RAMIPRIL ATB 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Ramipril Atb 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis până la galben, marmorate, cu diametrul 7,0+
0,5 mm.
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Comprimate rotunde biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
o boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
o diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
2
- Tratamentul afecţiunii renale:
o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramipril Atb; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci
când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Ramipril Atb (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ramipril trebuie
început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.
Posologia ulterioară a ramipril trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
Ramipril Atb poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza de început
Tratamentul cu Ramipril Atb trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă a
tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de pacienţi şi
iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea ţintă
a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramipril Atb este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei
săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
3
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă
dublarea dozei zilnice la 5 mg Ramipril Atb după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg Ramipril Atb
după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă
dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de început
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată de ramipril este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramipril Atb trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni
până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de început
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de
2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg ramipril de două ori pe zi timp de două
zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de
două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza ţintă
de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă
suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)
imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca
tratamentul să fie început cu 1,25 mg ramipril o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul
oricărei creşteri a dozei.
4
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe
zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială de ramipril este de 1,25 mg pe zi
şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială de ramipril este
de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva
ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramipril Atb trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ramipril Atb .
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită
riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.
Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Ramipril Atb nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Cale orală.
Se recomandă ca Ramipril Atb să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramipril Atb poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente
nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramipril Atb trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA
(enzima de conversie a angiotensinei) (vezi pct. 6.1).
- Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai
ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic
funcţional.
- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
Administrarea concomitentă a Ramipril Atb cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată
5
prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început
un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).
o Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai
ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima
creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
o
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct. 4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 pâna la
24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramiprilul
(vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid
la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a
tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
6
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii cu
risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat
necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte
substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt:
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) şi, consecutiv, hiponatremia au fost
observate la anumiţi pacieţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al
sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţii cu risc de hiponatremie.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă
(de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot
determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii
arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de
reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în
considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente
antihipertensive.
Medicamente care conţin aliskiren: Combinaţia ramipril cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţa renală moderată şi nu este recomandată la alţi
pacienţi (vezi pct. 4.3 și 4.4).
7
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen,
alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de
hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină) care
pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului
poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate
determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril, asemeni altor inhibitori ECA nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea şi al treilea trimestru induce
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3). Dacă
a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie
atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi
pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi
pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive
8
alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special în timpul
alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte
medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se
recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau
hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor, tulburări
de echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi
accident vascular
cerebral ischemic
tranzitor,
9
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură, parosmie
Tulburări
oculare Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşatăConjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e Tuse
neproducti
vă iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm
, inclusiv
astm bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie
letală la
inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
edem
angioneurotic
la nivelul
intestinului
subţire,
durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
gură uscată Glosită Stomatită aftoasă
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei,
creşterea
creatininemie
i
Afecţiuni Erupţii Edem Dermatită Reacţii de Necroliză toxică
10
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat cutanate, în
special,
maculo-
papulare angioneurotic
; în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de edem
angioneurotic
şi care poate
avea evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză exfoliativă,
urticarie,
onicoliză fotosensibilit
ate epidermică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreției
inadecvate a
hormonului
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiu
ne arterială,
hipotensiun
e arterială
ortostatică,
sincopă Înroşirea
feţei Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e
Dureri
toracice,
fatigabilitat
e Pirexie Astenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobilia
re
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară).
Tulburări
ale Impotenţă
erectilă Ginecomastie
11
aparatului
genital şi
sânului
tranzitorie,
scăderea
libidoului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani, în
cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
Tahicardia, congestia nazală, rinita şi conjunctivita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 la <1/10) la
copii şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la populaţia adultă.
Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la copii şi
adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 la <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă, semnificativ, de profilul de
siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală. Pacientul
trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ
în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii
hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II
(angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia
generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum
şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi
inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
12
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia
de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii
hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu
pacienţii care nu sunt de culoare.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu
sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism
şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până
la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei,
24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat
că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association. Medicamentul
are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului
stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi
îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare
p
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Criterii finale secundare
Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
13
Spitalizare pentru angină
instabilă 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale diabetului
zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg
ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără
limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV),
normotensivi sau hipertensivi.
Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora
li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ
95% [3-40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat a avut
ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare
glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu
proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată
nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt
prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării
RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03)
ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ
4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de
dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau
transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienţă
cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până 10 zile după
infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni mortalitatea în
grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta
înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-
40%]).
Două
studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
14
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale. La
sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la
doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75%
cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o
reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei
valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg –
10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie
lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor
în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a
2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-
4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de
tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56%
pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai
mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului
şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
15
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi
au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu
sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în decurs
de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală
(p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea
vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins
niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi
câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a
fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au
tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea ireversibilă a
rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă
proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de
testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid galben de fer (E 172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
16
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
2 ani
Ramipril Atb 10 mg comprimate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului, nr.1
707410 Iaşi
România
17
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8721/2016/01
8722/2016/01-02-03
8723/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Ramipril Atb 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis până la galben, marmorate, cu diametrul 7,0+
0,5 mm.
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Comprimate rotunde biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
o boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
o diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
2
- Tratamentul afecţiunii renale:
o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramipril Atb; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci
când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Ramipril Atb (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ramipril trebuie
început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.
Posologia ulterioară a ramipril trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
Ramipril Atb poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza de început
Tratamentul cu Ramipril Atb trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă a
tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de pacienţi şi
iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea ţintă
a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramipril Atb este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei
săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
3
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă
dublarea dozei zilnice la 5 mg Ramipril Atb după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg Ramipril Atb
după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă
dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de început
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată de ramipril este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramipril Atb trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni
până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de început
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de
2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg ramipril de două ori pe zi timp de două
zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de
două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza ţintă
de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă
suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)
imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca
tratamentul să fie început cu 1,25 mg ramipril o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul
oricărei creşteri a dozei.
4
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe
zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială de ramipril este de 1,25 mg pe zi
şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială de ramipril este
de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva
ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramipril Atb trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ramipril Atb .
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită
riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.
Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Ramipril Atb nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Cale orală.
Se recomandă ca Ramipril Atb să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramipril Atb poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente
nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramipril Atb trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA
(enzima de conversie a angiotensinei) (vezi pct. 6.1).
- Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai
ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic
funcţional.
- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
Administrarea concomitentă a Ramipril Atb cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată
5
prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început
un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).
o Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai
ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima
creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
o
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct. 4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 pâna la
24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramiprilul
(vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid
la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a
tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
6
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii cu
risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat
necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte
substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt:
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) şi, consecutiv, hiponatremia au fost
observate la anumiţi pacieţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al
sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţii cu risc de hiponatremie.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă
(de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot
determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii
arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de
reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în
considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente
antihipertensive.
Medicamente care conţin aliskiren: Combinaţia ramipril cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţa renală moderată şi nu este recomandată la alţi
pacienţi (vezi pct. 4.3 și 4.4).
7
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen,
alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de
hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină) care
pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului
poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate
determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ramipril, asemeni altor inhibitori ECA nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea şi al treilea trimestru induce
fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3). Dacă
a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie
atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi
pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi
pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive
8
alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special în timpul
alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte
medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se
recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau
hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor, tulburări
de echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv accident
vascular cerebral
ischemic şi
accident vascular
cerebral ischemic
tranzitor,
9
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură, parosmie
Tulburări
oculare Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşatăConjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e Tuse
neproducti
vă iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm
, inclusiv
astm bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie
letală la
inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
edem
angioneurotic
la nivelul
intestinului
subţire,
durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
gură uscată Glosită Stomatită aftoasă
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei,
creşterea
creatininemie
i
Afecţiuni Erupţii Edem Dermatită Reacţii de Necroliză toxică
10
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat cutanate, în
special,
maculo-
papulare angioneurotic
; în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de edem
angioneurotic
şi care poate
avea evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză exfoliativă,
urticarie,
onicoliză fotosensibilit
ate epidermică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreției
inadecvate a
hormonului
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
Creşterea
concentraţi
ei
plasmatice
a potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiu
ne arterială,
hipotensiun
e arterială
ortostatică,
sincopă Înroşirea
feţei Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e
Dureri
toracice,
fatigabilitat
e Pirexie Astenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobilia
re
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară).
Tulburări
ale Impotenţă
erectilă Ginecomastie
11
aparatului
genital şi
sânului
tranzitorie,
scăderea
libidoului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani, în
cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
Tahicardia, congestia nazală, rinita şi conjunctivita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 la <1/10) la
copii şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la populaţia adultă.
Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la copii şi
adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 la <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă, semnificativ, de profilul de
siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală. Pacientul
trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ
în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii
hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II
(angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia
generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum
şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi
inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
12
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia
de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii
hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu
pacienţii care nu sunt de culoare.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu
sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism
şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până
la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei,
24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat
că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association. Medicamentul
are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului
stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi
îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare
p
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Criterii finale secundare
Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
13
Spitalizare pentru angină
instabilă 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Spitalizare pentru insuficienţă
cardiacă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale diabetului
zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg
ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără
limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV),
normotensivi sau hipertensivi.
Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora
li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ
95% [3-40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat a avut
ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare
glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu
proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată
nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt
prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării
RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03)
ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ
4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de
dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau
transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienţă
cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până 10 zile după
infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni mortalitatea în
grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta
înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-
40%]).
Două
studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
14
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale. La
sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la
doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75%
cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o
reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei
valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg –
10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie
lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor
în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a
2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-
4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de
tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56%
pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai
mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului
şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
15
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi
au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu
sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele
uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în decurs
de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală
(p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea
vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins
niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi
câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a
fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au
tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea ireversibilă a
rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă
proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de
testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid galben de fer (E 172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
16
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)
Celuloză microcristalină 101
Amidon de porumb
Manitol (E 421)
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
2 ani
Ramipril Atb 10 mg comprimate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ramipril Atb 2,5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Ramipril Atb 5 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Ramipril Atb 10 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului, nr.1
707410 Iaşi
România
17
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8721/2016/01
8722/2016/01-02-03
8723/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
