TRIXID 1000 mg
Substanta activa: PEMETREXEDUMClasa ATC: L01BA04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. incolor din sticla tip I, cu capacitate de 50 ml, cu 1000 mg pemetrexed
Producator: SYNTHON HISPANIA S.L. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trixid 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Trixid 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Trixid 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 100, 500 sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 100 mg conţine sodiu, aproximativ 11 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon de 500 mg conţine sodiu, aproximativ 54 mg (2,35 mmoli).
Fiecare flacon de 1000 mg conţine sodiu, aproximativ 108 mg (4,70 mmoli).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign
nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
2
predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de
cisplatină este 75 mg/m
2 (aria suprafeței corporale) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30
minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor
trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după
administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie
anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o
zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie
echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un
produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea
trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed.
Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B
12 (1000
micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după
aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să
îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500
celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să
fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât
limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie
sau în asociere cu cisplatină.
3
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite ≥
50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexe
dcât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea
de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m
2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în
Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
CTC a Grade
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient
prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
4
Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult
prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu
sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm bronhopulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori
limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu
trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la
≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor
pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia,
neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu
pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
5
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii
la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale
incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza
sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată
în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat
şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca
tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte
de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
6
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Fiecare flacon de Trixid 100 mg conţine sodiu aproximativ 11 mg (mai puțin de 1 mmol), adică practic
“nu conține sodiu”.
Fiecare flacon de Trixid 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmoli). Acest lucru trebuie avut
în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
Fiecare flacon de Trixid 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmoli). Acest lucru trebuie
avut în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea
clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul
creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate
determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie
făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum sunt ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze
mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed
şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară
administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special
mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.
Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție, semnificativă din punct de
vedere clinic, a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9
şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene,
la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este
7
crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat,
dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfătuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături,
diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală,
creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupție cutanată, infecţie/sepsis
şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi
cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la
163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele
braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat
suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate gradele
(%)
Toxicitat
e grad
3 – 4
(%)
Toxicita
te toate
gradele
(%)
Toxicitat
e grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Fa
ringită23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
10
administrare
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad
de toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată în intrevalul ≥ 1% şi ≤ 5% din pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală,
infecţie, febră, neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5% din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toți pacienții
au fost diagnosticați cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi
cărora li s-a administrat anterior chimioterapie.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor
ALT (GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor AST
(GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni Foarte Erupţie cutanată/ 14,0 0,0 6,2 0,0
11
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat frecvente descuamare
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind
doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% din pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1% din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de fază 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de fază 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8% versus,
respectiv 5,3%) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2% versus, respectiv 1,9%). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de fază 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale la momentul iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca
tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat
suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
12
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale căilor
urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea
testului Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad
de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale
ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N = 663) sau să
continue tratamentul de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539 ). Toţi pacienţii au fost
diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină.
Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-au administrat suplimente cu acid folic şi vitamina B
12.
13
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut
de leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI
= National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază
glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-
a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
14
****Termenul combinat include creşterea creatininemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă ,de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei),
afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să
li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N = 800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri de pemetrexed
menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-au administrat > 6 cicluri de
pemetrexed (N = 281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât
expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad
3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6
cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe
semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată direct la:
15
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia
măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie
cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie
monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este
necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului
de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor
procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară,
ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativă clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul
de mai jos:
16
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0
(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni) 5,7 3,9 6,1 3,9
(IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni) 4,5 2,7 4,7 2,7
(IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul
de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de Simptome
pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele
funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în
braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doză de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1%.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel
(populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză
a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de
docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni,
RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu
histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018).
17
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al
pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n =
540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3 (N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a
populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină versus
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins
obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863)
asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest
studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără
progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost
de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc
relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9)
pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină.
Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost
selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
18
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed + CisplatinăGemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9) N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6
– 14,1) N = 76 6,7
(5,5 –9,0) N = 77 0,67
(0,48–0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8 – 10,2) N = 106 9,2
(8,1 – 10,6) N = 146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări
de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p
= 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de fază 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
19
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere
până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat
tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o
perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103
pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu
pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata
mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea
independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de
investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru
populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni
pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană
a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni
pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
niciun avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
20
PFS
Probability
OS Probability
suportivă (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip
histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de
primă linie reprezentat de asocierea: pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed
în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul
de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un
răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi
cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status
al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere
cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul
pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat
tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul
repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au
administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total
de 169 pacienţi (47,1%) au finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10
cicluri totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul
tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).
Ulterior înducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din
punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc =
0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienți erau în viață sau au decedat în perioada de urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu
21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în
subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex,
histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire
de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32% comparativ cu 45%
şi 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie
cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu
pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 -
0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul
decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supr
avieţuire Generală
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
_ _ _
Pemetrexed
Placebo
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Pemetrexed Placebo
0 3 6 9 12 15
PFS Time (Luni) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
36
OS Time (Luni)
,
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs
de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in
vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea
nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90% din doza
administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este excretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul
organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-
ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente descrise la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
100 mg: 3 ani
500 mg: 3 ani
1000 mg: 3 ani
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în
condiţii de refrigerare (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat
imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile anterioare utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I de 10 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoarea fildeșului, conţinând
pemetrexed 100 mg.
Flacon din sticlă de tip I de 25 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoare albastră, conţinând pemetrexed
500 mg.
Flacon din sticlă de tip I de 50 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoare verde, conţinând pemetrexed
1000 mg.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Trixid. Fiecare flacon conţine o
cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. Flacoane de 100 mg
Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
Flacoane de 500 mg
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
Flacoane de 1000 mg
Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în
continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără
conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale pentru medicamentele
citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla
imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8823/2016/01
8824/2016/01
8825/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trixid 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Trixid 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Trixid 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 100, 500 sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic
hemipentahidrat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 100 mg conţine sodiu, aproximativ 11 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon de 500 mg conţine sodiu, aproximativ 54 mg (2,35 mmoli).
Fiecare flacon de 1000 mg conţine sodiu, aproximativ 108 mg (4,70 mmoli).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign
nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar
altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar
local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule
2
predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de
platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule
predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie
intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de
cisplatină este 75 mg/m
2 (aria suprafeței corporale) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30
minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor
trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după
administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie
anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o
zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie
echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare
vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un
produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare
primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea
trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed.
Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B
12 (1000
micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după
aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B
12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să
îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500
celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină
(FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să
fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât
limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de
celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie
sau în asociere cu cisplatină.
3
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite ≥
50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3indiferent de
valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexe
dcât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de
sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru
pemetrexed cât și pentru cisplatină)
a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate
ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea),
administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea
de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și
cisplatină - toxicitate non-hematologică
a, b
Doza de pemetrexed
(mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m
2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu
excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Orice diaree care necesită spitalizare
(indiferent de grad) sau diaree de grad 3
sau 4 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară
a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în
Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
CTC a Grade
Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)
0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară
2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară
a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient
prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
4
Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult
prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu
sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural
malign şi neoplasm bronhopulmonar fără celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu
clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru
toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării
pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată
(vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica
pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori
limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei
metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de
administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune
limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu
trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la
≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor
pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B
12 s-au raportat toxicitate mai
redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia,
neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu
pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B
12 ca măsură profilactică de reducere a
toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
5
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei
< 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la
79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la
administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii
la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale
incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii
lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza
sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată
în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată
deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat
şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei
atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre
pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi
pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca
tratamentul cu pemetrexed să determine
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte
de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
6
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Fiecare flacon de Trixid 100 mg conţine sodiu aproximativ 11 mg (mai puțin de 1 mmol), adică practic
“nu conține sodiu”.
Fiecare flacon de Trixid 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmoli). Acest lucru trebuie avut
în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
Fiecare flacon de Trixid 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmoli). Acest lucru trebuie
avut în vedere de către pacienţii aflaţi pe o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea
clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul
creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate
determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie
făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum sunt ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze
mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la
79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed
şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai
îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară
administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special
mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.
Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici
umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție, semnificativă din punct de
vedere clinic, a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9
şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a
monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante
orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene,
la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este
7
crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat,
dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după
atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfătuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături,
diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală,
creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupție cutanată, infecţie/sepsis
şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi
cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la
163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele
braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat
suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 168)
Cisplatină
(N = 163)
Toxicitate
toate gradele
(%)
Toxicitat
e grad
3 – 4
(%)
Toxicita
te toate
gradele
(%)
Toxicitat
e grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 56,0 23,2 13,5 3,1
Număr scăzut de
leucocite 53,0 14,9 16,6 0,6
Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0
Număr scăzut de
trombocite 23,2 5,4 8,6 0,0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatie
senzitivă 10,1 0,0 9,8 0,6
Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Tulburări
oculare Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0
Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatită/
Fa
ringită23,2 3,0 6,1 0,0
Greaţă 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6
Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6
Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţie cutanată 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Foarte
frecvente Creştere a valorilor
creatininei 10,7 0,6 9,8 1,2
Clearance al creatininei
scăzut** 16,1 0,6 17,8 1,8
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de Foarte
frecvente Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2
10
administrare
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad
de toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată în intrevalul ≥ 1% şi ≤ 5% din pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală,
infecţie, febră, neutropenie febrilă, AST, ALT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5% din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi
vitamină B
12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toți pacienții
au fost diagnosticați cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi
cărora li s-a administrat anterior chimioterapie.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed
(N = 265)
Docetaxel
(N = 276)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Număr scăzut de
granulocite/neutrofile 10,9 5,3 45,3 40,2
Număr scăzut de
leucocite 12,1 4,2 34,1 27,2
Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3
Frecvente Număr scăzut de
trombocite8,3 1,9 1,1 0,4
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5
Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatită/ Faringită 14,7 1,1 17,4 1,1
Greață 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5
Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor
ALT (GPT) 7,9 1,9 1,4 0,0
Creştere a valorilor AST
(GOT) 6,8 1,1 0,7 0,0
Afecţiuni Foarte Erupţie cutanată/ 14,0 0,0 6,2 0,0
11
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat frecvente descuamare
Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4
Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind
doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% din pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1% din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost
similară la rezultatele integrate din trei studii de fază 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din
studiul de fază 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8% versus,
respectiv 5,3%) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2% versus, respectiv 1,9%). Aceste
diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece
studiile de fază 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu neoplasm
mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei
hepatice anormale la momentul iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca
tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat
suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvența Reacţia
adversă**
Pemetrexed/ Cisplatină
(N = 839)
Gemcitabină/ Cisplatină
(N = 830)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Număr scăzut de
neutrofile/granulocite 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Număr scăzut de
leucocite 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Număr scăzut de
trombocite10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
12
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Disgeuzie 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1
Diaree fără colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6
Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Frecvente Erupţie cutanată/
descuamare 6,6 0,1 8,0 0,5
Tulburări
renale şi ale căilor
urinare Foarte
frecvente Creşterea
creatininemiei 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9
* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea
testului Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad
de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia
trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale
ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se
administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi
aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se
administreze placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N = 663) sau să
continue tratamentul de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539 ). Toţi pacienţii au fost
diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină.
Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-au administrat suplimente cu acid folic şi vitamina B
12.
13
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvență* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N = 800)
Placebo***
(N = 402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Foarte
frecvente Hemoglobină
scăzută 18,0 4,5 5,2 0,5
Frecvente Număr scăzut
de leucocite 5,8 1,9 0,7 0,2
Număr scăzut
de neutrofile 8,4 4,4 0,2 0,0
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Neuropatie
senzitivă 7,4 0,6 5,0 0,2
Tulburări
gastro-intestinale Foarte
frecvente Greață 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0
Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucozită/
Stomatită 6,8 0,8 1,7 0,0
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a
valorilor ALT
(GPT) 6,5 0,1 2,2 0,0
Creştere a
valorilor AST
(GOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie
cutanată/
descuamare 8,1 0,1 3,7 0,0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte
frecvente Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7
Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0
Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0
Tulburări
renale Frecvente Tulburări
renale**** 7,6 0,9 1,7 0,0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI
= National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic-
oxalacetică serică; SGPT = transaminază
glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-
a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere
(N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N=663).
14
****Termenul combinat include creşterea creatininemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă ,de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre
pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei),
afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli şi neuropatie
motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să
li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie
supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N = 800).
Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri de pemetrexed
menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-au administrat > 6 cicluri de
pemetrexed (N = 281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât
expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad
3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6
cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe
semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost
raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii
după punerea pe piață:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată direct la:
15
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia
măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie
cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie
monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este
necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului
de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor
procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei GARFT),
care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi
purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de
transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi
eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele
poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea
este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai
mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară,
ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.2)
Eficacitate clinică
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativă clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi
vitamină B
12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia
reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat
medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a
administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B
12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu
suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul
de mai jos:
16
Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 226) Cisplatină
(N = 222) Pemetrexed/
Cisplatină
(N = 168) Cisplatină
(N = 163)
Supravieţuirea generală
mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0
(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,020 0,051
Timpul median până la
progresia tumorii (luni) 5,7 3,9 6,1 3,9
(IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,008
Timpul până la eşecul
tratamentului (luni) 4,5 2,7 4,7 2,7
(IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Valoarea p a testului Log
Rank* 0,001 0,001
Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p a testului exact
Fisher* < 0,001 < 0,001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N =
167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu
mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul
de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de Simptome
pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele
funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în
braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doză de 500 mg/m
2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1%.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după
chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel
(populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză
a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de
docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni,
RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu
histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018).
17
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al
pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n =
540).
Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
• Mediana (m)
• IÎ 95% al medianei
• RR
• IÎ 95% al RR
• Valoarea p de non-inferioritate (RR) (N = 283)
8,3
(7,0-9,4) (N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,9 (N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
• Mediana
• RR (IÎ 95%) (N = 283)
2,3 (N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
• Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
• Boală stabilă (%) (N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8 (N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a
populației.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină versus
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins
obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863)
asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest
studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul
studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu
analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără
progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost
de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc
relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9)
pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină.
Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost
selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
18
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi
subgrupurile
histologice Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%) Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%) Superioritatea
valorii p
Pemetrexed + CisplatinăGemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT
(N = 1725) 10,3
(9,8 – 11,2) N = 862 10,3
(9,6 – 10,9) N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05) 0,259
Adenocarcinom
(N = 847) 12,6
(10,7 – 13,6) N = 436 10,9
(10,2 – 11,9) N = 411 0,84
(0,71 – 0,99) 0,033
Celule mari
(N = 153) 10,4
(8,6
– 14,1) N = 76 6,7
(5,5 –9,0) N = 77 0,67
(0,48–0,96) 0,027
Altele
(N = 252) 8,6
(6,8 – 10,2) N = 106 9,2
(8,1 – 10,6) N = 146 1,08
(0,81 – 1,45) 0,586
Celule scuamoase
(N = 473) 9,4
(8,4 – 10,2) N = 244 10,8
(9,5 – 12,1) N = 229 1,23
(1,00 – 1,51) 0,050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.
a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări
de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p
= 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de fază 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
19
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au
avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere
până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat
tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o
perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103
pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu
pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata
mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea
independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de
investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru
populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni
pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană
a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni
pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
niciun avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor
histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii
generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară
predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
20
PFS
Probability
OS Probability
suportivă (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip
histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de
primă linie reprezentat de asocierea: pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed
în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul
de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un
răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi
cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status
al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere
cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul
pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat
tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul
repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au
administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total
de 169 pacienţi (47,1%) au finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10
cicluri totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul
tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv
mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).
Ulterior înducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din
punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc =
0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienți erau în viață sau au decedat în perioada de urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu
21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în
subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex,
histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire
de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32% comparativ cu 45%
şi 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie
cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu
pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 -
0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul
decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)
Supravieţuire fără progresie Supr
avieţuire Generală
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
_ _ _
Pemetrexed
Placebo
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Pemetrexed Placebo
0 3 6 9 12 15
PFS Time (Luni) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
36
OS Time (Luni)
,
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m
2 perfuzate în decurs
de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in
vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea
nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o
metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90% din doza
administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro
au arătat că pemetrexed este excretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 – transportorul
organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min iar timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-
ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată
intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de
9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente descrise la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
100 mg: 3 ani
500 mg: 3 ani
1000 mg: 3 ani
Stabilitatea soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în
condiţii de refrigerare (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat
imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile anterioare utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I de 10 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoarea fildeșului, conţinând
pemetrexed 100 mg.
Flacon din sticlă de tip I de 25 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoare albastră, conţinând pemetrexed
500 mg.
Flacon din sticlă de tip I de 50 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, cu strat de
exemplu teflon), capac din aluminiu și sistem de tip flip-top de culoare verde, conţinând pemetrexed
1000 mg.
Cutie cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Trixid. Fiecare flacon conţine o
cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.
3. Flacoane de 100 mg
Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
Flacoane de 500 mg
Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
Flacoane de 1000 mg
Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se
roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede
şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea
medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în
continuare.
În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolaritatea soluției
reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.
4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în
continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără
conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale pentru medicamentele
citotoxice.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla
imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8823/2016/01
8824/2016/01
8825/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
