MITOMICINA MEDAC 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mitomicină medac 40 mg pulbere și solvent pentru soluție intravezicală
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 40 mg mitomicină.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție intravezicală
Pulbere: Pulbere sau pulbere compactă de culoare gri până la gri-albăstruie.
Solvent: Soluție limpede și incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Mitomicina medac este indicată pentru administrare intravezicală pentru prevenirea recidivei la
pacienții adulți cu carcinom superficial al vezicii urinare după rezecție transuretrală.
4.2 Doze și mod de administrare
Mitomicină medac trebuie administrat de medici cu experiență în acest tip de terapie, numai dacă este
strict indicat.
Mitomicină medac este indicat pentru utilizare intravezicală după reconstituire.
Doze
Există multe scheme de tratament pentru mitomicina pentru uz intravezical, care variază în funcție de
doza de mitomicină utilizată, frecvența instilațiilor și durata tratamentului.
Dacă nu se menționează altfel, doza de mitomicină este de 40 mg mitomicină instilată în vezica
urinară o dată pe săptămână. Se pot utiliza și scheme de tratament cu instilații o dată la 2 săptămâni, o
dată pe lună sau o dată la 3 luni.
Specialistul trebuie să decidă care este schema de tratament optimă, frecvența și durata tratamentului
pentru fiecare pacient în parte.
pH-ul urinei trebuie să fie mai mare decât pH 6.
Grupuri speciale de pacienți
2
Doza trebuie redusă la pacienții care au primit anterior terapie extensivă cu citostatice, în caz de
mielosupresie sau la pacienții vârstnici.
Nu există suficiente date provenind din studiile clinice cu privire la utilizarea mitomicinei la pacienți
cu vârsta de 65 de ani și peste.
Medicamentul nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3)
Medicamentul nu este recomandat la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor privind
eficacitatea și siguranța la acest grup de pacienți.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea mitomicinei la copii nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Mitomicină medac este indicat pentru utilizare intravezicală după dizolvare.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Alăptare
Perforarea peretelui vezical
Cistită
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Datorită efectelor toxice ale mitomicinei asupra măduvei osoase, alte modalități de tratament
mielotoxic (în special cu alte citostatice, radiații) trebuie administrate cu deosebită precauție pentru a
reduce la minimum riscul de mielosupresie aditivă.
Tratamentul de lungă durată poate avea drept consecință toxicitate cumulată asupra măduvei osoase.
Supresia măduvei osoase se poate manifesta doar după un interval de timp, efectele cele mai puternice
apărând după 4-6 săptămâni, în urma acumulării după utilizarea prelungită și, ca atare, necesită adesea
ajustarea individuală a dozei.
Deseori, pacienții vârstnici prezintă funcții fiziologice reduse, depresia măduvei osoase, care poate fi
prelungită, așa încât mitomicina trebuie administrată cu deosebită precauție la acest grup, cu
monitorizarea atentă a stării pacientului.
Mitomicina este o substanță mutagenă și posibil carcinogenă la om. Trebuie evitat contactul cu pielea
și membranele mucoase.
În caz de simptome pulmonare, care nu pot fi atribuite unei alte boli existente, tratamentul trebuie
întrerupt imediat. Toxicitatea pulmonară poate fi tratată cu succes folosind steroizi.
De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă există simptome de hemoliză sau semne de
disfuncție renală (nefrotoxicitate). Apariția unui sindrom hemolitic uremic (SHU: insuficiență renală
ireversibilă, anemie hemolitică microangiopatică [sindromul AHMA] și trombocitopenie) este de
obicei letală.
3
La doze > 30 mg de mitomicină/m2 suprafață corporală s-a observat anemie hemolitică
microangiopatică. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale.
Noi descoperiri sugerează oportunitatea unui studiu terapeutic pentru îndepărtarea complexelor imune,
care par să joace un rol semnificativ în instalarea simptomelor prin intermediul proteinei stafilococice
A.
Apariția leucemiei acute (în unele cazuri după faza preleucemică) și a sindromului mielodisplastic au
fost raportate la pacienți care au primit concomitent tratament cu alți agenți antineoplastici.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiune posibilă în caz de terapie sistemică
Sunt posibile interațiuni mielotoxice cu alte tipuri de tratament cu efect toxic asupra măduvei osoase
(în special alte medicamente citotoxice, radiații).
Combinația cu alcaloizi din vinca sau bleomicină poate potența toxicitatea pulmonară.
S-a raportat un risc crescut de apariție a sindromului hemolitic uremic la pacienți cărora li s-a
administrat concomitent mitomicină și fluorouracil-5 sau tamoxifen.
În experimente la animale, administrarea de hidroclorit de piridoxină (vitamina B
6) a avut drept
rezultat pierderea efectului mitomicinei.
În timpul tratamentului cu mitomicină nu trebuie administrate injecții cu vaccinuri vii, deoarece
aceasta poate avea drept rezultat un risc crescut de infectare prin intermediul vaccinului viu.
Cardiotoxicitatea doxorubicinei poate fi potențată de mitomicină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea mitomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Mitomicina are efect mutagen,
teratogen și carcinogen și ca atare poate avea efecte dăunătoare asupra dezvoltării fătului.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu mitomicină. În cazul depistării unei
sarcini pe durata tratamentului, trebuie asigurată consiliere genetică.
Alăptarea
Se sugerează că mitomicina se excretă în laptele matern. Datorită efectelor sale mutagene, teratogene
și cancerigene dovedite, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu mitomicină (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
Pacienții maturi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive sau să practice
abstinența sexuală pe durata chimioterapiei și timp de 6 luni după încheierea acesteia.
Mitomicina este genotoxică. Ca atare, bărbații tratați cu mitomicină sunt sfătuiți să nu conceapă un
copil în timpul tratamentului și 6 luni după încheierea acestuia și să solicite consiliere cu privire la
conservarea spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariției
infertilității ireversibile cauzate de terapia cu mitomicină.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
4
Chiar și atunci când este utilizat potrivit instrucțiunilor, acest medicament poate produce greață și
vărsături și ca atare prelungește timpul de reacție în așa măsură încât este afectată capacitatea de a
conduce vehicule și de a folosi utilaje. Aceasta se întâmplă mai pregnant în condițiile consumului de
alcool etilic.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.
Frecvențele de mai jos sunt definite ca:
Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente ( 1/1,000 și < 1/100),
rare ( 1/10,000 și < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Reacții adverse posibile în cazul tratamentului intravezical
Reacțiile adverse pot apărea fie de la soluția pentru instilație intravezicală, fie după rezecția profundă.
Reacțiile adverse cele mai frecvente ale mitomicinei administrate intravezical sunt reacțiile cutanate
alergice sub formă de exantem local (de exemplu dermatită de contact și sub formă de eritem palmar și
plantar) și cistită.
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Frecvente
Erupție cutanată alergică, dermatită de contact, eritem
palmoplantar, prurit
Rare
Exantem generalizat
Tulburări renale și ale căilor
urinare Frecvente
Cistită (posibil hemoragică), disurie, nocturie, polakiurie,
hematurie, iritație locală a peretelui vezical
Foarte rare sau cu frecvență necunoscută
Cistită necrozantă, cistită alergică (eozinofilă), stenoza tractului
urinar eferent, capacitate redusă a vezicii urinare, calcifierea
peretelui vezical, fibroza peretelui vezical, perforarea vezicii
Dacă apare cistita, trebuie administrat tratament simptomatic cu antiinflamatoare locale și analgezice.
În majoritatea cazurilor, tratamentul cu mitomicină poate fi continuat, cu reducerea dozei dacă este
cazul. Au fost raportate cazuri izolate de cistită alergică (eozinofilă) în care a fost necesară
întreruperea tratamentului.
După administrarea intravezicală, doar cantități minore de mitomicină ajung în circulația sistemică. Cu
toate acestea, în cazuri foarte rare au fost raportate următoarele efecte adverse sistemice:
Posibile reacții adverse sistemice apărute foarte rar după administrare intravezicală
Tulburări hematologice și limfatice Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Boală pulmonară interstițială
Tulburări gastro-intestinale Greață, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Transaminaze mărite
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Alopecie
Tulburări renale și ale căilor urinare Disfuncție renală
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Febră
Reacții adverse posibile în cazul terapiei sistemice
Cele mai frecvente reacții adverse ale mitomicinei administrate sistemic sunt simptomele gastro-
5
intestinale, cum ar fi greață și vărsături și supresia măduvei osoase cu leucopenie și mai ales cu
trombocitopenie, ca formă predominantă de supresie a măduvei osoase. Această supresie a măduvei
osoase apare la până la 65% dintre pacienți.
La cel mult 10% dintre pacienți este de așteptat toxicitate gravă a organelor sub formă de pneumonie
interstițială sau nefrotoxicitate.
Mitomicina are potențial hepatotoxic.
Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente
Supresia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie
Rare
Infecții cu risc vital, septicemie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
Reacție alergică severă
Tulburări cardiace Rare
Insuficiență cardiacă după terapie anterioară
cu antracicline
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente
Pneumonie interstițială, dispnee, tuse,
respirație scurtă
Rare
Hipertensiune arterială pulmonară, boală
pulmonară veno-ocluzivă (BPVO)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Greață, vărsături
Mai puțin frecvente
Mucozită, stomatită, diaree, anorexie
Tulburări hepatobiliare Rare
Disfuncție hepatică, transaminaze crescute,
icter, boală hepatică veno-ocluzivă (BHVO)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente
Exantem, erupție cutanată alergică, dermatită
de contact, eritem palmoplantar
Mai puțin frecvente
Alopecie
Rare
Exantem generalizat
Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente
Disfuncție renală, creșterea creatininei
serice, glomerulopatie, nefrotoxicitate
Rare
Sindrom hemolitic uremic (SHU) (frecvent
letal),
anemie hemolitică microangiopatică
(sindrom AHMA)
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare Frecvente
După extravazare: Celulită, necroză tisulară
Mai puțin frecvente
Febră
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
6
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, este de așteptat mielotoxicitate severă sau chiar mieloftiză, efectul clinic complet
apărând doar după aproximativ 2 săptămâni.
Intervalul de timp până când numărul de leucocite scade până la cea mai redusă valoare poate fi de 4
săptămâni. Ca atare, în cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie realizată de asemenea
monitorizarea hematologică atentă și prelungită.
Totuși, până în prezent nu au fost raportate cazuri de supradozaj la administrarea intravezicală de
mitomicină.
Deoarece nu există niciun antidot eficient, trebuie exercitată extremă prudență la fiecare administrare.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antibiotice citotoxice și substanțe înrudite,
alte antibiotice citotoxice, codul ATC: L01DC03
Antibioticul mitomicină este un medicament citostatic din grupul agenților alchilanți.
Mitomicina este un antibiotic cu efect antineoplastic, izolat din Streptomyces caespitosus, și care se
prezintă sub formă inactivă. Activarea ca agent alchilant trifuncțional are loc rapid, fie la pH-ul
fiziologic în prezența NADPH-ului seric, fie intracelular, practic în toate celulele din corp cu excepția
creierului, deoarece mitomicina nu poate depăși bariera sânge-creier. Toți cei trei radicali alchilanți
provin din grupele chinone, aziridine și uretan. Mecanismul de acțiune se bazează cu precădere pe
alchilarea ADN-ului (într-o măsură mai mică a ARN-ului), ceea ce corespunde cu inhibarea sintezei
ADN-ului. Gradul de afectare a ADN-ului este corelat cu efectul clinic și este mai redus în celulele
mai rezistente decât în cele sensibile. Ca și în cazul celorlalți agenți alchilanți, celulele proliferative
sunt mai afectate decât cele aflate în faza de repaus (G0) a ciclului celular. În plus, se eliberează
radicali liberi de peroxid, în special atunci când se utilizează doze mai mari, având drept consecință
ruperi ale ADN-ului. Eliberarea de radicali de peroxid este asociată cu reacțiile adverse specifice
fiecărui organ.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
În urma administrării intravenoase a 10-20 mg/m² de mitomicină, au fost măsurate valori maxime ale
concentrației plasmatice, de 0,4- 3,2 μg/ml. Timpul de înjumătățire biologic este scurt, între 40 și 50
de minute. Nivelul concentrației serice scade biexponențial, accentuat în primele 45 de minute și mai
încet ulterior.
După aproximativ 3 ore, nivelul concentrației serice este de obicei sub limita de detecție.
Metabolizarea și eliminarea au loc în principal la nivelul fica
tului. Ca atare, au fost descoperite
concentrații mari de mitomicină în vezica biliară. Excreția renală are un rol minor în eliminare.
În timpul terapiei intravezicale, mitomicina este absorbită în doze nesemnificative. Cu toate acestea,
efectul sistemic nu poate fi exclus complet.
7
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile la animale, mitomicina a avut un efect toxic asupra tuturor țesuturilor proliferative, în
special asupra celulelor măduvei osoase și ale mucoasei gastro-intestinale, iar spermatogeneza a fost
inhibată.
Mitomicina are proprietăți mutagene, carcinogene și teratogene, care pot fi demonstrate în cadrul unor
modele experimentale adecvate.
Dacă este injectată în exteriorul unei vene sau în caz de extravazare în țesutul înconjurător, mitomicina
produce necroză severă.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Pulbere pentru soluție pentru uz intravezical: Uree
Solvent pentru soluție intravezicală: Clorură de sodiu și apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Mitomicină medac, flacoane cu 40 mg mitomicină și set pentru instilații
9 luni
Din punct de vedere chimic și fizic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat în decurs de 24 de ore.
Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul
de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în stare reconstituită reprezintă
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Mitomicină medac este ambalat în flacoane din sticlă transparentă (tip I) cu dop din bromobutil învelit
în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.
Ambalaje cu 1 flacon (50 ml), 1 pungă din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %, catetere
Ambalaje cu 4 flacoane (50 ml), 4 pungi din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %,
catetere
Ambalaje cu 5 flacoane (50 ml), 5 pungi din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %,
catetere
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
8
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Conținutul unui flacon de Mitomicină medac (echivalent cu 40 mg mitomicină) se dizolvă în 40 ml
soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2
minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.
Nu trebuie folosită decât soluția limpede.
Conținutul flacoanelor este pentru unică folosință/unică perforare. Soluția neutilizată trebuie eliminată.
A se proteja soluția reconstituită de lumină.
Mitomicină medac nu trebuie utilizat în injecții mixte. Alte soluții pentru injecție sau perfuzie trebuie
administrate separat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucțiuni de utilizare a solventului pentru soluție intravezicală (set pentru instilație)
Fig. 1 – 7:
(1)
Rupeți învelișul protector, dar nu îl îndepărtați complet! În acest fel vârful sistemului de instilație va fi
protejat împotriva contaminării până în ultimul moment.
(2)
Îndepărtați dopul flaconului și al sistemului de instilație. Puneți punga pentru eliminare la îndemână.
(3)
9
Ținând flaconul în poziție verticală, împingeți-l ferm în adaptorul sistemului de instilație și răsuciți o
dată sau de două ori.
(4)
Ținând tubul (nu flaconul) ferm în poziție verticală, rupeți valva superioară prin îndoire înainte și
înapoi.
(5)
Pompați lichidul în flacon, dar nu umpleți flaconul complet.
(6)
Răsuciți întregul sistem. Țineți flaconul în sus și pompați aer înăuntru. Trageți mitomicina dizolvată în
sistemul de instilație. Nu îndepărtați flaconul.
(7)
10
Țineți sistemul de instilație în poziție verticală. Acum îndepărtați complet învelișul protector.
Conectați cateterul la sistem. Acum desfaceți mecanismul de sigilare din secțiunea tubului îndoindu-l
înainte și înapoi și instilați soluția. După încheierea instilării, eliberați cateterul lăsând aerul să
pătrundă în interior. Țineți punga solventului strânsă și transferați-o împreună cu cateterul în punga
pentru eliminare.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
medac GmbH
Theaterstraße 6, 22880 Wedel,
Germania
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8666/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mitomicină medac 40 mg pulbere și solvent pentru soluție intravezicală
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de Mitomicină medac conține 40 mg mitomicină.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție intravezicală
Pulbere: Pulbere sau pulbere compactă de culoare gri până la gri-albăstruie.
Solvent: Soluție limpede și incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Mitomicina medac este indicată pentru administrare intravezicală pentru prevenirea recidivei la
pacienții adulți cu carcinom superficial al vezicii urinare după rezecție transuretrală.
4.2 Doze și mod de administrare
Mitomicină medac trebuie administrat de medici cu experiență în acest tip de terapie, numai dacă este
strict indicat.
Mitomicină medac este indicat pentru utilizare intravezicală după reconstituire.
Doze
Există multe scheme de tratament pentru mitomicina pentru uz intravezical, care variază în funcție de
doza de mitomicină utilizată, frecvența instilațiilor și durata tratamentului.
Dacă nu se menționează altfel, doza de mitomicină este de 40 mg mitomicină instilată în vezica
urinară o dată pe săptămână. Se pot utiliza și scheme de tratament cu instilații o dată la 2 săptămâni, o
dată pe lună sau o dată la 3 luni.
Specialistul trebuie să decidă care este schema de tratament optimă, frecvența și durata tratamentului
pentru fiecare pacient în parte.
pH-ul urinei trebuie să fie mai mare decât pH 6.
Grupuri speciale de pacienți
2
Doza trebuie redusă la pacienții care au primit anterior terapie extensivă cu citostatice, în caz de
mielosupresie sau la pacienții vârstnici.
Nu există suficiente date provenind din studiile clinice cu privire la utilizarea mitomicinei la pacienți
cu vârsta de 65 de ani și peste.
Medicamentul nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3)
Medicamentul nu este recomandat la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor privind
eficacitatea și siguranța la acest grup de pacienți.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea mitomicinei la copii nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Mitomicină medac este indicat pentru utilizare intravezicală după dizolvare.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Alăptare
Perforarea peretelui vezical
Cistită
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Datorită efectelor toxice ale mitomicinei asupra măduvei osoase, alte modalități de tratament
mielotoxic (în special cu alte citostatice, radiații) trebuie administrate cu deosebită precauție pentru a
reduce la minimum riscul de mielosupresie aditivă.
Tratamentul de lungă durată poate avea drept consecință toxicitate cumulată asupra măduvei osoase.
Supresia măduvei osoase se poate manifesta doar după un interval de timp, efectele cele mai puternice
apărând după 4-6 săptămâni, în urma acumulării după utilizarea prelungită și, ca atare, necesită adesea
ajustarea individuală a dozei.
Deseori, pacienții vârstnici prezintă funcții fiziologice reduse, depresia măduvei osoase, care poate fi
prelungită, așa încât mitomicina trebuie administrată cu deosebită precauție la acest grup, cu
monitorizarea atentă a stării pacientului.
Mitomicina este o substanță mutagenă și posibil carcinogenă la om. Trebuie evitat contactul cu pielea
și membranele mucoase.
În caz de simptome pulmonare, care nu pot fi atribuite unei alte boli existente, tratamentul trebuie
întrerupt imediat. Toxicitatea pulmonară poate fi tratată cu succes folosind steroizi.
De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă există simptome de hemoliză sau semne de
disfuncție renală (nefrotoxicitate). Apariția unui sindrom hemolitic uremic (SHU: insuficiență renală
ireversibilă, anemie hemolitică microangiopatică [sindromul AHMA] și trombocitopenie) este de
obicei letală.
3
La doze > 30 mg de mitomicină/m2 suprafață corporală s-a observat anemie hemolitică
microangiopatică. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale.
Noi descoperiri sugerează oportunitatea unui studiu terapeutic pentru îndepărtarea complexelor imune,
care par să joace un rol semnificativ în instalarea simptomelor prin intermediul proteinei stafilococice
A.
Apariția leucemiei acute (în unele cazuri după faza preleucemică) și a sindromului mielodisplastic au
fost raportate la pacienți care au primit concomitent tratament cu alți agenți antineoplastici.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiune posibilă în caz de terapie sistemică
Sunt posibile interațiuni mielotoxice cu alte tipuri de tratament cu efect toxic asupra măduvei osoase
(în special alte medicamente citotoxice, radiații).
Combinația cu alcaloizi din vinca sau bleomicină poate potența toxicitatea pulmonară.
S-a raportat un risc crescut de apariție a sindromului hemolitic uremic la pacienți cărora li s-a
administrat concomitent mitomicină și fluorouracil-5 sau tamoxifen.
În experimente la animale, administrarea de hidroclorit de piridoxină (vitamina B
6) a avut drept
rezultat pierderea efectului mitomicinei.
În timpul tratamentului cu mitomicină nu trebuie administrate injecții cu vaccinuri vii, deoarece
aceasta poate avea drept rezultat un risc crescut de infectare prin intermediul vaccinului viu.
Cardiotoxicitatea doxorubicinei poate fi potențată de mitomicină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea mitomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Mitomicina are efect mutagen,
teratogen și carcinogen și ca atare poate avea efecte dăunătoare asupra dezvoltării fătului.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu mitomicină. În cazul depistării unei
sarcini pe durata tratamentului, trebuie asigurată consiliere genetică.
Alăptarea
Se sugerează că mitomicina se excretă în laptele matern. Datorită efectelor sale mutagene, teratogene
și cancerigene dovedite, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu mitomicină (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
Pacienții maturi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive sau să practice
abstinența sexuală pe durata chimioterapiei și timp de 6 luni după încheierea acesteia.
Mitomicina este genotoxică. Ca atare, bărbații tratați cu mitomicină sunt sfătuiți să nu conceapă un
copil în timpul tratamentului și 6 luni după încheierea acestuia și să solicite consiliere cu privire la
conservarea spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariției
infertilității ireversibile cauzate de terapia cu mitomicină.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
4
Chiar și atunci când este utilizat potrivit instrucțiunilor, acest medicament poate produce greață și
vărsături și ca atare prelungește timpul de reacție în așa măsură încât este afectată capacitatea de a
conduce vehicule și de a folosi utilaje. Aceasta se întâmplă mai pregnant în condițiile consumului de
alcool etilic.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.
Frecvențele de mai jos sunt definite ca:
Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente ( 1/1,000 și < 1/100),
rare ( 1/10,000 și < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Reacții adverse posibile în cazul tratamentului intravezical
Reacțiile adverse pot apărea fie de la soluția pentru instilație intravezicală, fie după rezecția profundă.
Reacțiile adverse cele mai frecvente ale mitomicinei administrate intravezical sunt reacțiile cutanate
alergice sub formă de exantem local (de exemplu dermatită de contact și sub formă de eritem palmar și
plantar) și cistită.
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Frecvente
Erupție cutanată alergică, dermatită de contact, eritem
palmoplantar, prurit
Rare
Exantem generalizat
Tulburări renale și ale căilor
urinare Frecvente
Cistită (posibil hemoragică), disurie, nocturie, polakiurie,
hematurie, iritație locală a peretelui vezical
Foarte rare sau cu frecvență necunoscută
Cistită necrozantă, cistită alergică (eozinofilă), stenoza tractului
urinar eferent, capacitate redusă a vezicii urinare, calcifierea
peretelui vezical, fibroza peretelui vezical, perforarea vezicii
Dacă apare cistita, trebuie administrat tratament simptomatic cu antiinflamatoare locale și analgezice.
În majoritatea cazurilor, tratamentul cu mitomicină poate fi continuat, cu reducerea dozei dacă este
cazul. Au fost raportate cazuri izolate de cistită alergică (eozinofilă) în care a fost necesară
întreruperea tratamentului.
După administrarea intravezicală, doar cantități minore de mitomicină ajung în circulația sistemică. Cu
toate acestea, în cazuri foarte rare au fost raportate următoarele efecte adverse sistemice:
Posibile reacții adverse sistemice apărute foarte rar după administrare intravezicală
Tulburări hematologice și limfatice Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Boală pulmonară interstițială
Tulburări gastro-intestinale Greață, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Transaminaze mărite
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Alopecie
Tulburări renale și ale căilor urinare Disfuncție renală
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Febră
Reacții adverse posibile în cazul terapiei sistemice
Cele mai frecvente reacții adverse ale mitomicinei administrate sistemic sunt simptomele gastro-
5
intestinale, cum ar fi greață și vărsături și supresia măduvei osoase cu leucopenie și mai ales cu
trombocitopenie, ca formă predominantă de supresie a măduvei osoase. Această supresie a măduvei
osoase apare la până la 65% dintre pacienți.
La cel mult 10% dintre pacienți este de așteptat toxicitate gravă a organelor sub formă de pneumonie
interstițială sau nefrotoxicitate.
Mitomicina are potențial hepatotoxic.
Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente
Supresia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie
Rare
Infecții cu risc vital, septicemie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
Reacție alergică severă
Tulburări cardiace Rare
Insuficiență cardiacă după terapie anterioară
cu antracicline
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente
Pneumonie interstițială, dispnee, tuse,
respirație scurtă
Rare
Hipertensiune arterială pulmonară, boală
pulmonară veno-ocluzivă (BPVO)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Greață, vărsături
Mai puțin frecvente
Mucozită, stomatită, diaree, anorexie
Tulburări hepatobiliare Rare
Disfuncție hepatică, transaminaze crescute,
icter, boală hepatică veno-ocluzivă (BHVO)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente
Exantem, erupție cutanată alergică, dermatită
de contact, eritem palmoplantar
Mai puțin frecvente
Alopecie
Rare
Exantem generalizat
Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente
Disfuncție renală, creșterea creatininei
serice, glomerulopatie, nefrotoxicitate
Rare
Sindrom hemolitic uremic (SHU) (frecvent
letal),
anemie hemolitică microangiopatică
(sindrom AHMA)
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare Frecvente
După extravazare: Celulită, necroză tisulară
Mai puțin frecvente
Febră
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
6
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, este de așteptat mielotoxicitate severă sau chiar mieloftiză, efectul clinic complet
apărând doar după aproximativ 2 săptămâni.
Intervalul de timp până când numărul de leucocite scade până la cea mai redusă valoare poate fi de 4
săptămâni. Ca atare, în cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie realizată de asemenea
monitorizarea hematologică atentă și prelungită.
Totuși, până în prezent nu au fost raportate cazuri de supradozaj la administrarea intravezicală de
mitomicină.
Deoarece nu există niciun antidot eficient, trebuie exercitată extremă prudență la fiecare administrare.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antibiotice citotoxice și substanțe înrudite,
alte antibiotice citotoxice, codul ATC: L01DC03
Antibioticul mitomicină este un medicament citostatic din grupul agenților alchilanți.
Mitomicina este un antibiotic cu efect antineoplastic, izolat din Streptomyces caespitosus, și care se
prezintă sub formă inactivă. Activarea ca agent alchilant trifuncțional are loc rapid, fie la pH-ul
fiziologic în prezența NADPH-ului seric, fie intracelular, practic în toate celulele din corp cu excepția
creierului, deoarece mitomicina nu poate depăși bariera sânge-creier. Toți cei trei radicali alchilanți
provin din grupele chinone, aziridine și uretan. Mecanismul de acțiune se bazează cu precădere pe
alchilarea ADN-ului (într-o măsură mai mică a ARN-ului), ceea ce corespunde cu inhibarea sintezei
ADN-ului. Gradul de afectare a ADN-ului este corelat cu efectul clinic și este mai redus în celulele
mai rezistente decât în cele sensibile. Ca și în cazul celorlalți agenți alchilanți, celulele proliferative
sunt mai afectate decât cele aflate în faza de repaus (G0) a ciclului celular. În plus, se eliberează
radicali liberi de peroxid, în special atunci când se utilizează doze mai mari, având drept consecință
ruperi ale ADN-ului. Eliberarea de radicali de peroxid este asociată cu reacțiile adverse specifice
fiecărui organ.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
În urma administrării intravenoase a 10-20 mg/m² de mitomicină, au fost măsurate valori maxime ale
concentrației plasmatice, de 0,4- 3,2 μg/ml. Timpul de înjumătățire biologic este scurt, între 40 și 50
de minute. Nivelul concentrației serice scade biexponențial, accentuat în primele 45 de minute și mai
încet ulterior.
După aproximativ 3 ore, nivelul concentrației serice este de obicei sub limita de detecție.
Metabolizarea și eliminarea au loc în principal la nivelul fica
tului. Ca atare, au fost descoperite
concentrații mari de mitomicină în vezica biliară. Excreția renală are un rol minor în eliminare.
În timpul terapiei intravezicale, mitomicina este absorbită în doze nesemnificative. Cu toate acestea,
efectul sistemic nu poate fi exclus complet.
7
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile la animale, mitomicina a avut un efect toxic asupra tuturor țesuturilor proliferative, în
special asupra celulelor măduvei osoase și ale mucoasei gastro-intestinale, iar spermatogeneza a fost
inhibată.
Mitomicina are proprietăți mutagene, carcinogene și teratogene, care pot fi demonstrate în cadrul unor
modele experimentale adecvate.
Dacă este injectată în exteriorul unei vene sau în caz de extravazare în țesutul înconjurător, mitomicina
produce necroză severă.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Pulbere pentru soluție pentru uz intravezical: Uree
Solvent pentru soluție intravezicală: Clorură de sodiu și apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Mitomicină medac, flacoane cu 40 mg mitomicină și set pentru instilații
9 luni
Din punct de vedere chimic și fizic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat în decurs de 24 de ore.
Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul
de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în stare reconstituită reprezintă
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Mitomicină medac este ambalat în flacoane din sticlă transparentă (tip I) cu dop din bromobutil învelit
în fluoropolimer și sigiliu din aluminiu flip off.
Ambalaje cu 1 flacon (50 ml), 1 pungă din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %, catetere
Ambalaje cu 4 flacoane (50 ml), 4 pungi din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %,
catetere
Ambalaje cu 5 flacoane (50 ml), 5 pungi din PVC de 40 ml cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %,
catetere
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
8
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Conținutul unui flacon de Mitomicină medac (echivalent cu 40 mg mitomicină) se dizolvă în 40 ml
soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9 %. Conținutul flaconului trebuie să se dizolve în decurs de 2
minute, formând o soluție limpede, de culoare albastru-violet.
Nu trebuie folosită decât soluția limpede.
Conținutul flacoanelor este pentru unică folosință/unică perforare. Soluția neutilizată trebuie eliminată.
A se proteja soluția reconstituită de lumină.
Mitomicină medac nu trebuie utilizat în injecții mixte. Alte soluții pentru injecție sau perfuzie trebuie
administrate separat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucțiuni de utilizare a solventului pentru soluție intravezicală (set pentru instilație)
Fig. 1 – 7:
(1)
Rupeți învelișul protector, dar nu îl îndepărtați complet! În acest fel vârful sistemului de instilație va fi
protejat împotriva contaminării până în ultimul moment.
(2)
Îndepărtați dopul flaconului și al sistemului de instilație. Puneți punga pentru eliminare la îndemână.
(3)
9
Ținând flaconul în poziție verticală, împingeți-l ferm în adaptorul sistemului de instilație și răsuciți o
dată sau de două ori.
(4)
Ținând tubul (nu flaconul) ferm în poziție verticală, rupeți valva superioară prin îndoire înainte și
înapoi.
(5)
Pompați lichidul în flacon, dar nu umpleți flaconul complet.
(6)
Răsuciți întregul sistem. Țineți flaconul în sus și pompați aer înăuntru. Trageți mitomicina dizolvată în
sistemul de instilație. Nu îndepărtați flaconul.
(7)
10
Țineți sistemul de instilație în poziție verticală. Acum îndepărtați complet învelișul protector.
Conectați cateterul la sistem. Acum desfaceți mecanismul de sigilare din secțiunea tubului îndoindu-l
înainte și înapoi și instilați soluția. După încheierea instilării, eliberați cateterul lăsând aerul să
pătrundă în interior. Țineți punga solventului strânsă și transferați-o împreună cu cateterul în punga
pentru eliminare.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
medac GmbH
Theaterstraße 6, 22880 Wedel,
Germania
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8666/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
