
28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed
comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent
pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător
sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP.
Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv
32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul
21
,
terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9
luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc
relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior
studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC
altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului după administrarea în monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs
de 10 minute. Pemetrexedul a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in
vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea
nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexedul suferă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza
administrate regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este excretat active pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul
organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală
(clearance-ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată,
19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc
proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice
multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexedului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri ale scheletului şi palatoschizis.
Probabilitatea SFP Probabilitatea SG
Perioada SFP (luni) Perioada SG (luni)
22
Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexedul poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale
în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la
şoarece a demonstrat că pemetrexedul este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa altor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat
cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis
500 mg: 3 ani
1000 mg: 3 ani
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi a soluţiei din punga de perfuzie:
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed în curs de utilizare au fost demonstrate pentru
24 ore, la temperatura corespunzătoare păstrării la frigider (2°C - 8°C). Din punct de vedere
microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de
păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I de 25 ml, conţinând pemetrexed 500 mg, prevăzut cu dop din cauciuc
(elastomer bromobutilic sau clorobutilic, cu peliculă din, de exemplu, teflon), capac din aluminiu şi
capsă detaşabilă albastră.
23
Flacon din sticlă de tip I de 50 ml, conţinând pemetrexed 1000 mg, prevăzut cu dop din cauciuc
(elastomer bromobutilic sau clorobutilic, cu peliculă din, de exemplu, teflon), capac din aluminiu şi
capsă detaşabilă verde.
Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă, se impune utilizarea unei tehnici aseptice în
timpul reconstituirii şi diluării ulterioare a pemetrexedului.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Zentiva. Fiecare flacon
conţine o cantitate în exces de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3. [flacoane de 500 mg]
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede şi culoarea ei variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze negativ calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi
7,8. Este necesară o diluare suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluţiei
reconstituite şi diluate suplimentar este cuprinsă între 280 şi 500 miliosmol/kg.
[flacoane de 1000 mg]
Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este
limpede şi culoarea ei variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt
să afecteze negativ calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8.
Este necesară o diluare suplimentară.
În funcţie de suprafaţa corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluţiei
reconstituite şi diluate suplimentar este cuprinsă între 280 şi 500 miliosmol/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie reconstituită de pemetrexed trebuie diluat în continuare până
la 100 ml, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant, şi se
administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, pentru
a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate numai unei singure utilizări. Orice cantitate de
medicament neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de
pemetrexed. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu
pielea, se va spăla imediat pielea cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în
24
contact cu mucoasele, acestea se vor spăla cu apă din abundenţă. Pemetrexedul nu este un medicament
care produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat câteva
cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave.
Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu
produc vezicule.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8829/2016/01
8830/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
