CANDESARTAN ATB 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Atb 8 mg comprimate
Candesartan Atb 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Atb 8 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 94,234 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Candesartan Atb 16 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 86,036 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Atb 8 mg
Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz pal, marmorat, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu linie mediană pe
una din feţe.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
Candesartan Atb 16 mg
Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz cărămiziu, marmorat, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu linie
mediană pe una din feţe şi logo "C" pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Atb este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară
2
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA) nu sunt toleraţi sau, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienții cu insuficienţă cardiacă
simptomatică în pofida administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Atb este de 8 mg, o dată pe zi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16
mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul
terapeutic al tensiunii arteriale.
Candesartan Atb se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente antihipertensive. (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.) S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la diferite doze de Candesartan
Atb are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan la pacienţii cu risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg candesartan la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se
efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi
pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg candesartan, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic.
Candesartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase. Prin urmare, poate fi necesară mai frecvent creşterea dozei de
Candesartan Atb şi terapia concomitentă pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg candesartan o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat,
doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi, apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este
necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
3
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu pacienţi trataţi cu diuretice, în
special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu candesartan trebuie iniţiat sub strictă supraveghere
medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct.
4.4).
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m
2 (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi copii şi adolescenţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani
-Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta între 0 şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile în acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra
modului de administrare.
-Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3).
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de candesartan este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei până la doza
ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se face prin dublarea
dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei
serice şi a potasiului seric. Candesartan Atb poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru
insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a
acestor medicamente.
Candesartan Atb poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi. Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan
Atb nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi
riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară fie cu insuficienţă renală fie cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Atb la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite
în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Atb trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi cap. 4.4. şi 4.6.)
-Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
-Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3.)
-Administrarea concomitentă de candesartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi
doza de candesartan trebuie crescută treptat cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectare a funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de Candesartan Atb, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de
creatinină şi potasiu. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică
> 265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Utilizarea la copii şi adolescenţi, incluzând pacienţii cu insuficienţă renală
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m
2 (vezi
pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkalemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când candesartanul este utilizat concomitent cu un inhibitor
al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Atb trebuie crescută treptat cu
atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
5
Transplant renal
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de candesartan la pacienţii cu transplant renal
recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiune
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la
iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care suferă de
stenoză de valvă aortică sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau de
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate apărea hiperkaliemia. Este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiei potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care
economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este recomandată şi trebuie să fie
luată în considerată doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia vasculară depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută.
Posibilitatea de apariţia a efectelor similare nu poate fi exclusă în cazul AIIRA. Similar
oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie
ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular
cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensoare,
fie că sunt prescrise ca antihipertensive, fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
6
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea
în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie furnizate
informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, cu suplimente conţinând potasiu, cu
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina
creşterea concentraţiilor serice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea corespunzătoare a
concentraţiilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
[de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective], poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere a potasiului
seric, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului asociat şi periodic după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat
utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care
7
continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea de candesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea acestui medicament şi este de preferat ca, în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Candesartan are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma
utilizării acestui medicament pot apărea ameţeli sau oboseală (vezi pct. 4.8.).
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârstele
paceinţilor. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul
administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la
candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale
candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(< 1/10000):
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii respiratorii
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metaboliuce şi de
nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau hepatită
8
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Deterioare a funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii diagnostice:
În general, nu au existat influenţe semnificative din punct de vedere clinic ale administrării candesartanului
asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorilor hemoglobinei. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii cărora li se administrează candesartan.
Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi
creatininei serice.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata de
1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele reacţiilor adverse la
copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Deşi natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari, în
special pentru:
- Cefalea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” ( ≥1/10) la
copii şi adolescenţi şi „frecvente” (≥1/100 şi 1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.
- Erupţia cutanată tranzitorie este “frecventă” ( ≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară”
(<1/10000) la adulţi.
- Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt “mai puţin frecvente” (≥1/1000 şi <1/100)
la copii şi adolescenţi şi “foarte rare” (<1/10000) la adulţi.
- Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt „frecvente” (≥1/100 şi <1/10), iar durerea orofaringeală este
“foarte frecventă” ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la adulţi.Totuşi, acestea sunt
afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.
Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la
pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.
Tratamentul insuficienţei cardiace:
Profilul reacţiilor adverse în urma administrării de candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost în
concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul
programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea de candesartan în doze de până la 32 mg (n
= 3803), cu placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre
pacienţii grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei reacţiilor
adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost hiperpotasemie, hipotensiune arterială şi
insuficienţa renală. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani, la pacienţii
diabetici, sau la subiecţii care au primit alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, în special, IECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă:
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metaboliuce şi de
nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului Foarte rare Ameţeală, cefalee
9
nervos
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţia
hepatică anormală sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Deterioare a funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii de laborator:
Hiperpotasemia şi deteriorarea funcţiei renale sunt reacţii adverse frecvent întâlnite la pacienţii sub tratament
cu candesartan, tratament indicat pentru insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de creatinină şi de potasiu (vezi cap. 4.4.).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.
În raportările de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil),
recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente deosebite.
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele plasate la un nivel
situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie mărit prin
administrarea perfuzabilă, de exemplu a unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt
suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor tulburări cardiovasculare. De
10
asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei sodiului şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorul de tip 1
(AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit în
substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi de
pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensina II şi degradează bradichinina.
Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradichininei sau substanţei P. În
studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei
a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici
nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii
cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri
dependente de doză ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o
scădere a concentraţiei plasmatice a aldosteronului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o scădere, dependentă de doză şi de durată a tensiunii
arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea
reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după
administrarea primei doze sau a efectului de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării oricărei doze se obţine, în general, în decurs de patru
săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional
mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe o perioadă
de 24 de ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în cadrul a
două studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară
până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg în
cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg în cazul administrării a
100 mg cu losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii
arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în
care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut) faţă de
pacienţii de alte rase. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului. Într-un studiu
clinic deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea
tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii de rasă
neagră comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu
clinic cu durată de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie,
11
tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a albuminelor (valoarea medie a
raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind efectul
candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cuprinse între 8-16 mg (doza medie de 12 mg), o dată
pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat cu
4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive
şi prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au utilizat
candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi.
Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în cadrul grupului tratat cu candesartan şi de
la 167/90 la 149/82 mmHg în cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în
ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea
cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 de
evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 de evenimente la
1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani şi
între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, du
blu-orb, cu o durată de 4 săptămâni.
93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 to şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi
pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi.
Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de
doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de
valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil.
Totuşi, întrucât nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur,
ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.
240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi fie
placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu
greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi. Pentru
copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe
12
zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD (P=0,0029) cu 6,6
mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a
TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale. În ciuda importantului efect
placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ
superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate
sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după
acest nivel.
Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- DS a
fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de reducere a
efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.
Insuficienţa cardiacă
În insuficienţa cardiacă tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea datorată
insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară
stângă, aşa cum a evidenţiat programul “Candesartan în Insuficienţa Cardiacă – Evaluarea reducerii
Mortalităţii şi Morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality
andmorbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică
(ICC) cu clasă funcţională NYHA II - IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative
(nr=2028) la pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în
principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu
un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%.
Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a
administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi la 32
mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi o durată
mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil
(89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară
sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul administrării candesartanului comparativ
cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan şi
40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de
evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe
durata studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau
spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din
mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus
în cazul administrării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale
acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la
evidenţierea efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus
la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ
cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de
15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii cu placebo 42,3%
(IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ
95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe întreaga durată a studiului pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în
caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul candesartanului, RR
0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,020).
13
În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, RR
0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat separat în
fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de
asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%:
0,79-0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
asociată. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care luau şi beta-blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, indiferent dacă pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi a
presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale
de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută
estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (C
max) se atinge la 3-
4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea
dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în
ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de
metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de
candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) valorile C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu
aproximativ 50%, respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul
tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de candesartan
administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile C
max şi ASC pentru candesartan au
crescut pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar valoarea t½ nu s-a
modificat,comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare
observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T
½ terminal
14
al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Valoarea ASC pentru
candesartan observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1
şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.
10 copii cu vârsta între 1 şi 6 ani cu greutatea între 10 şi 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra parametrilor renali şi
eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.
Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină,
hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea cilindrilor
bazofili; creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi creatininei) au fost induse de candesartan, putându-se
datora efectului hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om,
hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare renale nu pare a avea vreo relevanţă.
În studiile nonclinice la pui şi şoareci tineri cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat reducerea
greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din
acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de10 mg/kg expunerea la candesartan a fost
între 12 şi 78 ori valorile găsite la copii cu vârsta între 1 to şi 6 ani care au utilizat o doză de candesartan
cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7 până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani,
care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în
aceste studii, marja de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii
este necunoscută.
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vitro indică faptul că, în cazul utilizării clinice, candesartanul
nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat
că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la şoarecii
foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. De aceea, copiilor sub 1 an nu trebuie să li se
administreze candesartan (vezi pct. 4.3).
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Candesartan Atb 8 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-6000 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Candesartan Atb 16 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-6000 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC transparent/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1,
707410 Iasi,
România
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8821/2016/01
8822/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Atb 8 mg comprimate
Candesartan Atb 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Candesartan Atb 8 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 94,234 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Candesartan Atb 16 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 86,036 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan Atb 8 mg
Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz pal, marmorat, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu linie mediană pe
una din feţe.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
Candesartan Atb 16 mg
Comprimat rotund, biconvex, de culoare roz cărămiziu, marmorat, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu linie
mediană pe una din feţe şi logo "C" pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Atb este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară
2
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA) nu sunt toleraţi sau, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienții cu insuficienţă cardiacă
simptomatică în pofida administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Atb este de 8 mg, o dată pe zi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16
mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul
terapeutic al tensiunii arteriale.
Candesartan Atb se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente antihipertensive. (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.) S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la diferite doze de Candesartan
Atb are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan la pacienţii cu risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg candesartan la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se
efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi
pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg candesartan, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic.
Candesartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase. Prin urmare, poate fi necesară mai frecvent creşterea dozei de
Candesartan Atb şi terapia concomitentă pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg candesartan o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat,
doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi, apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este
necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
3
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu pacienţi trataţi cu diuretice, în
special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu candesartan trebuie iniţiat sub strictă supraveghere
medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct.
4.4).
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m
2 (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi copii şi adolescenţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani
-Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta între 0 şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile în acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra
modului de administrare.
-Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3).
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de candesartan este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei până la doza
ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se face prin dublarea
dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă
cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei
serice şi a potasiului seric. Candesartan Atb poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru
insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a
acestor medicamente.
Candesartan Atb poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu
sunt toleraţi. Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan
Atb nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi
riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară fie cu insuficienţă renală fie cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Atb la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite
în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Atb trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi cap. 4.4. şi 4.6.)
-Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
-Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3.)
-Administrarea concomitentă de candesartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi
doza de candesartan trebuie crescută treptat cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectare a funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de Candesartan Atb, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de
creatinină şi potasiu. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică
> 265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Utilizarea la copii şi adolescenţi, incluzând pacienţii cu insuficienţă renală
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m
2 (vezi
pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkalemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când candesartanul este utilizat concomitent cu un inhibitor
al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Atb trebuie crescută treptat cu
atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
5
Transplant renal
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de candesartan la pacienţii cu transplant renal
recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiune
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la
iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care suferă de
stenoză de valvă aortică sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau de
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate apărea hiperkaliemia. Este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiei potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care
economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este recomandată şi trebuie să fie
luată în considerată doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia vasculară depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută.
Posibilitatea de apariţia a efectelor similare nu poate fi exclusă în cazul AIIRA. Similar
oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie
ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular
cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensoare,
fie că sunt prescrise ca antihipertensive, fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Candesartan Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
6
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea
în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie furnizate
informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, cu suplimente conţinând potasiu, cu
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina
creşterea concentraţiilor serice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea corespunzătoare a
concentraţiilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
[de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective], poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere a potasiului
seric, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului asociat şi periodic după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat
utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care
7
continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea de candesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea acestui medicament şi este de preferat ca, în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Candesartan are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma
utilizării acestui medicament pot apărea ameţeli sau oboseală (vezi pct. 4.8.).
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârstele
paceinţilor. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul
administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la
candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale
candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(< 1/10000):
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii respiratorii
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metaboliuce şi de
nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau hepatită
8
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Deterioare a funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii diagnostice:
În general, nu au existat influenţe semnificative din punct de vedere clinic ale administrării candesartanului
asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorilor hemoglobinei. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii cărora li se administrează candesartan.
Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi
creatininei serice.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata de
1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele reacţiilor adverse la
copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Deşi natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari, în
special pentru:
- Cefalea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” ( ≥1/10) la
copii şi adolescenţi şi „frecvente” (≥1/100 şi 1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.
- Erupţia cutanată tranzitorie este “frecventă” ( ≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară”
(<1/10000) la adulţi.
- Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt “mai puţin frecvente” (≥1/1000 şi <1/100)
la copii şi adolescenţi şi “foarte rare” (<1/10000) la adulţi.
- Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt „frecvente” (≥1/100 şi <1/10), iar durerea orofaringeală este
“foarte frecventă” ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la adulţi.Totuşi, acestea sunt
afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.
Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la
pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.
Tratamentul insuficienţei cardiace:
Profilul reacţiilor adverse în urma administrării de candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost în
concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul
programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea de candesartan în doze de până la 32 mg (n
= 3803), cu placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre
pacienţii grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei reacţiilor
adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost hiperpotasemie, hipotensiune arterială şi
insuficienţa renală. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani, la pacienţii
diabetici, sau la subiecţii care au primit alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, în special, IECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă:
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metaboliuce şi de
nutriţie Frecvente Hiperpotasemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului Foarte rare Ameţeală, cefalee
9
nervos
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţia
hepatică anormală sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Deterioare a funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii de laborator:
Hiperpotasemia şi deteriorarea funcţiei renale sunt reacţii adverse frecvent întâlnite la pacienţii sub tratament
cu candesartan, tratament indicat pentru insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de creatinină şi de potasiu (vezi cap. 4.4.).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.
În raportările de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil),
recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente deosebite.
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele plasate la un nivel
situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie mărit prin
administrarea perfuzabilă, de exemplu a unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt
suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor tulburări cardiovasculare. De
10
asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei sodiului şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorul de tip 1
(AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit în
substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi de
pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensina II şi degradează bradichinina.
Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradichininei sau substanţei P. În
studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei
a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici
nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii
cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri
dependente de doză ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o
scădere a concentraţiei plasmatice a aldosteronului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o scădere, dependentă de doză şi de durată a tensiunii
arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea
reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după
administrarea primei doze sau a efectului de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării oricărei doze se obţine, în general, în decurs de patru
săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional
mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe o perioadă
de 24 de ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în cadrul a
două studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară
până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg în
cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg în cazul administrării a
100 mg cu losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii
arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în
care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut) faţă de
pacienţii de alte rase. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului. Într-un studiu
clinic deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea
tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii de rasă
neagră comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu
clinic cu durată de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie,
11
tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a albuminelor (valoarea medie a
raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind efectul
candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cuprinse între 8-16 mg (doza medie de 12 mg), o dată
pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat cu
4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive
şi prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au utilizat
candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi.
Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în cadrul grupului tratat cu candesartan şi de
la 167/90 la 149/82 mmHg în cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în
ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea
cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 de
evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 de evenimente la
1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani şi
între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, du
blu-orb, cu o durată de 4 săptămâni.
93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 to şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi
pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi.
Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de
doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de
valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil.
Totuşi, întrucât nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur,
ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.
240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi fie
placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu
greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi. Pentru
copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe
12
zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD (P=0,0029) cu 6,6
mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a
TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale. În ciuda importantului efect
placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ
superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate
sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după
acest nivel.
Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- DS a
fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de reducere a
efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.
Insuficienţa cardiacă
În insuficienţa cardiacă tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea datorată
insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară
stângă, aşa cum a evidenţiat programul “Candesartan în Insuficienţa Cardiacă – Evaluarea reducerii
Mortalităţii şi Morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality
andmorbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică
(ICC) cu clasă funcţională NYHA II - IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative
(nr=2028) la pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în
principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu
un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%.
Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a
administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi la 32
mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi o durată
mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil
(89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară
sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul administrării candesartanului comparativ
cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan şi
40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de
evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe
durata studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau
spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din
mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus
în cazul administrării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale
acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la
evidenţierea efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus
la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ
cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de
15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii cu placebo 42,3%
(IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ
95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe întreaga durată a studiului pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în
caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul candesartanului, RR
0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt,
mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,020).
13
În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, RR
0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat separat în
fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de
asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%:
0,79-0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
asociată. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care luau şi beta-blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, indiferent dacă pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi a
presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale
de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută
estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (C
max) se atinge la 3-
4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea
dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în
ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil
marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de
metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de
candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) valorile C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu
aproximativ 50%, respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul
tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de candesartan
administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile C
max şi ASC pentru candesartan au
crescut pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar valoarea t½ nu s-a
modificat,comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare
observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T
½ terminal
14
al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Valoarea ASC pentru
candesartan observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1
şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.
10 copii cu vârsta între 1 şi 6 ani cu greutatea între 10 şi 6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.
Farmacocinetica candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra parametrilor renali şi
eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.
Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină,
hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea cilindrilor
bazofili; creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi creatininei) au fost induse de candesartan, putându-se
datora efectului hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om,
hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare renale nu pare a avea vreo relevanţă.
În studiile nonclinice la pui şi şoareci tineri cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat reducerea
greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din
acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de10 mg/kg expunerea la candesartan a fost
între 12 şi 78 ori valorile găsite la copii cu vârsta între 1 to şi 6 ani care au utilizat o doză de candesartan
cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7 până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani,
care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în
aceste studii, marja de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii
este necunoscută.
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vitro indică faptul că, în cazul utilizării clinice, candesartanul
nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat
că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la şoarecii
foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. De aceea, copiilor sub 1 an nu trebuie să li se
administreze candesartan (vezi pct. 4.3).
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Candesartan Atb 8 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-6000 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Candesartan Atb 16 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-6000 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC transparent/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1,
707410 Iasi,
România
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8821/2016/01
8822/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
