DIPHERELINE 22,5 mg
Substanta activa: TRIPTORELINUMClasa ATC: L02AE04Forma farmaceutica: PULB. SI SOLV. PT. SUSP. INJ. CU ELIB. PREL.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. cu capacitatea de 6 ml din sticla usor colorata cu pulb. pt. susp. inj. cu elib. prel.+1 fiola din sticla incolora,cu 2 ml solv. (apa pt. preparate inj.) pt. reconst. susp.inj.+1blist. din PVC care contine 1 seringa din PP si 2 ace
Producator: IPSEN PHARMA BIOTECH - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 22,5 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pamoat de triptorelină, echivalentul a 22,5 mg triptorelină.
După reconstituire în 2 ml solvent, 1 ml de suspensie reconstituită conţine 11,25 mg de triptorelină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
Pulbere compactă de culoare albă până la aproape slab galben
Solvent: soluție limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie locală
sau metastatic.
Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul, concomitent şi ulterior radioterapiei, cancerului de prostată
hormono-dependent cu invazie locală sau metastatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Diphereline 22,5 mg este 22,5 mg triptorelină (1 flacon) administrat la fiecare 6 luni
(douăzeci şi patru de săptămâni) printr-o singură injecţie intramusculară.
În tratamentul concomitent şi ulterior radioterapiei cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie
locală sau metastatic, datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie privativă de androgeni
este de preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privativă de androgeni. Vezi pct. 5.1. Durata
tratamentului în terapia privativă de androgeni în recomandările medicale pentru pacienții T3-T4 care au fost
supuși radioterapiei este de 2-3 ani.
La pacienții cu cancer de prostata metastazat rezistent la castrare care nu au fost castrați chirurgical și au
primit agoniști de GnRH, precum triptorelina, care sunt eligibili pentru tratamentul cu inhibitori ai
biosintezei de androgeni, tratamentul cu un agonist GnRH trebuie continuat.
2
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa administrării şi eficienţa Diphereline 22,5 mg la nou-născuţi, sugari, copii şi
adolescenţi şi de aceea nu este indicată administrarea de Diphereline 22,5 mg la aceste categorii de populaţie.
Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Mod de administrare
Ca şi în cazul altor medicamente administrate imjectabil, locul de injectare trebuie să varieze periodic.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Deoarece Diphereline 22,5 mg conține o suspensie de microgranule, trebuie strict evitată injectarea
accidentală intravasculară.
Diphereline 22,5 mg trebuie administrat sub supravegherea medicului.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, GnRH, alţi analogi agonişti de GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea agoniștilor GnRH poate cauza o reducere a densității minerale osoase. La bărbați, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea
minerală osoasă. Este necesară o precauție specială la pacienții cu factori suplimentari de risc pentru
osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumători, terapia pe termen lung cu medicamente care
reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu anticonvulsive sau corticoizi, istoric familial de osteoporoză,
malnutriție).
Rareori, tratamentul cu agoniști GnRH poate pune în evidență prezența unui adenom pituitar celular
gonadotrof anterior necunoscut. Acești pacienți pot prezenta apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee
bruscă, vărsături, tulburări vizuale și oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie incidentă (care poate fi severă) la pacienții supuși tratamentului cu agoniști
GnRH, cum ar fi triptorelina. Pacienții trebuie să fie informați în mod corespunzător și tratați corespunzător,
dacă apar simptome. Pacienții cu depresie cunoscută trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului.
La început, ca şi alţi agonişti de GnRH, triptorelina determină creşterea tranzitorie a nivelului seric de
testosteron. În consecinţă, în primele săptămâni de tratament, ocazional, poate apărea agravarea tranzitorie a
semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul perioadei iniţiale de tratament trebuie luată în
considerare administrarea concomitentă a unui anti-androgen potrivit care să contracareze creşterea iniţială a
nivelului de testosteron seric şi agravarea simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi poate experimenta o înrăutățire temporară a semnelor și simptomelor cancerului
de prostată (exacerbare tumorală) şi o creştere temporară a durerii determinată de cancer (durere
metastatică), care poate fi tratată simptomatic.
Ca şi în cazul altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau de obstrucţie
uretrală. În cazul în care apar compresia măduvei spinării sau afectare renală, trebuie iniţiat tratamentul
standard al acestor complicaţii iar în cazurile extreme trebuie luată în considerare orhidectomia imediată
(castrarea chirurgicală). Pe parcursul primelor săptămâni de tratament este indicată monitorizarea atentă, în
special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, cu risc de compresie a măduvei spinării şi la pacienţii
cu obstrucţie de tract urinar.
3
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce o scădere suplimentară a nivelului seric de testosteron.
După ce nivelurile testosteronului caracteristice castrării au fost atinse până la sfârșitul primei luni, nivelurile
serice de testosteron se mențin atât timp cât pacienților li se administrează injecția la fiecare 6 luni (douăzeci
și patru de săptămâni).
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelelor serice de testosteron și antigen
specific prostatic.
Pe termen lung, privarea de androgeni fie prin orhidectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi
GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă și poate duce la osteoporoză și risc crescut
de fracturi osoase.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați cu
medicamente administrate concomitent care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii trebuie să
evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsadă a vârfurilor, înainte de inițierea tratamentului
cu Diphereline 22,5 mg.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienții pot prezenta modificări metabolice (de exemplu,
intoleranță la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul tratamentului privativ de
androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi GnRH
și o creștere a mortalității cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice sau cardiovasculare
trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod adecvat în timpul
tratamentului privativ de androgeni.
O atenţie specială este necesară la injectarea intramusculară în cazul pacienţilor cu tratament anticoagulant
datorită riscului potenţial de a dezvolta hematoame la locul de injecţie.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are drept consecinţă supresarea axului hipofizaro- gonadic.
De obicei, funcţia normală este reluată la oprirea tratamentului. De aceea, testele diagnostice ale axului
hipofizaro-gonadic realizate în timpul şi după întreruperea tratamentului cu analogi de GnRH pot da rezultate
false.
Diphereline 22,5 mg conţine sodiu, dar mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, deci poate fi
considerat “fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Când triptorelina este administrată concomitent cu medicamente care afectează secreția hipofizară de
gonadotropine, trebuie manifestată precauție și se recomandă ca statusul hormonal al pacientului să fie
supravegheat.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Diphereline 22,5 mg cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să
inducă torsada vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidină,
disopiramidă) sau de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă,
moxifloxacină, antipsihotice, etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Diphereline 22,5 mg la femei.
Studiile la animale au demonstrat efecte asupra parametrilor de reproducere (vezi pct. 5.3 Date preclinice de
siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a fol
osi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuși, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată datorită senzaţiei de
4
ameţeală, somnolenţei şi tulburărilor vizuale apărute ca posibile reacţii adverse la tratament sau datorate unor
afecţiuni de bază, coexistente.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece pacienţii diagnosticaţi cu cancer de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau cu metastaze
sunt în general, în vârstă şi au şi alte afecţiuni întâlnite frecvent la acestă categorie de vârstă, mai mult de
90% din pacienţii incluşi în studiile clinice au raportat reacţii adverse, cauzele acestora fiind adesea dificil de
stabilit. Aşa cum s-a observat şi în cazul altor tratamente cu agonişti de GnRH sau după castrare chirurgicală,
cele mai frecvente reacţii adverse observate legate de administrarea triptorelinei au fost datorate efectelor
sale farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus bufeuri (50%), disfuncţie erectilă (4%) şi scăderea
libidoului (3%).
Cu excepţia reacţiilor imuno-alergice (rare) şi a reacţiilor la locul de injectare (<5%), toate celelalte reacţii
adverse sunt cunoscute ca având legătură cu modificarea nivelului de testosteron.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puțin posibil legate de tratamentul cu
triptorelină. Majoritatea acestor reacţii sunt cunoscute ca având legătură cu castrarea biochimică sau
chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și
<1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000).
Sistem Organ Clasă
Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Raportate după
punerea pe
piață
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0,1% - <1% ≥0,01% - <0,1% Frecvență
necunoscută
Infecţii şi infestări Nasofaringită
Tulburări
hematologice și
limfatice Purpură
Tulburări cardiace Prelungirea
QT* (vezi pct.
4.4 și 4.5)
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacție
anafilactică
Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Diabet zaharat
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Gută
Creşterea
apetitului
Tulburări psihice Pierderea
libido-ului
Depresie*
Schimbări ale
dispoziției* Insomnie
Iritabilitate Stare de confuzie
Activitate
scăzută
Stare euforică Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie
la
membrele
inferioare Amețeală
Cefalee Parestezie Afectarea
memoriei
Tulburări oculare Senzaţie de corp
străin Vedere
încețoșată
5
Tulburări vizuale
Tulburări acustice
și vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări vasculare Bufeuri Hipertensiune Hipotensiune
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Ortopnee
Epistaxis
Afecţiuni
gastrointestinale Greaţă Durere
abdominală
Constipaţie
Diaree
Vomă Distensie
abdominală
Gură uscată
Disgeuzie
Flatulenţă
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat Hiperhidr
oză Acnee
Alopecie
Prurit
Erupție
cutanată Bulă Edem
angioneurotic
Urticarie
Tuburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri de
spate Durere
musculoschelet
ală
Dureri ale
extremităţilor Artralgii
Crampe
musculare
Slăbiciune
musculară
Mialgie Imobilitate
articulară
Edem al
articulaţiilor
Imobilitate
musculoschele
tală
Osteoartrită Dureri osoase
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie
erectilă
Ginecomastie
Durere
toracică
Atrofie
testiculară
Durere
testiculară
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Astenie Oboseală
Eritem la locul
injectării
Inflamație la
locul de
injectare
Durere la locul
injectării
Reacție la locul
injectării
Edem Letargie
Durere
Frisoane
Somnolenţă Dureri în piept
Distazie
Simptome
asemănătoare
gripei
Febră Indispoziție
6
Investigații
diagnostice Creșterea
alanin-
aminotransfer
azei
Creșterea
aspartat-
aminotransfer
azei ,
Creșterea
creatininei
sanguine
Creșterea
uremiei
Creștere în
greutate Creșterea
fosfatazei
alcaline serice
Creșterea
temperaturii
corporale
Scădere în
greutate Creșterea
tensiunii
arteriale
*Acestă frecvență se bazează pe frecvențe comune și efecte de clasă pentru toți agoniștii GnRH
În prima săptămână de tratament, după prima injecţie cu un preparat cu eliberare prelungită, triptorelina
determină o creştere tranzitorie a nivelului circulant al testosteronului. Datorită acestei creşteri iniţiale a
nivelului de testosteron circulant, un mic procent de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a
semnelor şi simptomelor determinate de cancerul prostatic (exacerbare tumorală), de obicei manifestate prin
creşterea simptomelor urinare (< 2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi tratate simptomatic. Aceste
simptome sunt temporare și de obicei dispar în 1-2 săptămâni.
Au apărut şi cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală, fie compresie medulară
prin metastază. De aceea, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi/sau cu obstrucţie de tract urinar
superior sau inferior trebuie supravegheaţi îndeaproape pe parcursul primelor săptămâni de tratament (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Utilizarea agoniştilor de GnRH în tratamentul cancerului de prostată se poate asocia cu accentuarea pierderii
de masă osoasă şi poate determina osteoporoză şi creşterea riscului de fractură osoasă. Această situaţie poate
determina de asemenea realizarea unui diagnostic incorect de metastază osoasă.
La pacienţii care sunt în tratament cu analogi de GnRH a fost raportată creşterea numărului de limfocite.
Această limfocitoză secundară are aparent legătură cu castrarea indusă de GnRH şi pare să indice că
hormonii gonadali sunt implicaţi în procesul de involuţie timică.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Proprietăţile farmaceutice ale Diphereline 22,5 mg şi modul de administrare al acestui compus fac puţin
probabilă administrarea accidentală sau supradozajul intenţionat. Nu există experienţă asupra supradozării la
om. Testele la animale sugerează că la doze mai mari de Diphereline 22,5 mg nu vor fi evidente alte efecte
asupra concentraţiei de hormoni gonadici şi asupra tractului reproductiv decât cele intenţionate terapeutic.
În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi agenţi înrudiţi, analogi de hormon eliberator de gonadotropină, codul
ATC: L02AE04
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
Triptorelina, un agonist de GnRH, acţionează ca un inhibitor potent al secreţiei de gonadotropină atunci când
este administrat continuu, în doze terapeutice. La sexul masculin, studiile la animale şi la oameni arată că
după administrarea de triptorelină există o creştere iniţială şi tranzitorie a nivelului seric al hormonului
luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi a testosteronului.
Totuși, administrarea cronică şi continuă de triptorelină are drept consecinţă scăderea secreţiei de LH şi FSH
şi supresia steroidogenezei testiculare şi ovariene. Reducerea nivelului de testosteron seric la valorile
normale pentru pacienţii cu castrare chirurgicală apare după aproximativ 2-4 săptămâni de la iniţierea
terapiei. Diphereline 22.5 mg este conceput pentru a asigura o doză de triptorelină de 22.5 mg pe o perioadă
de 6 luni. Din momentul în care, la sfârşitul primei luni de tratament, este atins nivelul de testosteron
caracteristic castrării, acest nivel seric de testosteron este menţinut atât timp cât pacienţii continuă
tratamentul prin administrarea unei injecţii la douăzeci şi patru de săptămâni.
Aceasta are drept consecinţă atrofia accesorie a organelor sexuale. În general, aceste efecte sunt reversibile la
întreruperea tratamentului cu acest medicament. Eficienţa tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea
nivelului seric de testosteron şi a antigenului specific prostatic (PSA). Aşa cum s-a arătat în timpul
programului de studii clinice, mediana reducerii relative a PSA după 6 luni de tratament cu Diphereline 22,5
mg a fost de 97%.
La animale, administrarea de triptorelină a determinat inhibarea dezvoltării unor tumori prostatice hormono-
sensibile în modele experimentale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Administrarea de Diphereline 22,5 mg sub formă de injecţii intramusculare la pacienţii cu cancer de prostată
în stadii avansate, într-o doză totală de 2 doze (12 luni) a condus atât la obţinerea nivelelor de testosteron
caracteristice castrării la 97,5% dintre pacienţi după patru săptămâni dar şi la menţinerea nivelului de
testosteron caracteristic castrării la 93,0% dintre pacienţi din luna 2 până în luna 12 de tratament.
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată avansat local
(T2c-T4) din care 483 au fost alocați supresiei de androgen pe termen scurt (6 luni), în asociere cu
radioterapia și 487 terapiei pe pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat terapia pe
termen scurt cu terapia pe termenul lung concomitent cu și după tratamentul hormonal cu agoniști LHRH, în
principal triptorelină (62,2%) sau goserelină (30,1%).
În general, mortalitatea totală la 5 ani, în grupurile "tratament hormonal pe termen scurt" și "tratament
hormonal pe termen lung", a fost 19,0% și, respectiv 15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (una superioară de
95.71% IÎ = 1,79; sau două părți 95.71% IÎ = [1,09; 1,85], p = 0,65 pentru non-inferioritate și p = 0,0082
pentru testul post-hoc al diferenței între grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani legată în mod specific
de cancer de prostată în grupurile "tratament hormonal pe termen scurt" și "tratament hormonal pe termen
lung", a fost de 4,78% și, respectiv 3,2%, cu un risc relativ de 1,71 (95% IÎ = [1.14-2.57], p = 0,002).
Rezultatele de la acest studiu arată că radioterapia urmată de trei ani de terapie privativă de androgeni este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare de androgeni.
La pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastazat, studiile clinice au arătat beneficiul din
adăugarea inhibitorilor biosintezei androgeni, cum ar fi acetat
ul de abirateron la analogi GnRH, precum
triptorelina.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După o singură injecţie intramusculară de Diphereline 22,5 mg la pacienţii cu cancer de prostată, t
max a fost
3 (2-12) ore şi C
max (0-169 zile) a fost 40.0 (22,2-76,8) ng/ml. Triptorelina nu s-a acumulat pe parcursul celor
12 luni de tratament.
Distribuţie
Rezultatele investigaţiilor farmacocinetice conduse la bărbaţii sănătoşi indică că după administrarea în bolus
intravenos, triptorelina se distribuie şi este eliminată conform modelului cu 3 compartimente şi timpii de
înjumătăţire corespunzători sunt aproximativ 6 minute, 45 de minute şi 3 ore.
Volumul de distribuţie în starea de echilibru a triptorelinei după administrarea intravenoasă a 0,5 mg
triptorelină acetat este de aproximativ 30 l la bărbaţii voluntari sănătoşi. Deoarece nu există evidenţe că la
concentraţiile relevante clinic, triptorelina se leagă de proteinele plasmatice, nu sunt probabile interacţiunile
cu medicamente care să implice dislocarea de pe situsurile de legare ale produsului.
Metabolizare
Metaboliţii triptorelinului nu au fost determinaţi la om. Oricum, datele de farmacocinetică la om sugerează
că fragmentele C-terminale produse prin degradarea tisulară sunt fie complet degradate în ţesuturi fie are loc
degradarea lor completă rapidă plasmatică, sau sunt eliminate pe cale renală.
Eliminare
Triptorelina este eliminată atât pe cale hepatică cât şi renală. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg
triptorelină la voluntari bărbaţi sănătoşi, 42% din doză a fost excretată în urină ca triptorelină intactă, procent
care a crescut la 62% la subiecţii cu afectare hepatică. Deoarece clearance-ul la creatinină (Clcreat) la
voluntarii sănătoşi a fost de 150 ml/min şi doar de 90 ml/min la subiecţii cu afectare hepatică, aceasta indică
că ficatul este un loc major care intervine în eliminarea triptorelinei. La aceşti subiecţi sănătoşi, timpul de
înjumătăţire real final pentru triptorelină a fost de 2,8 ore şi clearance-ul total de triptorelină a fost de 212
ml/min, ultimul fiind dependent de o combinaţie a eliminării hepatice şi renale.
Populaţii speciale:
După administrarea intravenoasă a 0,5 mg triptorelină subiecţilor cu insuficienţă renală moderată (Cl
creat 40
ml/min), triptorelina a prezentat un timp de înjumătăţire de eliminare de 6,7 ore, 7,81 ore la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (Cl
creat 8.9 ml/min) şi 7,65 ore la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (Clcreat
89.9 ml/min).
Nu au fost studiate sistematic efectele vârstei şi ale rasei asupra farmacocineticii triptorelinului. Oricum,
datele de farmacocinetică obţinute la voluntari bărbaţi sănătoşi tineri cu vârsta între 20 şi 22 de ani şi cu un
clearance crescut la creatinină (aproximativ 150ml/min) au arătat că triptorelina se elimină de două ori mai
rapid la populaţia tânără. Aceasta are legătură cu faptul că clearance-ul la triptorelină se corelează cu
clearance-ul total la creatinină, care este bine cunoscut că scade cu vârsta.
Datorită unui interval mare de siguranţă a administrării de triptorelină şi deoarece Diphereline 22,5 mg este
un preparat cu eliberare prelungită, nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare renală sau
hepatică.
Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice
Relaţiile de farmacocinetică/farmacodinamică ale triptorelinei nu sunt uşor de evaluat din moment ce sunt
non-liniare şi nu sunt dependente de timp. Astfel, după administarea acută la subiecţi naivi, triptorelina
induce o creştere a răspunsului de LH şi FSH care este dependentă de doză.
Când este administrat ca preparat cu eliberare prelungită, în primele zile post doză, triptorelina stimulează
secreţia de LH şi FSH şi în consecinţă, secreţia de testosteron. Aşa cum reiese din diferite studii de
bioechivalenţă, creşterea maximă a valorii de testosteron este obţinută după aproximativ 4 zile cu un Cmax
echivalent care este independent de rata de eliberare a triptorelinului. Acest răspuns iniţial nu se menţine deşi
există expunerea permanentă la triptorelină şi este urmată de o scădere progresivă şi echivalentă a nivelului
de testosteron. Şi în acest caz, perioada de expunere la triptorelină poate varia destul de mult fără a avea efect
asupra nivelului seric de testosteron.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea triptorelinului asupra organelor extragenitale este mică.
Efectele observate au avut legătură mai ales cu exacerbarea efectelor farmacologice ale triptorelinei.
În studiile de toxicitate cronică la dozele cu relevanţă clinică, triptorelina induce modificări macro- şi
microscopice la nivelul organelor aparatului reproducător la şobolanii, câinii şi maimuţele de sex masculin.
Acestea au fost considerate ca o reacţie la supresarea funcţiei gonadale determinată de activitatea
farmacologică a compusului. Modificările sunt parţial reversibile după recuperare. După administrarea
subcutanată la şobolani, într-o doză de 10 µg/kg, în zilele 6-15 de gestaţie, triptorelina nu a determinat niciun
efect embriotoxic sau teratogenic şi niciun alt efect asupra dezvoltării urmaşilor (generaţia F1) sau asupra
capacităţii lor de reproducere. La doza de 100 µg/kg, au fost observate o scădere a greutăţii maternale şi o
creştere a numărului de resorbţii.
Triptorelina nu este mutagenic in vitro sau in vivo. La şoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogenic al
triptorelinei la doze de până la 6000 µg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenicitate cu o
durată de 23 de luni realizat pe şobolani a arătat o incidenţă de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne
la orice fel de doză, care au condus la moarte prematură. Creşterea incidenţei tumorilor hipofizare la şobolani
reprezintă un efect frecvent asociat tratamentului cu agonişti de GnRH.
Relevanţa clinică nu eate cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere:
poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 75/25 carboxil
poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 85/15 lauril ester
manitol (E 421)
carmeloză sodică cu viscozitate 25-50 mPa.s
polisorbat 80
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
A se utiliza imediat după reconstituire.
Din punct de vedere microbiologic, suspensia gata de folosire pentru injectare trebuie folosită imediat. Dacă
nu este utilizată imediat, condiţiile şi perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea celui care
o foloseşte şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 - 8
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului reconstituit vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Cutie cu un flacon cu capacitatea de 6 ml, din sticlă de tip I, uşor colorată în brun, închis cu dop din cauciuc
bromobutilic, prevăzut cu capsă din aluminiu şi disc din plastic, care conţine pulberea pentru suspensie
injectabilă cu eliberare prelungită, o fiolă din sticlă incoloră, de tip I, cu 2 ml solvent (apă pentru preparate
injectabile) pentru reconstituirea suspensiei injectabile cu eliberare prelungită și un blister din PVC
transparent, care conţine o seringă din polipropilenă, cu volumul de 3 ml, şi două ace (unul folosit pentru
adăugarea solventului pentru reconstituirea suspensiei şi extracţia suspensiei din flacon în seringă, iar celălalt
pentru administrarea i.m. a suspensiei).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Suspensia injectabilă trebuie reconstituită folosind o tehnică aseptică și numai cu fiola cu solventul pentru
suspensie injectabilă.
Instrucţiunile de reconstituire prezentate aici şi în prospect trebuie respectate cu stricteţe.
Solventul trebuie tras în seringă utilizând acul de reconstituire (20 G, fără sistem de siguranță) și transferat în
flaconul care conține pulberea. Suspensia trebuie reconstituită prin balansare ușoară a flaconului dintr-o parte
în alta pentru suficient de mult timp, până când se formează o suspensie omogenă, lăptoasă. Nu răsturnați
flaconul.
Este important să se verifice că nu există nici o pulbere rămasă nesuspendată în flacon. Suspensia obținută
trebuie apoi trasă înapoi în seringă, fără a răsturna flaconul. Acul de reconstituire trebuie apoi schimbat și
acul de injectare (20 G, cu sistem de siguranță) trebuie folosit pentru a administra produsul.
Deoarece produsul este o suspensie, injecția trebuie administrată imediat după reconstituire, pentru a preveni
precipitarea.
Pentru o singură administrare.
Acele folosite, orice suspensie neutilizată sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ipsen Pharma
65 Quai Georges Gorse
92 100 Boulogne Billancourt, Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8689/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 22,5 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pamoat de triptorelină, echivalentul a 22,5 mg triptorelină.
După reconstituire în 2 ml solvent, 1 ml de suspensie reconstituită conţine 11,25 mg de triptorelină.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
Pulbere compactă de culoare albă până la aproape slab galben
Solvent: soluție limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie locală
sau metastatic.
Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul, concomitent şi ulterior radioterapiei, cancerului de prostată
hormono-dependent cu invazie locală sau metastatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Diphereline 22,5 mg este 22,5 mg triptorelină (1 flacon) administrat la fiecare 6 luni
(douăzeci şi patru de săptămâni) printr-o singură injecţie intramusculară.
În tratamentul concomitent şi ulterior radioterapiei cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie
locală sau metastatic, datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie privativă de androgeni
este de preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privativă de androgeni. Vezi pct. 5.1. Durata
tratamentului în terapia privativă de androgeni în recomandările medicale pentru pacienții T3-T4 care au fost
supuși radioterapiei este de 2-3 ani.
La pacienții cu cancer de prostata metastazat rezistent la castrare care nu au fost castrați chirurgical și au
primit agoniști de GnRH, precum triptorelina, care sunt eligibili pentru tratamentul cu inhibitori ai
biosintezei de androgeni, tratamentul cu un agonist GnRH trebuie continuat.
2
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa administrării şi eficienţa Diphereline 22,5 mg la nou-născuţi, sugari, copii şi
adolescenţi şi de aceea nu este indicată administrarea de Diphereline 22,5 mg la aceste categorii de populaţie.
Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Mod de administrare
Ca şi în cazul altor medicamente administrate imjectabil, locul de injectare trebuie să varieze periodic.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Deoarece Diphereline 22,5 mg conține o suspensie de microgranule, trebuie strict evitată injectarea
accidentală intravasculară.
Diphereline 22,5 mg trebuie administrat sub supravegherea medicului.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, GnRH, alţi analogi agonişti de GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea agoniștilor GnRH poate cauza o reducere a densității minerale osoase. La bărbați, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea
minerală osoasă. Este necesară o precauție specială la pacienții cu factori suplimentari de risc pentru
osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumători, terapia pe termen lung cu medicamente care
reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu anticonvulsive sau corticoizi, istoric familial de osteoporoză,
malnutriție).
Rareori, tratamentul cu agoniști GnRH poate pune în evidență prezența unui adenom pituitar celular
gonadotrof anterior necunoscut. Acești pacienți pot prezenta apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee
bruscă, vărsături, tulburări vizuale și oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie incidentă (care poate fi severă) la pacienții supuși tratamentului cu agoniști
GnRH, cum ar fi triptorelina. Pacienții trebuie să fie informați în mod corespunzător și tratați corespunzător,
dacă apar simptome. Pacienții cu depresie cunoscută trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului.
La început, ca şi alţi agonişti de GnRH, triptorelina determină creşterea tranzitorie a nivelului seric de
testosteron. În consecinţă, în primele săptămâni de tratament, ocazional, poate apărea agravarea tranzitorie a
semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul perioadei iniţiale de tratament trebuie luată în
considerare administrarea concomitentă a unui anti-androgen potrivit care să contracareze creşterea iniţială a
nivelului de testosteron seric şi agravarea simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi poate experimenta o înrăutățire temporară a semnelor și simptomelor cancerului
de prostată (exacerbare tumorală) şi o creştere temporară a durerii determinată de cancer (durere
metastatică), care poate fi tratată simptomatic.
Ca şi în cazul altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau de obstrucţie
uretrală. În cazul în care apar compresia măduvei spinării sau afectare renală, trebuie iniţiat tratamentul
standard al acestor complicaţii iar în cazurile extreme trebuie luată în considerare orhidectomia imediată
(castrarea chirurgicală). Pe parcursul primelor săptămâni de tratament este indicată monitorizarea atentă, în
special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, cu risc de compresie a măduvei spinării şi la pacienţii
cu obstrucţie de tract urinar.
3
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce o scădere suplimentară a nivelului seric de testosteron.
După ce nivelurile testosteronului caracteristice castrării au fost atinse până la sfârșitul primei luni, nivelurile
serice de testosteron se mențin atât timp cât pacienților li se administrează injecția la fiecare 6 luni (douăzeci
și patru de săptămâni).
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelelor serice de testosteron și antigen
specific prostatic.
Pe termen lung, privarea de androgeni fie prin orhidectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi
GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă și poate duce la osteoporoză și risc crescut
de fracturi osoase.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați cu
medicamente administrate concomitent care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii trebuie să
evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsadă a vârfurilor, înainte de inițierea tratamentului
cu Diphereline 22,5 mg.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienții pot prezenta modificări metabolice (de exemplu,
intoleranță la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul tratamentului privativ de
androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi GnRH
și o creștere a mortalității cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice sau cardiovasculare
trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod adecvat în timpul
tratamentului privativ de androgeni.
O atenţie specială este necesară la injectarea intramusculară în cazul pacienţilor cu tratament anticoagulant
datorită riscului potenţial de a dezvolta hematoame la locul de injecţie.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are drept consecinţă supresarea axului hipofizaro- gonadic.
De obicei, funcţia normală este reluată la oprirea tratamentului. De aceea, testele diagnostice ale axului
hipofizaro-gonadic realizate în timpul şi după întreruperea tratamentului cu analogi de GnRH pot da rezultate
false.
Diphereline 22,5 mg conţine sodiu, dar mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, deci poate fi
considerat “fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Când triptorelina este administrată concomitent cu medicamente care afectează secreția hipofizară de
gonadotropine, trebuie manifestată precauție și se recomandă ca statusul hormonal al pacientului să fie
supravegheat.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Diphereline 22,5 mg cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să
inducă torsada vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidină,
disopiramidă) sau de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă,
moxifloxacină, antipsihotice, etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Diphereline 22,5 mg la femei.
Studiile la animale au demonstrat efecte asupra parametrilor de reproducere (vezi pct. 5.3 Date preclinice de
siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a fol
osi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuși, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată datorită senzaţiei de
4
ameţeală, somnolenţei şi tulburărilor vizuale apărute ca posibile reacţii adverse la tratament sau datorate unor
afecţiuni de bază, coexistente.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece pacienţii diagnosticaţi cu cancer de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau cu metastaze
sunt în general, în vârstă şi au şi alte afecţiuni întâlnite frecvent la acestă categorie de vârstă, mai mult de
90% din pacienţii incluşi în studiile clinice au raportat reacţii adverse, cauzele acestora fiind adesea dificil de
stabilit. Aşa cum s-a observat şi în cazul altor tratamente cu agonişti de GnRH sau după castrare chirurgicală,
cele mai frecvente reacţii adverse observate legate de administrarea triptorelinei au fost datorate efectelor
sale farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus bufeuri (50%), disfuncţie erectilă (4%) şi scăderea
libidoului (3%).
Cu excepţia reacţiilor imuno-alergice (rare) şi a reacţiilor la locul de injectare (<5%), toate celelalte reacţii
adverse sunt cunoscute ca având legătură cu modificarea nivelului de testosteron.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puțin posibil legate de tratamentul cu
triptorelină. Majoritatea acestor reacţii sunt cunoscute ca având legătură cu castrarea biochimică sau
chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și
<1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000).
Sistem Organ Clasă
Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Raportate după
punerea pe
piață
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0,1% - <1% ≥0,01% - <0,1% Frecvență
necunoscută
Infecţii şi infestări Nasofaringită
Tulburări
hematologice și
limfatice Purpură
Tulburări cardiace Prelungirea
QT* (vezi pct.
4.4 și 4.5)
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacție
anafilactică
Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Diabet zaharat
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Gută
Creşterea
apetitului
Tulburări psihice Pierderea
libido-ului
Depresie*
Schimbări ale
dispoziției* Insomnie
Iritabilitate Stare de confuzie
Activitate
scăzută
Stare euforică Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie
la
membrele
inferioare Amețeală
Cefalee Parestezie Afectarea
memoriei
Tulburări oculare Senzaţie de corp
străin Vedere
încețoșată
5
Tulburări vizuale
Tulburări acustice
și vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări vasculare Bufeuri Hipertensiune Hipotensiune
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Ortopnee
Epistaxis
Afecţiuni
gastrointestinale Greaţă Durere
abdominală
Constipaţie
Diaree
Vomă Distensie
abdominală
Gură uscată
Disgeuzie
Flatulenţă
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat Hiperhidr
oză Acnee
Alopecie
Prurit
Erupție
cutanată Bulă Edem
angioneurotic
Urticarie
Tuburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri de
spate Durere
musculoschelet
ală
Dureri ale
extremităţilor Artralgii
Crampe
musculare
Slăbiciune
musculară
Mialgie Imobilitate
articulară
Edem al
articulaţiilor
Imobilitate
musculoschele
tală
Osteoartrită Dureri osoase
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie
erectilă
Ginecomastie
Durere
toracică
Atrofie
testiculară
Durere
testiculară
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Astenie Oboseală
Eritem la locul
injectării
Inflamație la
locul de
injectare
Durere la locul
injectării
Reacție la locul
injectării
Edem Letargie
Durere
Frisoane
Somnolenţă Dureri în piept
Distazie
Simptome
asemănătoare
gripei
Febră Indispoziție
6
Investigații
diagnostice Creșterea
alanin-
aminotransfer
azei
Creșterea
aspartat-
aminotransfer
azei ,
Creșterea
creatininei
sanguine
Creșterea
uremiei
Creștere în
greutate Creșterea
fosfatazei
alcaline serice
Creșterea
temperaturii
corporale
Scădere în
greutate Creșterea
tensiunii
arteriale
*Acestă frecvență se bazează pe frecvențe comune și efecte de clasă pentru toți agoniștii GnRH
În prima săptămână de tratament, după prima injecţie cu un preparat cu eliberare prelungită, triptorelina
determină o creştere tranzitorie a nivelului circulant al testosteronului. Datorită acestei creşteri iniţiale a
nivelului de testosteron circulant, un mic procent de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a
semnelor şi simptomelor determinate de cancerul prostatic (exacerbare tumorală), de obicei manifestate prin
creşterea simptomelor urinare (< 2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi tratate simptomatic. Aceste
simptome sunt temporare și de obicei dispar în 1-2 săptămâni.
Au apărut şi cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală, fie compresie medulară
prin metastază. De aceea, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi/sau cu obstrucţie de tract urinar
superior sau inferior trebuie supravegheaţi îndeaproape pe parcursul primelor săptămâni de tratament (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Utilizarea agoniştilor de GnRH în tratamentul cancerului de prostată se poate asocia cu accentuarea pierderii
de masă osoasă şi poate determina osteoporoză şi creşterea riscului de fractură osoasă. Această situaţie poate
determina de asemenea realizarea unui diagnostic incorect de metastază osoasă.
La pacienţii care sunt în tratament cu analogi de GnRH a fost raportată creşterea numărului de limfocite.
Această limfocitoză secundară are aparent legătură cu castrarea indusă de GnRH şi pare să indice că
hormonii gonadali sunt implicaţi în procesul de involuţie timică.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Proprietăţile farmaceutice ale Diphereline 22,5 mg şi modul de administrare al acestui compus fac puţin
probabilă administrarea accidentală sau supradozajul intenţionat. Nu există experienţă asupra supradozării la
om. Testele la animale sugerează că la doze mai mari de Diphereline 22,5 mg nu vor fi evidente alte efecte
asupra concentraţiei de hormoni gonadici şi asupra tractului reproductiv decât cele intenţionate terapeutic.
În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi agenţi înrudiţi, analogi de hormon eliberator de gonadotropină, codul
ATC: L02AE04
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
Triptorelina, un agonist de GnRH, acţionează ca un inhibitor potent al secreţiei de gonadotropină atunci când
este administrat continuu, în doze terapeutice. La sexul masculin, studiile la animale şi la oameni arată că
după administrarea de triptorelină există o creştere iniţială şi tranzitorie a nivelului seric al hormonului
luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi a testosteronului.
Totuși, administrarea cronică şi continuă de triptorelină are drept consecinţă scăderea secreţiei de LH şi FSH
şi supresia steroidogenezei testiculare şi ovariene. Reducerea nivelului de testosteron seric la valorile
normale pentru pacienţii cu castrare chirurgicală apare după aproximativ 2-4 săptămâni de la iniţierea
terapiei. Diphereline 22.5 mg este conceput pentru a asigura o doză de triptorelină de 22.5 mg pe o perioadă
de 6 luni. Din momentul în care, la sfârşitul primei luni de tratament, este atins nivelul de testosteron
caracteristic castrării, acest nivel seric de testosteron este menţinut atât timp cât pacienţii continuă
tratamentul prin administrarea unei injecţii la douăzeci şi patru de săptămâni.
Aceasta are drept consecinţă atrofia accesorie a organelor sexuale. În general, aceste efecte sunt reversibile la
întreruperea tratamentului cu acest medicament. Eficienţa tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea
nivelului seric de testosteron şi a antigenului specific prostatic (PSA). Aşa cum s-a arătat în timpul
programului de studii clinice, mediana reducerii relative a PSA după 6 luni de tratament cu Diphereline 22,5
mg a fost de 97%.
La animale, administrarea de triptorelină a determinat inhibarea dezvoltării unor tumori prostatice hormono-
sensibile în modele experimentale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Administrarea de Diphereline 22,5 mg sub formă de injecţii intramusculare la pacienţii cu cancer de prostată
în stadii avansate, într-o doză totală de 2 doze (12 luni) a condus atât la obţinerea nivelelor de testosteron
caracteristice castrării la 97,5% dintre pacienţi după patru săptămâni dar şi la menţinerea nivelului de
testosteron caracteristic castrării la 93,0% dintre pacienţi din luna 2 până în luna 12 de tratament.
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată avansat local
(T2c-T4) din care 483 au fost alocați supresiei de androgen pe termen scurt (6 luni), în asociere cu
radioterapia și 487 terapiei pe pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat terapia pe
termen scurt cu terapia pe termenul lung concomitent cu și după tratamentul hormonal cu agoniști LHRH, în
principal triptorelină (62,2%) sau goserelină (30,1%).
În general, mortalitatea totală la 5 ani, în grupurile "tratament hormonal pe termen scurt" și "tratament
hormonal pe termen lung", a fost 19,0% și, respectiv 15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (una superioară de
95.71% IÎ = 1,79; sau două părți 95.71% IÎ = [1,09; 1,85], p = 0,65 pentru non-inferioritate și p = 0,0082
pentru testul post-hoc al diferenței între grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani legată în mod specific
de cancer de prostată în grupurile "tratament hormonal pe termen scurt" și "tratament hormonal pe termen
lung", a fost de 4,78% și, respectiv 3,2%, cu un risc relativ de 1,71 (95% IÎ = [1.14-2.57], p = 0,002).
Rezultatele de la acest studiu arată că radioterapia urmată de trei ani de terapie privativă de androgeni este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare de androgeni.
La pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastazat, studiile clinice au arătat beneficiul din
adăugarea inhibitorilor biosintezei androgeni, cum ar fi acetat
ul de abirateron la analogi GnRH, precum
triptorelina.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După o singură injecţie intramusculară de Diphereline 22,5 mg la pacienţii cu cancer de prostată, t
max a fost
3 (2-12) ore şi C
max (0-169 zile) a fost 40.0 (22,2-76,8) ng/ml. Triptorelina nu s-a acumulat pe parcursul celor
12 luni de tratament.
Distribuţie
Rezultatele investigaţiilor farmacocinetice conduse la bărbaţii sănătoşi indică că după administrarea în bolus
intravenos, triptorelina se distribuie şi este eliminată conform modelului cu 3 compartimente şi timpii de
înjumătăţire corespunzători sunt aproximativ 6 minute, 45 de minute şi 3 ore.
Volumul de distribuţie în starea de echilibru a triptorelinei după administrarea intravenoasă a 0,5 mg
triptorelină acetat este de aproximativ 30 l la bărbaţii voluntari sănătoşi. Deoarece nu există evidenţe că la
concentraţiile relevante clinic, triptorelina se leagă de proteinele plasmatice, nu sunt probabile interacţiunile
cu medicamente care să implice dislocarea de pe situsurile de legare ale produsului.
Metabolizare
Metaboliţii triptorelinului nu au fost determinaţi la om. Oricum, datele de farmacocinetică la om sugerează
că fragmentele C-terminale produse prin degradarea tisulară sunt fie complet degradate în ţesuturi fie are loc
degradarea lor completă rapidă plasmatică, sau sunt eliminate pe cale renală.
Eliminare
Triptorelina este eliminată atât pe cale hepatică cât şi renală. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg
triptorelină la voluntari bărbaţi sănătoşi, 42% din doză a fost excretată în urină ca triptorelină intactă, procent
care a crescut la 62% la subiecţii cu afectare hepatică. Deoarece clearance-ul la creatinină (Clcreat) la
voluntarii sănătoşi a fost de 150 ml/min şi doar de 90 ml/min la subiecţii cu afectare hepatică, aceasta indică
că ficatul este un loc major care intervine în eliminarea triptorelinei. La aceşti subiecţi sănătoşi, timpul de
înjumătăţire real final pentru triptorelină a fost de 2,8 ore şi clearance-ul total de triptorelină a fost de 212
ml/min, ultimul fiind dependent de o combinaţie a eliminării hepatice şi renale.
Populaţii speciale:
După administrarea intravenoasă a 0,5 mg triptorelină subiecţilor cu insuficienţă renală moderată (Cl
creat 40
ml/min), triptorelina a prezentat un timp de înjumătăţire de eliminare de 6,7 ore, 7,81 ore la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (Cl
creat 8.9 ml/min) şi 7,65 ore la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (Clcreat
89.9 ml/min).
Nu au fost studiate sistematic efectele vârstei şi ale rasei asupra farmacocineticii triptorelinului. Oricum,
datele de farmacocinetică obţinute la voluntari bărbaţi sănătoşi tineri cu vârsta între 20 şi 22 de ani şi cu un
clearance crescut la creatinină (aproximativ 150ml/min) au arătat că triptorelina se elimină de două ori mai
rapid la populaţia tânără. Aceasta are legătură cu faptul că clearance-ul la triptorelină se corelează cu
clearance-ul total la creatinină, care este bine cunoscut că scade cu vârsta.
Datorită unui interval mare de siguranţă a administrării de triptorelină şi deoarece Diphereline 22,5 mg este
un preparat cu eliberare prelungită, nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare renală sau
hepatică.
Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice
Relaţiile de farmacocinetică/farmacodinamică ale triptorelinei nu sunt uşor de evaluat din moment ce sunt
non-liniare şi nu sunt dependente de timp. Astfel, după administarea acută la subiecţi naivi, triptorelina
induce o creştere a răspunsului de LH şi FSH care este dependentă de doză.
Când este administrat ca preparat cu eliberare prelungită, în primele zile post doză, triptorelina stimulează
secreţia de LH şi FSH şi în consecinţă, secreţia de testosteron. Aşa cum reiese din diferite studii de
bioechivalenţă, creşterea maximă a valorii de testosteron este obţinută după aproximativ 4 zile cu un Cmax
echivalent care este independent de rata de eliberare a triptorelinului. Acest răspuns iniţial nu se menţine deşi
există expunerea permanentă la triptorelină şi este urmată de o scădere progresivă şi echivalentă a nivelului
de testosteron. Şi în acest caz, perioada de expunere la triptorelină poate varia destul de mult fără a avea efect
asupra nivelului seric de testosteron.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea triptorelinului asupra organelor extragenitale este mică.
Efectele observate au avut legătură mai ales cu exacerbarea efectelor farmacologice ale triptorelinei.
În studiile de toxicitate cronică la dozele cu relevanţă clinică, triptorelina induce modificări macro- şi
microscopice la nivelul organelor aparatului reproducător la şobolanii, câinii şi maimuţele de sex masculin.
Acestea au fost considerate ca o reacţie la supresarea funcţiei gonadale determinată de activitatea
farmacologică a compusului. Modificările sunt parţial reversibile după recuperare. După administrarea
subcutanată la şobolani, într-o doză de 10 µg/kg, în zilele 6-15 de gestaţie, triptorelina nu a determinat niciun
efect embriotoxic sau teratogenic şi niciun alt efect asupra dezvoltării urmaşilor (generaţia F1) sau asupra
capacităţii lor de reproducere. La doza de 100 µg/kg, au fost observate o scădere a greutăţii maternale şi o
creştere a numărului de resorbţii.
Triptorelina nu este mutagenic in vitro sau in vivo. La şoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogenic al
triptorelinei la doze de până la 6000 µg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenicitate cu o
durată de 23 de luni realizat pe şobolani a arătat o incidenţă de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne
la orice fel de doză, care au condus la moarte prematură. Creşterea incidenţei tumorilor hipofizare la şobolani
reprezintă un efect frecvent asociat tratamentului cu agonişti de GnRH.
Relevanţa clinică nu eate cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere:
poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 75/25 carboxil
poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 85/15 lauril ester
manitol (E 421)
carmeloză sodică cu viscozitate 25-50 mPa.s
polisorbat 80
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
A se utiliza imediat după reconstituire.
Din punct de vedere microbiologic, suspensia gata de folosire pentru injectare trebuie folosită imediat. Dacă
nu este utilizată imediat, condiţiile şi perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea celui care
o foloseşte şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 - 8
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului reconstituit vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Cutie cu un flacon cu capacitatea de 6 ml, din sticlă de tip I, uşor colorată în brun, închis cu dop din cauciuc
bromobutilic, prevăzut cu capsă din aluminiu şi disc din plastic, care conţine pulberea pentru suspensie
injectabilă cu eliberare prelungită, o fiolă din sticlă incoloră, de tip I, cu 2 ml solvent (apă pentru preparate
injectabile) pentru reconstituirea suspensiei injectabile cu eliberare prelungită și un blister din PVC
transparent, care conţine o seringă din polipropilenă, cu volumul de 3 ml, şi două ace (unul folosit pentru
adăugarea solventului pentru reconstituirea suspensiei şi extracţia suspensiei din flacon în seringă, iar celălalt
pentru administrarea i.m. a suspensiei).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Suspensia injectabilă trebuie reconstituită folosind o tehnică aseptică și numai cu fiola cu solventul pentru
suspensie injectabilă.
Instrucţiunile de reconstituire prezentate aici şi în prospect trebuie respectate cu stricteţe.
Solventul trebuie tras în seringă utilizând acul de reconstituire (20 G, fără sistem de siguranță) și transferat în
flaconul care conține pulberea. Suspensia trebuie reconstituită prin balansare ușoară a flaconului dintr-o parte
în alta pentru suficient de mult timp, până când se formează o suspensie omogenă, lăptoasă. Nu răsturnați
flaconul.
Este important să se verifice că nu există nici o pulbere rămasă nesuspendată în flacon. Suspensia obținută
trebuie apoi trasă înapoi în seringă, fără a răsturna flaconul. Acul de reconstituire trebuie apoi schimbat și
acul de injectare (20 G, cu sistem de siguranță) trebuie folosit pentru a administra produsul.
Deoarece produsul este o suspensie, injecția trebuie administrată imediat după reconstituire, pentru a preveni
precipitarea.
Pentru o singură administrare.
Acele folosite, orice suspensie neutilizată sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ipsen Pharma
65 Quai Georges Gorse
92 100 Boulogne Billancourt, Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8689/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
