DUTOR 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutor 30 mg capsule gastrorezistente
Dutor 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine
zaharoză 70,19 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 140,38 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Dutor 30 mg
Capsulă mărimea 3 cu corp de culoare alb lăptos şi capac de culoare albastru, imprimată cu cerneală
neagră cu’30 mg’ pe corp şi cu cerneală albă cu ’30 mg’ pe capac, care conţine pelete sferice de
culoare albă până la brun roşcat.
Dutor 60 mg
Capsulă mărimea 1 cu corp de culoare galbenă şi capac de culoare albastru opac, imprimată cu
cerneală albă pe corp cu’60 mg’ şi pe capac cu ‘1111’, care conţine pelete sferice de culoare albă
până la brun roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dutor este indicat la adulți.
2
Pentru informații suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
administrate o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi
clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de
creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este
de 30 mg, administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată
o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus)
În studiile clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din
punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la doza de 60 mg, poate fi
luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru
a se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă,
unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la
tratament iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
3
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu duloxetina, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza criteriului vârstei.
Totuşi, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnicii, în special în cazul administrării
dozei de duloxetină 20 mg pe zi, pentru tulburarea depresivă majoră, pentru care datele sunt limitate
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
sau de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitorii neselectivi, ireversibili,
ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(adică inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), deoarece admin
istrarea concomitentă a
acestora duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu duloxetină este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.8).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comțiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienții cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comțiale.
Midriaza
Midriaza s-a raportat în asociere cu duloxetinaă; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
duloxetinei la pacienții cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienți, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic,. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienții cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienții cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienții ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună
cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienților ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie
o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru informaţii în
legătură cu pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu
pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afecțiune care pune viața în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusukui mental (de exemplu,
agitație, halucinații, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) și /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și
creșterii dozei.
Sunătoarea
Reacțiile adverse pot fi mai frecvente în timpul utilizării concomitente de duloxetină cu
preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).
5
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienții trebuie
monitorizați îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că
riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetină pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut
al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea
depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau
comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
meta-analiză a datelor din studiile clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate
în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani
trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului au fost raportate
cazuri de ideaţie şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor , mai ales a
celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii
(şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare
a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului, s-au semnalat
cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau
sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), incluzând duloxetină.
Se recomandă prudenţă la pacienții care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute
pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la
pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia
plasmatică de sodiu a scăzut sub 110 mmol/L.
Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
6
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost
asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară
prudenţă la pacienții cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienții vârstnici, cu ciroză sau
deshidratare sau la pacienții tratați cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienții tratați cu duloxetină
şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienți acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva
zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienții care
au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs
de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă,
se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în czul întreruperii definitive a tratamentului,
într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele cu privire la utilizarea dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă
atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienții care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând
creșterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a
normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de
tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienții tratați cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Sucroză
Dutor conţine sucroză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie
de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
7
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Dutor nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi la care s-a
administrat placebo, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei
suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza
necesității clinice, se ia totuși decizia de a iniția tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru
a se observa apariția simptomelor suicidare (vezi punctul 5.1). Adițional, lipsesc datele de siguranţă
pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi punctul 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitant cu
inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei,
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dutor (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a duloxetinei cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct 4.4).
Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil și nu trebuie administrat pacienților tratați
cu duloxetină (vezi pct 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei, administrarea
concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat
concentraţii plasmatice crescute de duloxetină. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic
al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi
a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea duloxetina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia cu efect asupra SNC
Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente cu acțiune asupra SNC nu a fost
evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. Prin urmare, se recomandă prudenţă
atunci când duloxetina se administrează concomitent cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune
centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, s-a raportat sindrom serotoninergic la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu medicamente serotoninergice. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidină şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
8
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost influențată semnificativ
de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost
administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat
al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
modifică farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă precauţie la administrarea duloxetinei concomitent cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt
nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt
flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este administrată concomitent cu anticoagulante orale
sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat
interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina, în condiţiile atingerii
stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR
faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii D- warfarinei sau L-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacidele şi antagoniştii H
2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu
famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau gradului absorbţiei duloxetinei după
administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii izoenzimei CYP1A2
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape
50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
9
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul
cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate în cazul utilizării de duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de
alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la
naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimate să ajungă la sugar,
exprimată, reprezintă aproximativ 0,14% din doza utilizată de mamă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că
siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea duloxetinei în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiți
ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă,
cefalee, gură uscată, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au
fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai
multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele din
cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienți în total, dintre care 5703 tratați
cu duloxetine și 3751 tratați cu placebo) efectuate la pacienții cu depresie, tulburarări de anxietate
generalizată şi durere în cadrul neuropatiei diabetice periferice.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
10
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacție anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice și de nutriție
Scăderea apetitului
alimentar Hiperglicemie (raportată în special la
pacienții cu diabet zaharat) Deshidratare
Hiponatremie SIAHD6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitație
Scăderea libidoului
Anxietate
Tulburări ale
organismului
Vise neobișnuite Ideație suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie
Comportament
suicidar5,7
Manie6
Halucinații
Agresivitate și furie4, 6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii
Mioclonie
Acatizie6
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștite
Somn neodihnitorSindrom
serotoninergic
6
Convulsii1,6
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Midariză
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice si vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitații
Tahicardie
Aritmie supraventriculară, în special
fibrilaţie atrială
6
11
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie
facială Sincopă
2
Hipertensiune arterială3,7
Hipotensiune arterială ortostatică2
Răcire a extremităţilor Criză hipertensivă3
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Căscat Constricție faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Gură uscată Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Hemoragie gastrointestinală
7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită
3
Creştere a concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice acuteInsuficienţă hepatică
6
Icter6
Afecțiuni cutante și ale țesutului subcutant
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate Tendinţă crescutăla echimozeSindrom Stevens-
Johnson
6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjuctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare
Tensiune
musculară
FasciculaţiimusculareTrismus
Tulburări renale și ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
6
Poliurie
Dificultate la urinare
Nicturie
Reducere a fluxului urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncție sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
12
Căderi
8
Fatigabilitate
Durere toracică
7
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Sete
Frisoane
Senzaţie de cald
Stare generală de rău
Tulburări de mers
Investigații
Scădere în
greutate
Creștere în greutate
Creștere a concentrației plasmatice a
creatinin fosfokinazei
Creștere a concentrației plasmatice a
potasiului Creșterea
colesterolemiei
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la înițierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruprea tratamentului.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo .
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitate, totuși la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţii cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu
duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la
52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupul de tratament cu duloxetină cât şi în grupul
martor, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul de tratament cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului
total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupurile martor, analizele de laborator au
evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de
cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s -au observat diferenţe
13
semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu
duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.
Copii și adolescenți
Un total de 509 copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratatți cu
duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse la duloxetină la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii și adolescenți iniţial randomizaţi inițial pentru tratamentul cu duloxetină în
studiile clinice, a prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o
scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioadă de
prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi au tins, în medie, spre recuperare la percentila de
greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea
de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină în doză de 5400 mg, utilizată în monoterapie sau
concomitent cu alte medicamente,. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comțiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratamentul specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabiltatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul
gastric poate fi indicat, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienții simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
14
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră.
Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg într -un
total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză
fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari în cazul administrării de duloxetină în comparaţie cu placebo. . Doar un procent mic din
pacienţii incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către administrarea de
duloxetină 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetină 60 mg o dată pe zi a
manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte
criteriul principal de evaluare, prevenirea recăderii depresive, monitorizat prin timpul până la
recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17%
pentru duloxetină şi 29% pentru placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise
(28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-
a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat
reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
15
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAM-
D17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea dozei de duloxetină 60
mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate
acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi,
în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate
generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe Scala de Anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe Scala de
Dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari în cazul adminsitrării de duloxetină faţă de placebo. Din
punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de
eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul cu
duloxetină în regim deschis, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie în grupul de
tratament cu duloxetină, fie în grupul de tratament cu placebo. Duloxetina administrată în doze de 60
mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo
(p 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului total HAM - A la pacienții la care s-a
administrat duloxetină, în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo. Eficacitatea și
siguranța administrării de duloxetină 30 -120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de
anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile efectuate la pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22- 88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul principal de
evaluare a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal
zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina administrată în doză de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi
a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în
prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice
active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină s-a
16
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere, comparative cu 40%
dintre cei la care s-a administrat placebo.Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin
50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu
50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La
pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei tratați
cu duloxetină şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% în grupul de tratament cu duloxetină şi 30% în
grupul la care s-a administrat placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat
reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin
tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2).
Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de
placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu
administrare controlată de tratament activ.
În ceea ce priveşte trecerea de la valoarea iniţială la
criteriul principal de evaluare, pe baza scorului total, conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R), nu s-au constat diferenţe statistice între grupurile la care s-au administrat
duloxetină (30-120 mg), substanţă activă de control (fluoxetină 20-40 mg) sau placebo.
Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
duloxetină în comparaţ ie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În
timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar
(duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36
de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din
225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă
ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente per an per pacient pentru duloxetină şi 0,026
pentru fluoxetină) . În plus, un pacient care a trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți, cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o ameliorare
mai mare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul cu administrare placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din
17
cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după
faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie.
Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă
(vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite
rezultatele studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul tulburării depresive majore, durerii din neuropatia diabetică şi tulburării de anxietate
generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max fiind atinsă la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(în medie 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei plasmatice maxime şi reduc valoarea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificație clinică.
Distribuţie
La om, duloxetina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale
variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al
duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră) . După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101
l/oră).
Grupe speciale de pacienți
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
18
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnici), cu toate că mărimea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica ajustări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu boli renale în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2
ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se
limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatica
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai scăzut, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai
mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femeile care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina apare în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur
de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină
în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare
depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul concentrațiilor plasmatice
previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte
în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a
adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a
considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a
acestor date de la şoareci este necunoscută.
Femelele de şobolan căror a li s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a
perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne,
19
tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea
creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă
(ASC).
Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă
(ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile de toxicitate prenatală/postnatală la şobolan, duloxetina a indus
efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Doza la care nu s-au observat
efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulele conțin:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Acetat succinat de hipromeloză
Zaharoză
Sfere de zahăr (formate din zaharoză, amidon de porumb, glucoză (lichidă), apă purificată)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Macrogol 400
Învelişul capsulei:
Dutor 30 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Cerneală neagră de inscripționare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
Cerneală albă de inscripționare
Shellac
Dioxid de titan (E171)
Hidroxid de potasiu
Dutor 60 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
20
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Hidroxid de sodiu
Povidonă K16
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD:
Ambalaj cu 28 capsule: 30 zile
Ambalaj cu 98 și 100 de capsule: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC/Al
Dutor 30 mg:
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98 capsule.
Dutor 60 mg
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56, 84, 98, 140 și 196 (2x98) capsule.
Flacon PEÎD cu PP capac cu filet
Mărimi de ambalaj:
Dutor 30 mg, 60 mg: 28, 98 și 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Strada Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
București, România
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8336/2015/01-02-03-04-05-06-07
8338/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutor 30 mg capsule gastrorezistente
Dutor 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine
zaharoză 70,19 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 140,38 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Dutor 30 mg
Capsulă mărimea 3 cu corp de culoare alb lăptos şi capac de culoare albastru, imprimată cu cerneală
neagră cu’30 mg’ pe corp şi cu cerneală albă cu ’30 mg’ pe capac, care conţine pelete sferice de
culoare albă până la brun roşcat.
Dutor 60 mg
Capsulă mărimea 1 cu corp de culoare galbenă şi capac de culoare albastru opac, imprimată cu
cerneală albă pe corp cu’60 mg’ şi pe capac cu ‘1111’, care conţine pelete sferice de culoare albă
până la brun roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dutor este indicat la adulți.
2
Pentru informații suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
administrate o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi
clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de
creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este
de 30 mg, administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată
o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus)
În studiile clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din
punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la doza de 60 mg, poate fi
luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru
a se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă,
unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la
tratament iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
3
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu duloxetina, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza criteriului vârstei.
Totuşi, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnicii, în special în cazul administrării
dozei de duloxetină 20 mg pe zi, pentru tulburarea depresivă majoră, pentru care datele sunt limitate
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
sau de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitorii neselectivi, ireversibili,
ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(adică inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), deoarece admin
istrarea concomitentă a
acestora duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu duloxetină este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.8).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comțiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienții cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comțiale.
Midriaza
Midriaza s-a raportat în asociere cu duloxetinaă; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
duloxetinei la pacienții cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienți, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic,. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienții cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienții cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienții ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună
cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienților ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie
o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru informaţii în
legătură cu pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu
pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afecțiune care pune viața în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusukui mental (de exemplu,
agitație, halucinații, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) și /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și
creșterii dozei.
Sunătoarea
Reacțiile adverse pot fi mai frecvente în timpul utilizării concomitente de duloxetină cu
preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).
5
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienții trebuie
monitorizați îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că
riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetină pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut
al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea
depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau
comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
meta-analiză a datelor din studiile clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate
în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani
trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului au fost raportate
cazuri de ideaţie şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor , mai ales a
celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii
(şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare
a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului, s-au semnalat
cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau
sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), incluzând duloxetină.
Se recomandă prudenţă la pacienții care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute
pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la
pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia
plasmatică de sodiu a scăzut sub 110 mmol/L.
Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
6
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost
asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară
prudenţă la pacienții cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienții vârstnici, cu ciroză sau
deshidratare sau la pacienții tratați cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienții tratați cu duloxetină
şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienți acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva
zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienții care
au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs
de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă,
se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în czul întreruperii definitive a tratamentului,
într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele cu privire la utilizarea dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă
atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienții care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând
creșterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a
normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de
tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienții tratați cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Sucroză
Dutor conţine sucroză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie
de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
7
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Dutor nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi la care s-a
administrat placebo, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei
suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza
necesității clinice, se ia totuși decizia de a iniția tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru
a se observa apariția simptomelor suicidare (vezi punctul 5.1). Adițional, lipsesc datele de siguranţă
pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi punctul 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitant cu
inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei,
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dutor (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a duloxetinei cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct 4.4).
Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil și nu trebuie administrat pacienților tratați
cu duloxetină (vezi pct 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei, administrarea
concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat
concentraţii plasmatice crescute de duloxetină. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic
al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi
a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea duloxetina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia cu efect asupra SNC
Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente cu acțiune asupra SNC nu a fost
evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. Prin urmare, se recomandă prudenţă
atunci când duloxetina se administrează concomitent cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune
centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, s-a raportat sindrom serotoninergic la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN
concomitent cu medicamente serotoninergice. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidină şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
8
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost influențată semnificativ
de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost
administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat
al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
modifică farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă precauţie la administrarea duloxetinei concomitent cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt
nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt
flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este administrată concomitent cu anticoagulante orale
sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat
interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina, în condiţiile atingerii
stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR
faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii D- warfarinei sau L-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacidele şi antagoniştii H
2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu
famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau gradului absorbţiei duloxetinei după
administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii izoenzimei CYP1A2
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape
50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
9
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul
cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate în cazul utilizării de duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de
alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la
naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimate să ajungă la sugar,
exprimată, reprezintă aproximativ 0,14% din doza utilizată de mamă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că
siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea duloxetinei în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiți
ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă,
cefalee, gură uscată, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au
fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai
multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele din
cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienți în total, dintre care 5703 tratați
cu duloxetine și 3751 tratați cu placebo) efectuate la pacienții cu depresie, tulburarări de anxietate
generalizată şi durere în cadrul neuropatiei diabetice periferice.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
10
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacție anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice și de nutriție
Scăderea apetitului
alimentar Hiperglicemie (raportată în special la
pacienții cu diabet zaharat) Deshidratare
Hiponatremie SIAHD6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitație
Scăderea libidoului
Anxietate
Tulburări ale
organismului
Vise neobișnuite Ideație suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie
Comportament
suicidar5,7
Manie6
Halucinații
Agresivitate și furie4, 6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii
Mioclonie
Acatizie6
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștite
Somn neodihnitorSindrom
serotoninergic
6
Convulsii1,6
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Midariză
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice si vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitații
Tahicardie
Aritmie supraventriculară, în special
fibrilaţie atrială
6
11
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie
facială Sincopă
2
Hipertensiune arterială3,7
Hipotensiune arterială ortostatică2
Răcire a extremităţilor Criză hipertensivă3
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Căscat Constricție faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Gură uscată Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Hemoragie gastrointestinală
7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită
3
Creştere a concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice acuteInsuficienţă hepatică
6
Icter6
Afecțiuni cutante și ale țesutului subcutant
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate Tendinţă crescutăla echimozeSindrom Stevens-
Johnson
6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjuctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare
Tensiune
musculară
FasciculaţiimusculareTrismus
Tulburări renale și ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
6
Poliurie
Dificultate la urinare
Nicturie
Reducere a fluxului urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncție sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
12
Căderi
8
Fatigabilitate
Durere toracică
7
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Sete
Frisoane
Senzaţie de cald
Stare generală de rău
Tulburări de mers
Investigații
Scădere în
greutate
Creștere în greutate
Creștere a concentrației plasmatice a
creatinin fosfokinazei
Creștere a concentrației plasmatice a
potasiului Creșterea
colesterolemiei
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la înițierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruprea tratamentului.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo .
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitate, totuși la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţii cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu
duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la
52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupul de tratament cu duloxetină cât şi în grupul
martor, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul de tratament cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului
total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupurile martor, analizele de laborator au
evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de
cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s -au observat diferenţe
13
semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu
duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.
Copii și adolescenți
Un total de 509 copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratatți cu
duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse la duloxetină la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii și adolescenți iniţial randomizaţi inițial pentru tratamentul cu duloxetină în
studiile clinice, a prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o
scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioadă de
prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi au tins, în medie, spre recuperare la percentila de
greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea
de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină în doză de 5400 mg, utilizată în monoterapie sau
concomitent cu alte medicamente,. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comțiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratamentul specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabiltatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul
gastric poate fi indicat, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienții simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
14
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră.
Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg într -un
total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză
fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari în cazul administrării de duloxetină în comparaţie cu placebo. . Doar un procent mic din
pacienţii incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către administrarea de
duloxetină 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetină 60 mg o dată pe zi a
manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte
criteriul principal de evaluare, prevenirea recăderii depresive, monitorizat prin timpul până la
recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17%
pentru duloxetină şi 29% pentru placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise
(28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-
a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat
reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
15
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAM-
D17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea dozei de duloxetină 60
mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate
acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi,
în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate
generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe Scala de Anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe Scala de
Dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari în cazul adminsitrării de duloxetină faţă de placebo. Din
punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de
eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul cu
duloxetină în regim deschis, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie în grupul de
tratament cu duloxetină, fie în grupul de tratament cu placebo. Duloxetina administrată în doze de 60
mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo
(p 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului total HAM - A la pacienții la care s-a
administrat duloxetină, în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo. Eficacitatea și
siguranța administrării de duloxetină 30 -120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de
anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile efectuate la pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22- 88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul principal de
evaluare a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal
zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina administrată în doză de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi
a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în
prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice
active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină s-a
16
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere, comparative cu 40%
dintre cei la care s-a administrat placebo.Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin
50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu
50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La
pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei tratați
cu duloxetină şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% în grupul de tratament cu duloxetină şi 30% în
grupul la care s-a administrat placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat
reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin
tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2).
Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de
placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu
administrare controlată de tratament activ.
În ceea ce priveşte trecerea de la valoarea iniţială la
criteriul principal de evaluare, pe baza scorului total, conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R), nu s-au constat diferenţe statistice între grupurile la care s-au administrat
duloxetină (30-120 mg), substanţă activă de control (fluoxetină 20-40 mg) sau placebo.
Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
duloxetină în comparaţ ie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În
timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar
(duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36
de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din
225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă
ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente per an per pacient pentru duloxetină şi 0,026
pentru fluoxetină) . În plus, un pacient care a trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți, cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o ameliorare
mai mare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul cu administrare placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din
17
cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după
faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie.
Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă
(vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite
rezultatele studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în
tratamentul tulburării depresive majore, durerii din neuropatia diabetică şi tulburării de anxietate
generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max fiind atinsă la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(în medie 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei plasmatice maxime şi reduc valoarea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste
modificări nu au nici o semnificație clinică.
Distribuţie
La om, duloxetina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale
variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al
duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră) . După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101
l/oră).
Grupe speciale de pacienți
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
18
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnici), cu toate că mărimea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica ajustări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu boli renale în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2
ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se
limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatica
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai scăzut, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai
mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femeile care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina apare în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur
de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină
în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare
depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul concentrațiilor plasmatice
previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte
în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a
adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a
considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a
acestor date de la şoareci este necunoscută.
Femelele de şobolan căror a li s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a
perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne,
19
tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea
creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă
(ASC).
Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă
(ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile de toxicitate prenatală/postnatală la şobolan, duloxetina a indus
efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Doza la care nu s-au observat
efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulele conțin:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Acetat succinat de hipromeloză
Zaharoză
Sfere de zahăr (formate din zaharoză, amidon de porumb, glucoză (lichidă), apă purificată)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Macrogol 400
Învelişul capsulei:
Dutor 30 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Cerneală neagră de inscripționare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
Cerneală albă de inscripționare
Shellac
Dioxid de titan (E171)
Hidroxid de potasiu
Dutor 60 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
20
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Hidroxid de sodiu
Povidonă K16
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD:
Ambalaj cu 28 capsule: 30 zile
Ambalaj cu 98 și 100 de capsule: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC/Al
Dutor 30 mg:
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98 capsule.
Dutor 60 mg
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56, 84, 98, 140 și 196 (2x98) capsule.
Flacon PEÎD cu PP capac cu filet
Mărimi de ambalaj:
Dutor 30 mg, 60 mg: 28, 98 și 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Strada Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
București, România
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8336/2015/01-02-03-04-05-06-07
8338/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
