IMOTEC 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imotec 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine racecadotril 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulă sigilată de mărimea 2, de culoarea piersicii, , ce conţine granule albe până la aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imotec este indicat în tratamentul simptomatic al diareei acute la adulţi, atunci când tratamentul
etiologic nu este posibil.
Dacă este iniţiat tratamentul etiologic al diareei acute, racecadotril poate fi administrat concomitent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Iniţial, se administrează o capsulă indiferent de momentul zilei. Ulterior, se administrează o
capsulă de trei ori pe zi, preferabil înaintea meselor principale. Tratamentul trebuie continuat până
la apariţia a două scaune normale.
Capsulele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Tratamentul nu trebuie să depăşească 7 zile.
Nu este recomandat tratamentul pe termen lung cu racecadotril.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la populaţia vârstnică.
Copii
Această concentraţie a medicamentului nu trebuie administrată la copii.
2
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi punctul 5.2).
Mod de administrare
Pentru administare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Precauţii pentru utilizare:
Administrarea racecadotril nu modifică regimurile obişnuite de rehidratare.
Prezenţa scaunelor cu sânge sau purulente şi febra pot indica prezenţa unor bacterii invazive care
cauzează diaree, sau prezenţa altor boli severe. Prin urmare, racecadotril nu trebuie administrat în
aceste condiţii.
Diareea cronică nu a fost suficient studiată cu acest medicament. De asemenea, racecadotril nu a
a fost testat în diareea asociată cu administrarea de antibiotice.
Sunt disponibile date clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Aceşti pacienţi
trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu vărsături prelungite este posibil ca biodisponibilitatea să fie redusă.
Atenţionare:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Până în prezent, la om, nu au fost raportate interacţiuni cu alte medicamente.
La om, tratamentul concomitent cu racecadotril şi loperamidă sau nifuroxazidă nu modifică
profilul cinetic al racecadotril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile de fertilitate efectuate pe şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
Sarcina
Nu există date relevante privind utilizarea de racecadotril la femeile însărcinate. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, fertilităţii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Cu toate acestea, deoarece nu sunt
disponibile studii clinice specifice, racecadotril nu trebuie administrat la femeile însărcinate.
Alăptarea
Datorită lipsei de informaţii privind excreţia racecadotril în laptele matern, medicamentul nu
trebuie administrat la femeile care alăptează.
3
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Racecadotril nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Datele din studiile clinice privind diareea acută sunt disponibile pentru 2193 de pacienţi adulţi trataţi
cu racecadotril şi 282 de pacienţi trataţi cu placebo.
Următoarele reacţii adverse menţionate mai jos au apărut mai frecvent la administrarea racecadotril
decât placebo sau au fost raportate din experienţa post-autorizare.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente > 1/10),
frecvente (> 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1,000 până la < 1/100), rare (>
1/10,000 până la < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente: rash, eritem cutanat;
Cu frecvență necunoscută: eritem multiform, glosită, edem facial, edem al buzelor, edem
palpebral, angioedem, urticarie, eritem nodos, erupţii cutanate papulare, prurigo, prurit, erupție
toxică cutanată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. La adulţi s-au administrat doze unice de peste 2 g, ce
reprezintă echivalentul unei doze de 20 de ori mai mare decât doza terapeutică şi nu au fost
raportate efecte nocive.
5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidiareice. Codul ATC: A07XA04
Racecadotril este un precursor ce trebuie hidrolizat în metabolitul său activ tiorfan, care este un
inhibitor al enkefalinazei, o peptidază la nivelul membranei celulare localizată în diferite ţesuturi,
în special în epiteliul intestinului subţire. Această enzimă contribuie atât la hidroliza peptidelor
exogene, cât şi la degradarea peptidelor endogene precum enkefalinele. Racecadotril protejează
enkefalinele endogene de degradarea enzimatică, prelungind efectul antisecretor al acestora la
nivelul intestinului subţire şi reducând hipersecreţia.
Racecadotril este o substanţă activă antisecretorie intestinală pură. Reduce hipersecreţia
intestinală de apă şi electroliţi indusă de toxina holerică sau de inflamaţie, fără a influenţa
4
activitatea secretorie bazală. Racecadotril are acţiune antidiareică rapidă, fără a modifica durata
tranzitului intestinal.
Racecadotril nu produce distensie abdominală. Pe parcursul dezvoltării clinice, racecadotril a
produs constipaţie secundară într-un ritm comparabil cu placebo.
În cazul administrării pe cale orală, activitatea racecadotril este localizată exclusiv la nivel
periferic, fără efecte la nivelul sistemului nervos central.
Un studiu randomizat încrucişat a demonstrat că racecadotril 100 mg capsule, la doza terapeutică
sau supraterapeutică nu induce prelungirea intervalului QT, observat la 56 de voluntari sănătoşi
(spre deosebire de moxifloxacin, folosit ca si control pozitiv ).
5.2 Proprietaţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, racecadotril este rapid absorbit.
Biodisponibilitatea racecadotril nu este modificată de alimentaţie, dar activitatea maximă
este întârziată cu aproximativ 1-1,5 ore.
Distribuţie
După administrarea unei doze de racecadotril marcat radioactiv cu C14 la voluntari sănătoşi,
concentraţia de racecadotril a fost de 200 ori mai mare în plasmă decât în celulele sanguine şi de
3 ori mai mare în plasmă decât în întregul volum sanguin. Aşadar, racecadotril nu s-a legat de
celulele sangvine într-o proporţie semnificativă.
Distribuţia carbonului radioactiv în alte ţesuturi ale corpului a fost moderată, fapt indicat şi de
volumul mediu aparent de distribuţie în plasmă de 66,4 kg.
90 % din metabolitul activ al racecadotril, tiorfan = (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-
fenilpropil) glicină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Durata şi amploarea efectului racecadotril sunt doză-dependente. Activitatea inhibitorie maximă a
enkefalinazei plasmatice este atinsă la aproximativ 2 ore şi corespunde unei inhibiţii de 75%, la
administrarea unei doze de 100 mg; durata activităţii inhibitorii asupra enkefalinazei plasmatice
este de aproximativ 8 ore.
Biotransformare
Timpul de înjumătăţire biologică a racecadotril, măsurat ca activitate inhibitorie asupra
enkefalinazei plasmatice, este de aproximativ 3 ore. Racecadotril este rapid hidrolizat în
metabolitul activ tiorfan, [ (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicină] care este la
rândul său transformat în metaboliţi inactivi, identificaţi ca sulfoxid al S-metiltiorfan, S-metil
tiorfan, acid propionic 2-metansulfinilmetil şi acid propionoic 2-metilsulfanilmetil, care s-au
format într-un procent mai mare de 10% faţă de expunerea sistemică a medicamentului de bază.
Metaboliţi adiţionali minori au fost de asemenea depistați și cuatificaţi în urină şi fecale.
Administrarea repetată de racecadotril nu determină acumularea acestuia în organism.
Datele din studiile in vitro au evidenţiat că racecadotril/tiorfan şi cei patru metaboliţi principali
inactivi nu au efect inhibitor enzimatic marcant asupra izoformelor citocromului P-450 3A4, 2D6,
2C9, 1A2 şi 2C19 astfel încât să prezinte relevanţă clinică. Datele din studiile in vitro au evidenţiat
că racecadotril/tiorfan şi cei patru metaboliţi principali inactivi nu au efect inductor enzimatic
asupra izoformelor citocromului P-450 (familia A3, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, familia 1A, 2E1)
şi asupra enzimelor de conjugare UGT astfel încât să prezinte relevanţă clinică.
5
Racecadotril nu modifică legarea de proteine a substanţelor active puternic legate de proteine,
precum tolbutamida, warfarina, acidul niflumic, digoxina sau fenitoina.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică [ciroză, clasa B conform clasificării Child-Pugh], profilul
cinetic al metabolitului activ al racecadotril a demonstrat T
max şi T½ similare şi Cmax (-65%) şi ASC
(-29%) scăzute faţă de subiecţii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 11-39 ml/min), profilul
cinetic al metabolitului activ al racecadotril a demonstrat C
max scăzut (-49%) şi ASC (16%) şi T½
crescute, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi (clearance-ul creatininei >70 ml/min).
La populaţia pediatrică, farmacocinetica este similară cu cea a populaţiei adulte, atingându-se C
max
la 2 ore şi 30 de minute după administrare. Nu există acumulări în organism după administrarea
mai multor doze, la interval de 8 ore, timp de 7 zile.
Eliminare
Racecadotril este eliminat sub formă de metaboliţi activi şi inactivi. Eliminarea se face în principal
pe cale renală (81.4 %) şi într-o mai mică măsură prin fecale (în jur de 8 %). Calea pulmonară este
nesemnificativă (mai puţin de 1 % din doză).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cronice de toxicitate de 4 săptămâni la maimuțe și câini, relevante pentru durata
tratamentului la om, nu indică niciun efect la doze de până la 1250 mg / kg / zi și 200 mg / kg / zi,
corespunzătoare respectiv marjei de siguranță de 625 și 62 (vs uman). Racecadotril nu a fost
imunotoxic la soareci care au primit racecadotril până la 1 lună. Expunerea mai îndelungată (1 an)
la maimuțe au arătat infecţii generalizate si un răspuns imun redus la vaccinarea la o doză de 500
mg / kg / doză zi și nicio infecţie / depresie imună la 120 mg / kg / zi. În mod similar, la câinele
care a primit 200 mg / kg / zi timp de 26 săptămâni, unele infecții / parametrii ai sistemului
imunitar au fost afectate. Relevanța clinică este necunoscută, vezi pct 4.8.
Nu a fost găsit niciun efect mutagen sau clastogen al racecadotril în testele in vitro și in vivo
standard.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu racecadotril deoarece medicamentul este indicat
pentru tratamentul pe termen scurt.
Toxicitatea reproductivă și de dezvoltare (fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce, prenatală
și postnatală, inclusiv functia de dezvoltare maternă, studii de dezvoltare embrio-fetală) nu a
relevat efecte speciale ale racecadotril.
Alte efecte preclinice (de exemplu anemie aplastică, cel mai probabil severă, diureză crescută,
cetonurie, diaree) au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari față de
expunerea maximă la om. Relevanța clinică a acestora este necunoscută.
Alte studii farmacologice de siguranță nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale racecadotril asupra
sistemului nervos central, cardiovascular şi funcţiilor respiratorii.
La animale, racecadotril a consolidat efectele butilhioscinei asupra tranzitului intestinal și efectele
anticonvulsivante ale fenitoinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6
Conținut
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Capsulă
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra blisterul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 10 şi 20 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
McNeil Products Ltd.
Foundation Park Roxborough Way,
Maidenhead, Berkshire,
SL6 3UG
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8736/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizării - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imotec 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine racecadotril 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulă sigilată de mărimea 2, de culoarea piersicii, , ce conţine granule albe până la aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imotec este indicat în tratamentul simptomatic al diareei acute la adulţi, atunci când tratamentul
etiologic nu este posibil.
Dacă este iniţiat tratamentul etiologic al diareei acute, racecadotril poate fi administrat concomitent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Iniţial, se administrează o capsulă indiferent de momentul zilei. Ulterior, se administrează o
capsulă de trei ori pe zi, preferabil înaintea meselor principale. Tratamentul trebuie continuat până
la apariţia a două scaune normale.
Capsulele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Tratamentul nu trebuie să depăşească 7 zile.
Nu este recomandat tratamentul pe termen lung cu racecadotril.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la populaţia vârstnică.
Copii
Această concentraţie a medicamentului nu trebuie administrată la copii.
2
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi punctul 5.2).
Mod de administrare
Pentru administare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Precauţii pentru utilizare:
Administrarea racecadotril nu modifică regimurile obişnuite de rehidratare.
Prezenţa scaunelor cu sânge sau purulente şi febra pot indica prezenţa unor bacterii invazive care
cauzează diaree, sau prezenţa altor boli severe. Prin urmare, racecadotril nu trebuie administrat în
aceste condiţii.
Diareea cronică nu a fost suficient studiată cu acest medicament. De asemenea, racecadotril nu a
a fost testat în diareea asociată cu administrarea de antibiotice.
Sunt disponibile date clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Aceşti pacienţi
trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu vărsături prelungite este posibil ca biodisponibilitatea să fie redusă.
Atenţionare:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Până în prezent, la om, nu au fost raportate interacţiuni cu alte medicamente.
La om, tratamentul concomitent cu racecadotril şi loperamidă sau nifuroxazidă nu modifică
profilul cinetic al racecadotril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile de fertilitate efectuate pe şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
Sarcina
Nu există date relevante privind utilizarea de racecadotril la femeile însărcinate. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, fertilităţii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Cu toate acestea, deoarece nu sunt
disponibile studii clinice specifice, racecadotril nu trebuie administrat la femeile însărcinate.
Alăptarea
Datorită lipsei de informaţii privind excreţia racecadotril în laptele matern, medicamentul nu
trebuie administrat la femeile care alăptează.
3
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Racecadotril nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Datele din studiile clinice privind diareea acută sunt disponibile pentru 2193 de pacienţi adulţi trataţi
cu racecadotril şi 282 de pacienţi trataţi cu placebo.
Următoarele reacţii adverse menţionate mai jos au apărut mai frecvent la administrarea racecadotril
decât placebo sau au fost raportate din experienţa post-autorizare.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente > 1/10),
frecvente (> 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1,000 până la < 1/100), rare (>
1/10,000 până la < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente: rash, eritem cutanat;
Cu frecvență necunoscută: eritem multiform, glosită, edem facial, edem al buzelor, edem
palpebral, angioedem, urticarie, eritem nodos, erupţii cutanate papulare, prurigo, prurit, erupție
toxică cutanată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. La adulţi s-au administrat doze unice de peste 2 g, ce
reprezintă echivalentul unei doze de 20 de ori mai mare decât doza terapeutică şi nu au fost
raportate efecte nocive.
5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidiareice. Codul ATC: A07XA04
Racecadotril este un precursor ce trebuie hidrolizat în metabolitul său activ tiorfan, care este un
inhibitor al enkefalinazei, o peptidază la nivelul membranei celulare localizată în diferite ţesuturi,
în special în epiteliul intestinului subţire. Această enzimă contribuie atât la hidroliza peptidelor
exogene, cât şi la degradarea peptidelor endogene precum enkefalinele. Racecadotril protejează
enkefalinele endogene de degradarea enzimatică, prelungind efectul antisecretor al acestora la
nivelul intestinului subţire şi reducând hipersecreţia.
Racecadotril este o substanţă activă antisecretorie intestinală pură. Reduce hipersecreţia
intestinală de apă şi electroliţi indusă de toxina holerică sau de inflamaţie, fără a influenţa
4
activitatea secretorie bazală. Racecadotril are acţiune antidiareică rapidă, fără a modifica durata
tranzitului intestinal.
Racecadotril nu produce distensie abdominală. Pe parcursul dezvoltării clinice, racecadotril a
produs constipaţie secundară într-un ritm comparabil cu placebo.
În cazul administrării pe cale orală, activitatea racecadotril este localizată exclusiv la nivel
periferic, fără efecte la nivelul sistemului nervos central.
Un studiu randomizat încrucişat a demonstrat că racecadotril 100 mg capsule, la doza terapeutică
sau supraterapeutică nu induce prelungirea intervalului QT, observat la 56 de voluntari sănătoşi
(spre deosebire de moxifloxacin, folosit ca si control pozitiv ).
5.2 Proprietaţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, racecadotril este rapid absorbit.
Biodisponibilitatea racecadotril nu este modificată de alimentaţie, dar activitatea maximă
este întârziată cu aproximativ 1-1,5 ore.
Distribuţie
După administrarea unei doze de racecadotril marcat radioactiv cu C14 la voluntari sănătoşi,
concentraţia de racecadotril a fost de 200 ori mai mare în plasmă decât în celulele sanguine şi de
3 ori mai mare în plasmă decât în întregul volum sanguin. Aşadar, racecadotril nu s-a legat de
celulele sangvine într-o proporţie semnificativă.
Distribuţia carbonului radioactiv în alte ţesuturi ale corpului a fost moderată, fapt indicat şi de
volumul mediu aparent de distribuţie în plasmă de 66,4 kg.
90 % din metabolitul activ al racecadotril, tiorfan = (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-
fenilpropil) glicină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Durata şi amploarea efectului racecadotril sunt doză-dependente. Activitatea inhibitorie maximă a
enkefalinazei plasmatice este atinsă la aproximativ 2 ore şi corespunde unei inhibiţii de 75%, la
administrarea unei doze de 100 mg; durata activităţii inhibitorii asupra enkefalinazei plasmatice
este de aproximativ 8 ore.
Biotransformare
Timpul de înjumătăţire biologică a racecadotril, măsurat ca activitate inhibitorie asupra
enkefalinazei plasmatice, este de aproximativ 3 ore. Racecadotril este rapid hidrolizat în
metabolitul activ tiorfan, [ (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicină] care este la
rândul său transformat în metaboliţi inactivi, identificaţi ca sulfoxid al S-metiltiorfan, S-metil
tiorfan, acid propionic 2-metansulfinilmetil şi acid propionoic 2-metilsulfanilmetil, care s-au
format într-un procent mai mare de 10% faţă de expunerea sistemică a medicamentului de bază.
Metaboliţi adiţionali minori au fost de asemenea depistați și cuatificaţi în urină şi fecale.
Administrarea repetată de racecadotril nu determină acumularea acestuia în organism.
Datele din studiile in vitro au evidenţiat că racecadotril/tiorfan şi cei patru metaboliţi principali
inactivi nu au efect inhibitor enzimatic marcant asupra izoformelor citocromului P-450 3A4, 2D6,
2C9, 1A2 şi 2C19 astfel încât să prezinte relevanţă clinică. Datele din studiile in vitro au evidenţiat
că racecadotril/tiorfan şi cei patru metaboliţi principali inactivi nu au efect inductor enzimatic
asupra izoformelor citocromului P-450 (familia A3, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, familia 1A, 2E1)
şi asupra enzimelor de conjugare UGT astfel încât să prezinte relevanţă clinică.
5
Racecadotril nu modifică legarea de proteine a substanţelor active puternic legate de proteine,
precum tolbutamida, warfarina, acidul niflumic, digoxina sau fenitoina.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică [ciroză, clasa B conform clasificării Child-Pugh], profilul
cinetic al metabolitului activ al racecadotril a demonstrat T
max şi T½ similare şi Cmax (-65%) şi ASC
(-29%) scăzute faţă de subiecţii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 11-39 ml/min), profilul
cinetic al metabolitului activ al racecadotril a demonstrat C
max scăzut (-49%) şi ASC (16%) şi T½
crescute, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi (clearance-ul creatininei >70 ml/min).
La populaţia pediatrică, farmacocinetica este similară cu cea a populaţiei adulte, atingându-se C
max
la 2 ore şi 30 de minute după administrare. Nu există acumulări în organism după administrarea
mai multor doze, la interval de 8 ore, timp de 7 zile.
Eliminare
Racecadotril este eliminat sub formă de metaboliţi activi şi inactivi. Eliminarea se face în principal
pe cale renală (81.4 %) şi într-o mai mică măsură prin fecale (în jur de 8 %). Calea pulmonară este
nesemnificativă (mai puţin de 1 % din doză).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cronice de toxicitate de 4 săptămâni la maimuțe și câini, relevante pentru durata
tratamentului la om, nu indică niciun efect la doze de până la 1250 mg / kg / zi și 200 mg / kg / zi,
corespunzătoare respectiv marjei de siguranță de 625 și 62 (vs uman). Racecadotril nu a fost
imunotoxic la soareci care au primit racecadotril până la 1 lună. Expunerea mai îndelungată (1 an)
la maimuțe au arătat infecţii generalizate si un răspuns imun redus la vaccinarea la o doză de 500
mg / kg / doză zi și nicio infecţie / depresie imună la 120 mg / kg / zi. În mod similar, la câinele
care a primit 200 mg / kg / zi timp de 26 săptămâni, unele infecții / parametrii ai sistemului
imunitar au fost afectate. Relevanța clinică este necunoscută, vezi pct 4.8.
Nu a fost găsit niciun efect mutagen sau clastogen al racecadotril în testele in vitro și in vivo
standard.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu racecadotril deoarece medicamentul este indicat
pentru tratamentul pe termen scurt.
Toxicitatea reproductivă și de dezvoltare (fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce, prenatală
și postnatală, inclusiv functia de dezvoltare maternă, studii de dezvoltare embrio-fetală) nu a
relevat efecte speciale ale racecadotril.
Alte efecte preclinice (de exemplu anemie aplastică, cel mai probabil severă, diureză crescută,
cetonurie, diaree) au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari față de
expunerea maximă la om. Relevanța clinică a acestora este necunoscută.
Alte studii farmacologice de siguranță nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale racecadotril asupra
sistemului nervos central, cardiovascular şi funcţiilor respiratorii.
La animale, racecadotril a consolidat efectele butilhioscinei asupra tranzitului intestinal și efectele
anticonvulsivante ale fenitoinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6
Conținut
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Capsulă
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra blisterul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 10 şi 20 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
McNeil Products Ltd.
Foundation Park Roxborough Way,
Maidenhead, Berkshire,
SL6 3UG
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8736/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizării - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
