CLORODEN 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cloroden 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de besilat de clopidogrel).
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 2,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Cloroden 75 mg comprimate filmate sunt biconvexe, rotunde, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au un risc scăzut de
sângerare, clopidogrel este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv a accidentului vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2. Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de
încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere
cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost
asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100
mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice
susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.
5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare
de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste
75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul
asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru
cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru
săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat
şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar
doza nu trebuie dublată
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii din cauza unor probleme legate de eficacitate (vezi pct.
5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ex
cipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai
recaptării de serotonină (ISRS).
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în
prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.
Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate fie cu tulburări neurologice,
afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune
tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi de asemenea pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
4
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Cloroden conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în
5
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi
pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitori de
pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol
sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida
, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
6
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Cloroden.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele
două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi
tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
7
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi similară
în cele două grupuri.
ACTIVE-A: frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS
faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS (6,7% faţă de 4,3%). Sângerările majore au fost în marea lor
majoritate de origine extra-craniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS;
3.5% în grupul tratat cu placebo + AAS), producându-se în principal la nivelul tractului
gastrointestinal (3,5% faţă de 1,8%). S-a constatat o creştere a sângerărilor intracraniene în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS (1,4% faţă de 0,8%,
respectiv). Nu a existat nicio diferenţă statistic semnificativă între cele două grupuri în ceea ce priveşte
frecvenţa sângerărilor fatale (1,1% în grupul cu clopidogrel plus AAS şi 0,7% în grupul cu placebo
plus AAS) şi AVC hemoragic (0,8% şi respectiv 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (frecvenţă care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu
frecvenţă necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie de tip A
dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
8
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitoneală Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată (purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf), angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), erupţii cutanate
eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Sângerare la
locul
injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creşterea timpului
de sângerare,
9
scăderea numărului
de neutrofile,
scăderea numărului
de trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu
există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ, care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%.
Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un
interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
10
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88.000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0-20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale ca şi criteriu
secundar nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) a fost la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în
studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -
22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârst
ă a sugerat faptul că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub
75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului de evaluare
final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
11
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 -34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de evaluare final (deces CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de
stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă
de23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului
la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în
acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau de lungă durată (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat î
n primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până
la162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp
de30 de zile. Criteriul de evaluare final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare
a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia
coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul de evaluare final principal a fost
decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a
inclus 19,7% femei şi29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice
(fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta
blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
12
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii
au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe
zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile de evaluare finale principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal,
reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60
de ani(26%≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
În studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au fost
incluşi pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care prezentau cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat în studiul ACTIVE-W pacienţi care erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK deoarece nu doreau sau nu exista
posibilitatea să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K s-a
dovedit mai eficace comparativ cu clopidogrel plus AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7.554) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo care a comparat clopidogrel 75 mg/zi plus AAS (N=3.772) cu placebo plus AAS (N=3.782).
Doza recomandată pentru AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de
până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în programul ACTIVE au fost pacienţi care aveau FA dovedită prin documente
medicale, de exemplu fie FA permanentă, fie cel puţin 2 epidsoade de FA intermitentă în ultimele 6
luni, şi care prezentau cel puţin unul din următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă
între 55 şi 74 de ani, şi fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos, fie IM în antecedente,
documentat, fie boală coronariană documentată; cu tratament pentru hipertensiune sistemică;
antecedente de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor (AIT), sau embolie sistemică de
cauză non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă <45%; sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare, dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost de
2,0 (intervalul fiind 0-6).
Principalele criterii de excludere pentru pacienţi au fost prezenţa ulcerului peptic cunoscută în ultimele
6 luni; hemoragie intracerebrală în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şaptezeci şi trei la sută (73%) din pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK
ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a respecta cerinţele pentru monitorizarea INR-ului
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatisme craniene, sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% din pacienţi, decizia medicului a fost luată pe baza refuzului
pacientului de a lua AVK.
13
Grupul de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având
≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 de nou-născuţi sau sugari în vârstă de
până la 24 de luni care prezentau risc de tromboză (PICOLO), clopidogrel a fost evaluat în doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi şi sugari şi 0,15 mg/kg doar la nou-născuţi. Doza
de 0,2 mg/kg a obţinut o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP-
induse de 5 µmoli) care a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg/zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 pacienţi de vârstă
pediatrică (nou-născuţi şi sugari) cu cardiopatie congenitală cianogenă tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru tratament cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau placebo
(n=439) împreună cu o terapie de fond concomitentă până la momentul celei de-a doua etape a
tratamentului chirurgical. Intervalul de timp mediu între realizarea şuntului paliativ şi prima
administrare a medicamentului studiului a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% din pacienţi au primit
AAS concomitent (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg/zi). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă
între grupuri în ceea ce priveşte parametrul principal care combină decesul, tromboza de şunt sau
intervenţia la nivel cardiac înainte de atingerea vârstei de 120 de zile după un eveniment considerat a
fi de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul cu clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul cu
placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost cea mai frecvent raportată reacţie adversă atât în grupul cu
clopidogrel cât şi în grupul cu placebo; cu toate acestea, nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă
între cele două grupuri în ceea ce priveşte frecvenţa sângerărilor. În perioada de urmărire de lungă
durată a acestui studiu, 26 de pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu
clopidogrel până la vârsta de 18 luni. Nu au mai fost constatate elemente noi de îngrijorare cu privire
la siguranţă în decursul acestei perioade de urmărire de lungă durată.
În studiile CLARINET şi PICOLO a fost utilizată o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui
studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat
un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant,
comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorb
ţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică sau repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 de minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
14
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză la
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi), şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. În prima etapă, clopidogrelul este metabolizat la 2-oxo-clopidogrel, metabolitul
intermediar Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare.
După administrarea unei doze orale de 75 mg, în priză unică, clopidogrelul prezintă un timp de
înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul
metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după
administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cu
se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
15
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP-
induse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei observate la subiecţii sănătoşi trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi. În
plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, timp de 10 zile, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost asemănătoare celei
observate la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două
grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice
5.3. Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolani şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
16
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH-102
Manitol (E 421)
Hidroxipropilceluloză
Crospovidonă tip A
Acid citric monohidrat
Macrogol 6000
Acid stearic tip 50
Talc
Film:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al: A se păstra la temperaturi sub 25° C.
Blistere din PA-Al-PVC/Al (Al-Al): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
10, 28, 30, 50, 84, 90, 100 comprimate filmate ambalate în blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu sau
în blistere de PA-Al-PVC/Aluminiu (Al-Al), introduse într-o cutie de carton.
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8739/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2009
Data reînnoirii autorizației - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cloroden 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de besilat de clopidogrel).
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 2,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Cloroden 75 mg comprimate filmate sunt biconvexe, rotunde, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au un risc scăzut de
sângerare, clopidogrel este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv a accidentului vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2. Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de
încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere
cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost
asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100
mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice
susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.
5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare
de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste
75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul
asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru
cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru
săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat
şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar
doza nu trebuie dublată
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii din cauza unor probleme legate de eficacitate (vezi pct.
5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ex
cipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai
recaptării de serotonină (ISRS).
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în
prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.
Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate fie cu tulburări neurologice,
afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune
tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi de asemenea pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
4
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Cloroden conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în
5
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi
pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitori de
pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol
sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida
, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
6
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Cloroden.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele
două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi
tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
7
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi similară
în cele două grupuri.
ACTIVE-A: frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS
faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS (6,7% faţă de 4,3%). Sângerările majore au fost în marea lor
majoritate de origine extra-craniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS;
3.5% în grupul tratat cu placebo + AAS), producându-se în principal la nivelul tractului
gastrointestinal (3,5% faţă de 1,8%). S-a constatat o creştere a sângerărilor intracraniene în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS (1,4% faţă de 0,8%,
respectiv). Nu a existat nicio diferenţă statistic semnificativă între cele două grupuri în ceea ce priveşte
frecvenţa sângerărilor fatale (1,1% în grupul cu clopidogrel plus AAS şi 0,7% în grupul cu placebo
plus AAS) şi AVC hemoragic (0,8% şi respectiv 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (frecvenţă care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu
frecvenţă necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie de tip A
dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
8
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitoneală Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată (purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf), angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), erupţii cutanate
eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Sângerare la
locul
injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creşterea timpului
de sângerare,
9
scăderea numărului
de neutrofile,
scăderea numărului
de trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu
există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ, care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%.
Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un
interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
10
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88.000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0-20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale ca şi criteriu
secundar nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) a fost la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în
studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -
22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârst
ă a sugerat faptul că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub
75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului de evaluare
final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
11
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 -34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de evaluare final (deces CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de
stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă
de23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului
la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în
acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau de lungă durată (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat î
n primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până
la162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp
de30 de zile. Criteriul de evaluare final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare
a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia
coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul de evaluare final principal a fost
decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a
inclus 19,7% femei şi29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice
(fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta
blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
12
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii
au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe
zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile de evaluare finale principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal,
reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60
de ani(26%≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
În studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au fost
incluşi pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care prezentau cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat în studiul ACTIVE-W pacienţi care erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK deoarece nu doreau sau nu exista
posibilitatea să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K s-a
dovedit mai eficace comparativ cu clopidogrel plus AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7.554) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo care a comparat clopidogrel 75 mg/zi plus AAS (N=3.772) cu placebo plus AAS (N=3.782).
Doza recomandată pentru AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de
până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în programul ACTIVE au fost pacienţi care aveau FA dovedită prin documente
medicale, de exemplu fie FA permanentă, fie cel puţin 2 epidsoade de FA intermitentă în ultimele 6
luni, şi care prezentau cel puţin unul din următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă
între 55 şi 74 de ani, şi fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos, fie IM în antecedente,
documentat, fie boală coronariană documentată; cu tratament pentru hipertensiune sistemică;
antecedente de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor (AIT), sau embolie sistemică de
cauză non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă <45%; sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare, dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost de
2,0 (intervalul fiind 0-6).
Principalele criterii de excludere pentru pacienţi au fost prezenţa ulcerului peptic cunoscută în ultimele
6 luni; hemoragie intracerebrală în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şaptezeci şi trei la sută (73%) din pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK
ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a respecta cerinţele pentru monitorizarea INR-ului
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatisme craniene, sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% din pacienţi, decizia medicului a fost luată pe baza refuzului
pacientului de a lua AVK.
13
Grupul de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având
≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 de nou-născuţi sau sugari în vârstă de
până la 24 de luni care prezentau risc de tromboză (PICOLO), clopidogrel a fost evaluat în doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi şi sugari şi 0,15 mg/kg doar la nou-născuţi. Doza
de 0,2 mg/kg a obţinut o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP-
induse de 5 µmoli) care a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg/zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 pacienţi de vârstă
pediatrică (nou-născuţi şi sugari) cu cardiopatie congenitală cianogenă tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru tratament cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau placebo
(n=439) împreună cu o terapie de fond concomitentă până la momentul celei de-a doua etape a
tratamentului chirurgical. Intervalul de timp mediu între realizarea şuntului paliativ şi prima
administrare a medicamentului studiului a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% din pacienţi au primit
AAS concomitent (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg/zi). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă
între grupuri în ceea ce priveşte parametrul principal care combină decesul, tromboza de şunt sau
intervenţia la nivel cardiac înainte de atingerea vârstei de 120 de zile după un eveniment considerat a
fi de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul cu clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul cu
placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost cea mai frecvent raportată reacţie adversă atât în grupul cu
clopidogrel cât şi în grupul cu placebo; cu toate acestea, nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă
între cele două grupuri în ceea ce priveşte frecvenţa sângerărilor. În perioada de urmărire de lungă
durată a acestui studiu, 26 de pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu
clopidogrel până la vârsta de 18 luni. Nu au mai fost constatate elemente noi de îngrijorare cu privire
la siguranţă în decursul acestei perioade de urmărire de lungă durată.
În studiile CLARINET şi PICOLO a fost utilizată o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui
studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat
un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant,
comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorb
ţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică sau repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 de minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
14
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză la
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi), şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. În prima etapă, clopidogrelul este metabolizat la 2-oxo-clopidogrel, metabolitul
intermediar Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare.
După administrarea unei doze orale de 75 mg, în priză unică, clopidogrelul prezintă un timp de
înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul
metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după
administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cu
se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
15
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP-
induse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei observate la subiecţii sănătoşi trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi. În
plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, timp de 10 zile, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost asemănătoare celei
observate la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două
grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice
5.3. Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolani şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
16
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH-102
Manitol (E 421)
Hidroxipropilceluloză
Crospovidonă tip A
Acid citric monohidrat
Macrogol 6000
Acid stearic tip 50
Talc
Film:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al: A se păstra la temperaturi sub 25° C.
Blistere din PA-Al-PVC/Al (Al-Al): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
10, 28, 30, 50, 84, 90, 100 comprimate filmate ambalate în blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu sau
în blistere de PA-Al-PVC/Aluminiu (Al-Al), introduse într-o cutie de carton.
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8739/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2009
Data reînnoirii autorizației - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
