PEMETREXED STADA 25 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed STADA 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 30,21
mg)
Flaconul a 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 120.83
mg)
Flaconul a 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat
604,13 mg)
Excipienţi cu efect cunoscut:
1 ml concentrat conține aproximativ 3,18 mg de sodiu
Flaconul a 4 ml conţine sodiu, aproximativ 13 mg.
Flaconul a 20 ml conţine sodiu, aproximativ 63 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Solutie limpede, incoloră galben deschis sau verde-galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign:
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom
pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea
2
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după
chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Pemetrexed STADA trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei.
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed STADA este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea
de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).
Pemetrexed STADA în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed STADA recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie:
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie
administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct.
4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile
anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar
administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de
pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină
B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei
cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare:
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să
îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500
celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤
3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a
valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei:
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed STADA utilizată în
monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau
în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime
≥ 50000/mm3
75 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
indiferent de NAN minim
75 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim
50 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common
Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
În cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând
neurotoxicitatea), Pemetrexed STADA trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau
egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile
din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau
în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b
Doza de pemetrexed
(mg/m2)
Doza de cisplatină (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei
75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4.
75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,
NCI 1998)
b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed STADA şi de cisplatină este
prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3
sau 4.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed STADA (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
4
Gradul CTCa Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
0 - 1 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
2
100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară
a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed STADA trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru
orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici: În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai
mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65
ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:
Pemetrexed STADA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom
pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): pemetrexed se elimină în principal
nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min
nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în
consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi
farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină >
1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii
normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Metoda de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed STADA, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed STADA trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi
a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea PEMETREXED
STADA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care
5
impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar
pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad ¾
cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi
pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca
măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45
ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79
ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare
sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene
stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a
valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată
în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi
dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
6
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Flaconul de 4 ml de Pemetrexed STADA 25 mg / ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține
sodiu aproximativ 13 mg.
Flaconul de 20 ml de Pemetrexed STADA 25 mg / ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține
sodiu aproximativ 63 mg.
A fi luate în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina
întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat..
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează
doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79
ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea
concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi
toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative
clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
7
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul afecțiunilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului
cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de afecțiune vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil
letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza
un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate cauza efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed cauzează malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată
tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
8
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă*
Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N= 168)(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente Nr. scăzut de
neutrofile/granulocite56.0 23.2 13.5 3.1
Nr. scăzut de
leucocite53.0 14.9 16.6 0.6
Hemoglobină
scăzută26.2 4.2 10.4 0.0
Nr. scăzut de
trombocite 23.2 5.4 8.6 0.0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Frecvente
Deshidratare 6.5 4.2 0.6 0.6
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10.1 0.0 9.8 0.6
Frecvente Tulburări ale
gustului 7.7 0.0*** 6.1 0.0***
Tulburări
oculare
Frecvente Conjunctivită 5.4 0.0 0.6 0.0
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Diaree 16.7 3.6 8.0 0.0
Vărsături 56.5 10.7 49.7 4.3
Stomatită/
Faringită23.2 3.0 6.1 0.0
Greaţă 82.1 11.9 76.7 5.5
Anorexie 20.2 1.2 14.1 0.6
Constipaţie 11.9 0.6 7.4 0.6
Frecvente Dispepsie 5.4 0.6 0.6 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Erupţie
Cutanată tranzitorie16.1 0.6 4.9 0.0
Alopecie 11.3 0.0*** 5.5 0.0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Foarte
frecvente Creştere a
creatininei 10.7 0.6 9.8 1.2
9
Clearance al
creatininei
scăzut**
16.1 0.6 17.8 1.8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
Foarte
frecvente Fatigabilitate 47.6 10.1 42.3 9.2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie,
febră, neutropenie febrilă, ASAT, ALAT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic
şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toţi pacienţii au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau
metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă*
Pemetrexed N = 265 Docetaxel N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente
Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile
10.9 5.3 45.3 40.2
Nr. scăzut de
leucocite12.1 4.2 34.1 27.2
Hemoglobină
scăzută19.2 4.2 22.1 4.3
Frecvente
Nr. scăzut de
trombocite 8.3 1.9 1.1 0.4
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Diaree 12.8 0.4 24.3 2.5
Vărsături16.21.512.0 1.1
Stomatită/
Faringită14.7 1.1 17.4 1.1
Greaţă30.92.616.7 1.8
Anorexie21.91.923.9 2.5
Frecvente Constipaţie 5.7 0.0 4.0 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 7.9 1.9 1.4 0.0
Creştere a
ASAT (SGOT) 6.8 1.1 0.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
Foarte
frecvente
Erupţie
Cutanată 14.0 0.0 6.2 0.0
10
ţesutului
subcutanat
Frecvente Prurit6.80.41.8 0.0
Alopecie 6.4 0 4** 37.7 2.2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 34.0 5.3 35.9 5.4
Frecvente
Febră 8.3 0.0 7.6 0.0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie
raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 %
versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv,1,9
%). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile
de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu
tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice
anormale iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă**
Pemetrexed/cisplatină
(N=839)
Gemcitabină/cisplatină
(N=830)
Toxicitate
toate
gradele
(%))
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinemiei 33.0* 5.6* 45.7* 9.9*
Scăderea
numărului de
neutrofile/granulocite
29.0* 15.1* 38.4* 26.7*
Scăderea
numărului de
leucocite
17.8 4.8* 20.6 7.6*
11
Scăderea
numărului de
trombocite
scăzute
10.1* 4.1* 26.6* 12.7*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 8.5* 0.0* 12.4* 0.6*
Tulburări ale
gustului 8.1 0.0*** 8.9 0.0***
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Greaţă 56.1 7.2* 53.4 3.9*
Vărsături 39.7 6.1 35.5 6.1
Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7*
Constipaţie 21.0 0.8 19.5 0.4
Stomatită/
Faringită 13.5 0.8 12.4 0.1
Diaree fără
colostomie 12.4 1.3 12.8 1.6
Frecvente Dispepsie/
pirozis 5.2 0.1 5.9 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Alopecie 11.9* 0*** 21.4* 0.5***
Frecvente Erupţie
Cutanată tranzitorie/
descuamare
6.6 0.1 8.0 0.5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Foarte
frecvente n Creşterea
creatininemiei 10.1* 0.8 6.9* 0.5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Foarte
frecvente
Fatigabilitate 42.7 6.7 44.9 4.9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea
testului Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad
de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului
şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale ASAT, creşteri ale
ALAT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
12
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi
aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N=
663) sau să continuie tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe
bază de platină.
Pacienţii din ambele braţe de studiu au primit suplimentare cu acid folic şi vitamina B12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N =800)
Placebo***
(N =402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitat
e
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente
Scăderea
hemoglobinemie
i
18.0 4.5 5.2 0.5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite
5.8 1.9 0.7 0.2
Scăderea
numărului de
neutrofile
8.4 4.4 0.2 0.0
Tulburări ale
sistemului
Frecvente Neuropatie
senzorială 7.4 0.6 5.0 0.2
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Greaţă 17.3 0.8 4.0 0.2
Anorexie 12.8 1.1 3.2 0.0
Frecvente Vărsături 8.4 0.3 1.5 0.0
Mucozită/
Stomatită 6.8 0.8 1.7 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 6.5 0.1 2.2 0.0
Creştere a
ASAT (SGOT)5.9 0.0 1.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare
8.1 0.1 3.7 0.0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare s
Foarte
frecvente Fatigabilitate 24.1 5.3 10.9 0.7
Frecvente Durere 7.6 0.9 4.5 0.0
Edem 5.6 0.0 1.5 0.0
Tulburări
renale
Frecvente Tulburări
renale**** 7.6 0.9 1.7 0.0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază
glutamicoxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
13
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în
menţinere (N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N= 539)
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, scăderea clearance-ului creatininei, diaree, constipaţie, edem,
alopecie, creşterea creatininei, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei ocular
(inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, ameţeli şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf,
insuficienţă renală, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed
(N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N=519). şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de
pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât
expunerea a fost mai îndelungată. .O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de
grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed
(≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite
diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetr
exed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului include
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot
întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed STADA (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care
acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru
replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed
este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.
Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.
Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi,
într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de
înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele
maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Pemetrexed STADA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile
aprobate (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu Pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al
15
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea Pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi
Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate pemetrexed/ Cisplatină pemetrexed/ Cisplatină
cisplatinăcisplatină
(N = 226)(N = 222)(N = 168) (N = 163)
Supravieţuirea generală mediană (luni)12.1 9.3 13.3 10.0
(IÎ 95%) (10.0 - 14.4) (7.8 - 10.7) (11.4 - 14.9) (8.4 - 11.9)
Valoarea p Log Rank* 0.020 0.051
Timpul median până la progresia 5.7 3.9 6.1 3.9
tumorii (luni)
(IÎ 95%) (4.9 - 6.5)(2.8 - 4.4)(5.3 - 7.0) (2.8 - 4.5)
Valoarea p Log Rank* 0.001 0.008
Timpul până la eşecul 4.5 2.7 4.7 2.7
(IÎ95%) (3.9 - 4.9) (2.1 - 2.9) (4.3 - 5.6) (2.2 - 3.1)
Valoarea p Log Rank* 0.001 0.001
Rata generală de răspuns** 41.3 % 16.7 % 45.5 % 19.6 %
(IÎ 95%) (34.8 - 48.1) (12.0 - 22.2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0.001 < 0.001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu Pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă
(N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
braţul de tratament cu Pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în
monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între
testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în grupa Pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de
control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu Pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign 64. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al Pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat după
chimioterapie anterioară a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
Pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de
tratat n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus Pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea Pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele
cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00,
p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă
de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante
din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
16
Eficacitatea Pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
PemetrexedDocetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% al medianei
RR
IÎ 95% al RR
Valoarea p de non-inferioritate (RR)
(n = 283)
8.3
(7.0 - 9.4)
(n = 288)
7.9
(6.3 - 9.2)
0.99
(.82- 1.20)
.226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (IÎ 95%)
(n = 283)
2.9
(n = 288)
2.9
0.97 (.82 - 1.16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
Mediana
RR (IÎ 95%)
(n = 283)
2.3
(n = 288)
2.1
0.84 (.71 - .997)
Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
Boală stabilă (%)
(n = 264)
9.1 (5.9 - 13.2)
45.8
(n = 274)
8.8 (5.7 - 12.8)
46.4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat);
n = mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat Pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că Pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n=862)
a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină
(ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii
incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea Pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT
şi subgrupurile
histologice
Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%)Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%)
Superioritate
a valorii p Pemetrexed + cisplatina Gemcitabină + cisplatina
Populaţia ITT
(N = 1725)
10.3
(9.8 - 11.2) N = 862 10.3
(9.6 - 10.9) N = 863 0.94a
(0.84 - 1.05) 0.259
17
Adenocarcinom
(N=847)
12.6
(10.7 - 13.6) N = 436 10.9
(10.2 - 11.9) N = 411 0.84
(0.71-0.99) 0.033
Celule mari (N =
153)
10.4
(8.6 - 14.1) N = 76 6.7
(5.5 - 9.0) N = 77 0.67
(0.48-0.96) 0.027
Altele
(N = 252)
8.6
(6.8 - 10.2) N = 106 9.2
(8.1 - 10.6) N = 146 1.08
(0.81-1.45) 0.586
Celule
scuamoase
(N = 473)
9.4
(8.4 - 10.2) N = 244 10.8
(9.5 - 12.1) N = 229 1.23
(1.00-1.51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
Pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masa
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă
de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamentul de întreţinere:
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu Pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând Pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până
când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament
de întreţinere cu Pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de
3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi
(23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu Pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu Pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu Pemetrexed şi de 10,3
luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu Pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu Pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu Pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe
Pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
18
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
nici un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul
subtipurilor histologice.
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu Pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC
local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu
celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de
asocierea Pemetrexed cu cispaltină. Din 939 de pacienţi trataţi cu Pemetrexed în asociere cu inducţie
cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca raspuns la tratamentul cu Pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu Pemetrexed în asociere
cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed
cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au
efectuat în medie de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu Pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total
de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu Pemetrexed reprezentând cel puţin 10
cicluri totale de Pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul
cu Pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana
la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în cu Pemetrexed plus cisplatină în linia întâi, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
Pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asociere Pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu Pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu Pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
Efectul relativ al tratamentului cu Pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive
stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă)
şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani
pentru pacienţii trataţi cu Pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
Pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu Pemetrexed
şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96).
Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
Pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu Pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2
19
, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de
9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70
% - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după
administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic
anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este
91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie
renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului
este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proportional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu influențează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9
luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acetilcisteina
Hidroxid de sodiu 10% (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 10% (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
30 luni
După prima deschidere, utilizați imediat
20
Soluții perfuzabile
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de Pemetrexed STADA nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 72 ore în
condiţii de refrigerare. (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat
imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°C., cu excepția cazului
în care diluarea a avut loc în condiții controlate și evaluate aseptice
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
A se păstra la frigider ( 2°C- 8°C).
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este ambalat în flacon transparent din sticlă de tip I cu dop din cauciuc butilic
/fluoropolimer clorbutil de tip I și capac de protecție de aluminiu.
Fiecare flacon conține 25 mg / ml pemetrexed.
Ambalaj cu 1 flacon x 4 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Ambalaj cu 1 flacon x 20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de PEMETREXED STADA. Fiecare flacon
conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în
continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără
conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
5. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
6. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla
21
imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-8, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8738/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEIUTHORISATION
Data primei Autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed STADA 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 30,21
mg)
Flaconul a 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 120.83
mg)
Flaconul a 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat
604,13 mg)
Excipienţi cu efect cunoscut:
1 ml concentrat conține aproximativ 3,18 mg de sodiu
Flaconul a 4 ml conţine sodiu, aproximativ 13 mg.
Flaconul a 20 ml conţine sodiu, aproximativ 63 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Solutie limpede, incoloră galben deschis sau verde-galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign:
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom
pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului
pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea
2
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după
chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Pemetrexed STADA trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei.
Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de Pemetrexed STADA este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca
perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată
de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la
terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se
administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea
de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru
recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).
Pemetrexed STADA în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,
doza de Pemetrexed STADA recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în
decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie:
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi
înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie
administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct.
4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi
suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic
sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile
anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar
administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de
pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină
B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei
cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu
pemetrexed.
Monitorizare:
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin
hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea
fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea
funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să
îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500
celule/mm
3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
3
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),
aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤
3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a
valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei:
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor
hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.Tratamentul
poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie
ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed STADA utilizată în
monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau
în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime
≥ 50000/mm3
75 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
indiferent de NAN minim
75 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Numărul minim de trombocite <50000/mm3
însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim
50 % din doza anterioară (atât pentru
PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).
Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common
Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
În cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând
neurotoxicitatea), Pemetrexed STADA trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau
egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile
din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau
în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b
Doza de pemetrexed
(mg/m2)
Doza de cisplatină (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4,
cu excepţia mucozitei
75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Orice diaree care necesită
spitalizare (indiferent de grad)
sau diaree de grad 3 sau 4.
75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară
Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,
NCI 1998)
b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed STADA şi de cisplatină este
prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3
sau 4.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed STADA (în monoterapie sau în asociere) şi
cisplatină - neurotoxicitate
4
Gradul CTCa Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină
(mg/m2)
0 - 1 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară
2
100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară
a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu Pemetrexed STADA trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru
orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Vârstnici: În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai
mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65
ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:
Pemetrexed STADA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom
pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare
măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): pemetrexed se elimină în principal
nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min
nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în
consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi
farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină >
1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii
normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în
cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Metoda de administrare:
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed STADA, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed STADA trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi
a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea PEMETREXED
STADA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie
şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care
5
impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar
pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a
revenit la ≥ 1500 celule/mm
3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de
trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B
12 s-au
raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad ¾
cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi
pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B
12, ca
măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.
Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor
cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În
consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45
ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79
ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt
ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu
pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel
puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în
monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut
aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare
sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este
complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene
stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a
valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii
lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată
în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost
observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament
antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de
obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi
dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular
preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt
sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate
măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine
6
infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă
înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în
timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este
necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu
pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Flaconul de 4 ml de Pemetrexed STADA 25 mg / ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține
sodiu aproximativ 13 mg.
Flaconul de 20 ml de Pemetrexed STADA 25 mg / ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține
sodiu aproximativ 63 mg.
A fi luate în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică
măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de
exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina
întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar,
clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat..
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină)
poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed
trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul
acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să
crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală
normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează
doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79
ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid
acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de
pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică
mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în
ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea
concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi
toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi
hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative
clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi
CYP1A2.
7
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul afecțiunilor şi
posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o
intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului
cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de afecțiune vaccinală
generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva
febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil
letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza
un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului
cu pemetrexed. Pemetrexed poate cauza efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual
sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt
recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor
antimetaboliţi, pemetrexed cauzează malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt
sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie
avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în
monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea
renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată
tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
8
Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168
pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed
precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în
monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B
12.
Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă*
Pemetrexed/cisplatină Cisplatină
(N= 168)(N = 163)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad
3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente Nr. scăzut de
neutrofile/granulocite56.0 23.2 13.5 3.1
Nr. scăzut de
leucocite53.0 14.9 16.6 0.6
Hemoglobină
scăzută26.2 4.2 10.4 0.0
Nr. scăzut de
trombocite 23.2 5.4 8.6 0.0
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Frecvente
Deshidratare 6.5 4.2 0.6 0.6
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte
frecvente Neuropatie
senzorială 10.1 0.0 9.8 0.6
Frecvente Tulburări ale
gustului 7.7 0.0*** 6.1 0.0***
Tulburări
oculare
Frecvente Conjunctivită 5.4 0.0 0.6 0.0
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Diaree 16.7 3.6 8.0 0.0
Vărsături 56.5 10.7 49.7 4.3
Stomatită/
Faringită23.2 3.0 6.1 0.0
Greaţă 82.1 11.9 76.7 5.5
Anorexie 20.2 1.2 14.1 0.6
Constipaţie 11.9 0.6 7.4 0.6
Frecvente Dispepsie 5.4 0.6 0.6 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Erupţie
Cutanată tranzitorie16.1 0.6 4.9 0.0
Alopecie 11.3 0.0*** 5.5 0.0***
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Foarte
frecvente Creştere a
creatininei 10.7 0.6 9.8 1.2
9
Clearance al
creatininei
scăzut**
16.1 0.6 17.8 1.8
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
Foarte
frecvente Fatigabilitate 47.6 10.1 42.3 9.2
* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de
toxicitate cu excepţia termenului „clearance al creatininei scăzut”
** care este derivat din termenul „alte tulburări renale/genito-urinare”.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi
alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre
care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie,
febră, neutropenie febrilă, ASAT, ALAT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din
265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic
şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie.
Toţi pacienţii au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau
metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă*
Pemetrexed N = 265 Docetaxel N = 276
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente
Nr. scăzut de
granulocite/
neutrofile
10.9 5.3 45.3 40.2
Nr. scăzut de
leucocite12.1 4.2 34.1 27.2
Hemoglobină
scăzută19.2 4.2 22.1 4.3
Frecvente
Nr. scăzut de
trombocite 8.3 1.9 1.1 0.4
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Diaree 12.8 0.4 24.3 2.5
Vărsături16.21.512.0 1.1
Stomatită/
Faringită14.7 1.1 17.4 1.1
Greaţă30.92.616.7 1.8
Anorexie21.91.923.9 2.5
Frecvente Constipaţie 5.7 0.0 4.0 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 7.9 1.9 1.4 0.0
Creştere a
ASAT (SGOT) 6.8 1.1 0.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi
Foarte
frecvente
Erupţie
Cutanată 14.0 0.0 6.2 0.0
10
ţesutului
subcutanat
Frecvente Prurit6.80.41.8 0.0
Alopecie 6.4 0 4** 37.7 2.2**
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Foarte
frecvente Fatigabilitate 34.0 5.3 35.9 5.4
Frecvente
Febră 8.3 0.0 7.6 0.0
* A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de
toxicitate.
**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie
raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au
fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie
febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie
senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.
Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.
Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a
fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi
din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 %
versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv,1,9
%). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile
de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu
tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice
anormale iniţial.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă
legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi
să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de
studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a
administrat suplimentar acid folic şi vitamina B
12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa Reacţia
adversă**
Pemetrexed/cisplatină
(N=839)
Gemcitabină/cisplatină
(N=830)
Toxicitate
toate
gradele
(%))
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 – 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente Scăderea
hemoglobinemiei 33.0* 5.6* 45.7* 9.9*
Scăderea
numărului de
neutrofile/granulocite
29.0* 15.1* 38.4* 26.7*
Scăderea
numărului de
leucocite
17.8 4.8* 20.6 7.6*
11
Scăderea
numărului de
trombocite
scăzute
10.1* 4.1* 26.6* 12.7*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Frecvente Neuropatie
senzorială 8.5* 0.0* 12.4* 0.6*
Tulburări ale
gustului 8.1 0.0*** 8.9 0.0***
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Greaţă 56.1 7.2* 53.4 3.9*
Vărsături 39.7 6.1 35.5 6.1
Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7*
Constipaţie 21.0 0.8 19.5 0.4
Stomatită/
Faringită 13.5 0.8 12.4 0.1
Diaree fără
colostomie 12.4 1.3 12.8 1.6
Frecvente Dispepsie/
pirozis 5.2 0.1 5.9 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente Alopecie 11.9* 0*** 21.4* 0.5***
Frecvente Erupţie
Cutanată tranzitorie/
descuamare
6.6 0.1 8.0 0.5
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Foarte
frecvente n Creşterea
creatininemiei 10.1* 0.8 6.9* 0.5
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Foarte
frecvente
Fatigabilitate 42.7 6.7 44.9 4.9
* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea
testului Fisher Exact.
** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad
de toxicitate.
***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului
şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care
raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.
Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost
randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale ASAT, creşteri ale
ALAT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale
clearance-ului creatininei.
Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li
se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la
care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de
12
medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi
aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N=
663) sau să continuie tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi
pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe
bază de platină.
Pacienţii din ambele braţe de studiu au primit suplimentare cu acid folic şi vitamina B12.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvenţa* Reacţia
adversă**
Pemetrexed***
(N =800)
Placebo***
(N =402)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitate
grad 3 - 4
(%)
Toxicitate
toate
gradele
(%)
Toxicitat
e
grad 3 - 4
(%)
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Foarte
frecvente
Scăderea
hemoglobinemie
i
18.0 4.5 5.2 0.5
Frecvente Scăderea
numărului de
leucocite
5.8 1.9 0.7 0.2
Scăderea
numărului de
neutrofile
8.4 4.4 0.2 0.0
Tulburări ale
sistemului
Frecvente Neuropatie
senzorială 7.4 0.6 5.0 0.2
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Greaţă 17.3 0.8 4.0 0.2
Anorexie 12.8 1.1 3.2 0.0
Frecvente Vărsături 8.4 0.3 1.5 0.0
Mucozită/
Stomatită 6.8 0.8 1.7 0.0
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Creştere a
ALAT (SGPT) 6.5 0.1 2.2 0.0
Creştere a
ASAT (SGOT)5.9 0.0 1.7 0.0
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţie
Cutanată
tranzitorie/
descuamare
8.1 0.1 3.7 0.0
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare s
Foarte
frecvente Fatigabilitate 24.1 5.3 10.9 0.7
Frecvente Durere 7.6 0.9 4.5 0.0
Edem 5.6 0.0 1.5 0.0
Tulburări
renale
Frecvente Tulburări
renale**** 7.6 0.9 1.7 0.0
Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common
Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);
NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază
glutamicoxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică.
*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus,
s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în
posibilă relaţie cu pemetrexed.
**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de
13
raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.
***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în
menţinere (N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N= 539)
****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară,
insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.
Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii
care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie,
scăderea numărului de trombocite, scăderea clearance-ului creatininei, diaree, constipaţie, edem,
alopecie, creşterea creatininei, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei ocular
(inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, ameţeli şi
neuropatie motorie.
Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi
să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf,
insuficienţă renală, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.
A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed
(N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de
pemetrexed menţinere (N=519). şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de
pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât
expunerea a fost mai îndelungată. .O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de
grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed
(≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite
diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au
fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în
asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste
evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.
În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de
colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită).
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită
interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de
iradiere.
Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post
autorizare:
Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut
radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetr
exed (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor
post-iradiere (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză
periferică.
Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală.
S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.
Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,
polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului include
supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot
întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj,
pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere
după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare
utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed STADA (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care
acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru
replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat
sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei
(GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor
timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de
sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed
este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.
Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.
Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi,
într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de
înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele
maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Pemetrexed STADA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile
aprobate (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu Pemetrexed plus cisplatină
versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că
pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni,
semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic
şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la
populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a
administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la
pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al
15
studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt
prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea Pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne
Pacienţi randomizaţi şi
trataţi
Pacienţi cu suplimentare
completă
Parametrul de eficacitate pemetrexed/ Cisplatină pemetrexed/ Cisplatină
cisplatinăcisplatină
(N = 226)(N = 222)(N = 168) (N = 163)
Supravieţuirea generală mediană (luni)12.1 9.3 13.3 10.0
(IÎ 95%) (10.0 - 14.4) (7.8 - 10.7) (11.4 - 14.9) (8.4 - 11.9)
Valoarea p Log Rank* 0.020 0.051
Timpul median până la progresia 5.7 3.9 6.1 3.9
tumorii (luni)
(IÎ 95%) (4.9 - 6.5)(2.8 - 4.4)(5.3 - 7.0) (2.8 - 4.5)
Valoarea p Log Rank* 0.001 0.008
Timpul până la eşecul 4.5 2.7 4.7 2.7
(IÎ95%) (3.9 - 4.9) (2.1 - 2.9) (4.3 - 5.6) (2.2 - 3.1)
Valoarea p Log Rank* 0.001 0.001
Rata generală de răspuns** 41.3 % 16.7 % 45.5 % 19.6 %
(IÎ 95%) (34.8 - 48.1) (12.0 - 22.2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p, testul exact Fisher* < 0.001 < 0.001
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu Pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă
(N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă
statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în
braţul de tratament cu Pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în
monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între
testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei
pulmonare în grupa Pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de
control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu Pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie
anterioară cu mezoteliom pleural malign 64. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al Pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu
NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat după
chimioterapie anterioară a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu
Pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de
tratat n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus Pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra
supravieţuirii generale a fost în favoarea Pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele
cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00,
p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă
de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante
din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de
eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între
pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel
(n=540).
16
Eficacitatea Pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
PemetrexedDocetaxel
Timpul de supravieţuire (luni)
Mediana (luni)
IÎ 95% al medianei
RR
IÎ 95% al RR
Valoarea p de non-inferioritate (RR)
(n = 283)
8.3
(7.0 - 9.4)
(n = 288)
7.9
(6.3 - 9.2)
0.99
(.82- 1.20)
.226
Supravieţuirea fără progresie (luni)
Mediana
RR (IÎ 95%)
(n = 283)
2.9
(n = 288)
2.9
0.97 (.82 - 1.16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET -
luni)
Mediana
RR (IÎ 95%)
(n = 283)
2.3
(n = 288)
2.1
0.84 (.71 - .997)
Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea
răspunsului)
Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)
Boală stabilă (%)
(n = 264)
9.1 (5.9 - 13.2)
45.8
(n = 274)
8.8 (5.7 - 12.8)
46.4
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat);
n = mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat Pemetrexed plus cisplatină faţă de
gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a
demonstrat că Pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n=862)
a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină
(ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii
incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale
sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru
protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt
concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de
tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru
gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a
fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4)
pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare
independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe
semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea Pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al
cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT
şi subgrupurile
histologice
Supravieţuirea generală mediană în luni
(IÎ 95%)Risc relativ
ajustat (RR)
(IÎ 95%)
Superioritate
a valorii p Pemetrexed + cisplatina Gemcitabină + cisplatina
Populaţia ITT
(N = 1725)
10.3
(9.8 - 11.2) N = 862 10.3
(9.6 - 10.9) N = 863 0.94a
(0.84 - 1.05) 0.259
17
Adenocarcinom
(N=847)
12.6
(10.7 - 13.6) N = 436 10.9
(10.2 - 11.9) N = 411 0.84
(0.71-0.99) 0.033
Celule mari (N =
153)
10.4
(8.6 - 14.1) N = 76 6.7
(5.5 - 9.0) N = 77 0.67
(0.48-0.96) 0.027
Altele
(N = 252)
8.6
(6.8 - 10.2) N = 106 9.2
(8.1 - 10.6) N = 146 1.08
(0.81-1.45) 0.586
Celule
scuamoase
(N = 473)
9.4
(8.4 - 10.2) N = 244 10.8
(9.5 - 12.1) N = 229 1.23
(1.00-1.51) 0.050
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
Pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,
p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masa
trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine
administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă
de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamentul de întreţinere:
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat
eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu Pemetrexed plus cel mai bun tratament de
susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu
cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat
(stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie
conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost
inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând Pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu
au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până
când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea
tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament
de întreţinere cu Pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de
3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi
(23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu Pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat
cu Pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente;
durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute
de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală)
pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu Pemetrexed şi de 10,3
luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu Pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în
funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant
scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu Pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60,
p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu
histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu Pemetrexed şi
de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC
altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe
Pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
18
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
nici un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul
subtipurilor histologice.
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi
siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu Pemetrexed plus cea mai bună asistenţă
suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC
local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu
celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de
asocierea Pemetrexed cu cispaltină. Din 939 de pacienţi trataţi cu Pemetrexed în asociere cu inducţie
cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu
pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet
/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca raspuns la tratamentul cu Pemetrexed şi cisplatină.
Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al
performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu Pemetrexed în asociere
cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed
cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere
până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării
randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au
efectuat în medie de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu Pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total
de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu Pemetrexed reprezentând cel puţin 10
cicluri totale de Pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul
cu Pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana
la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a
tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii
repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de
primă linie constând în cu Pemetrexed plus cisplatină în linia întâi, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu
Pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).
Ulterior inducţiei prin asociere Pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu Pemetrexed a fost
statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,
95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre
pacienţii din grupul tratat cu Pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo.
Efectul relativ al tratamentului cu Pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive
stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă)
şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani
pentru pacienţii trataţi cu Pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 %
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu
Pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu Pemetrexed
şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96).
Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru
Pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu Pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la
426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2
19
, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de
9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70
% - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după
administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic
anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este
91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie
renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului
este moderată, 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proportional
cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de
cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu influențează
farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,
greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9
luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare
(degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze
fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în
celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a
demonstrat că pemetrexed este clastogen .
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acetilcisteina
Hidroxid de sodiu 10% (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 10% (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi
soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
30 luni
După prima deschidere, utilizați imediat
20
Soluții perfuzabile
Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă
de Pemetrexed STADA nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 72 ore în
condiţii de refrigerare. (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat
imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°C., cu excepția cazului
în care diluarea a avut loc în condiții controlate și evaluate aseptice
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
A se păstra la frigider ( 2°C- 8°C).
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este ambalat în flacon transparent din sticlă de tip I cu dop din cauciuc butilic
/fluoropolimer clorbutil de tip I și capac de protecție de aluminiu.
Fiecare flacon conține 25 mg / ml pemetrexed.
Ambalaj cu 1 flacon x 4 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Ambalaj cu 1 flacon x 20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice
pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de PEMETREXED STADA. Fiecare flacon
conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe
etichetă.
3. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în
continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără
conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.
4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt
compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite
cu poliolefine.
5. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea
dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se
administrează.
6. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos
neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.
Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice
potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla
21
imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele,
acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al
extravazărilor de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care
investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard,
similar altor substanţe nevezicante.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-8, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8738/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEIUTHORISATION
Data primei Autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
