ACID IBANDRONIC FRESENIUS KABI 3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de sare de
sodiu anhidră).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului fracturilor vertebrale, nu a fost stabilită eficacitatea asupra
fracturilor de col femural.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientelor tratate cu Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg trebuie să li se furnizeze prospectul şi
cardul pacientului.
Doze
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de
15-30 de secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. În continuare, injecţiile
trebuie planificate la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
2
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Soluţia injectabilă de acid ibandronic nu este recomandată pacientelor la care creatininemia are
valoare peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este sub
30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care
creatininemia este egală cu sau mai mică de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei
(măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (> 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi
utilizarea acestuia nu a fost studiată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii de administrare intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Trebuie manifestată precauţie pentru a nu administra acidul ibandronic soluţie injectabilă pe cale
intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate deteriora ţesutul.
Hipocalcemie
Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a
valorilor calciului seric.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic soluţie
injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace
înainte de începerea tratamentului cu acid ibandronic soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea
medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau
orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi
trebuie iniţiat tratamentul adecvat.
3
Insuficienţă renală
Pacientele cu afecţiuni concomitente sau care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii
adverse asupra rinichiului, trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor
de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat pacientelor cu
creatininemie peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min
(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacientele cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale,
iniţierea tratamentului sau începerea unei noi cure de tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de
risc concomitenţi.
Trebuie avut în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.
- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la
nivelul capului şi gâtului.
- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o igienă orală bună, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere, inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid ibandronic
Fresenius Kabi 3 mg. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai
după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic
Fresenius Kabi 3 mg.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg, până
când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu tratamentul de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru
osteonecroza canalului aditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii
de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de
apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care
prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este destinat
administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta
fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în laptele uman. Studiile la femele de şobolan care
alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut
fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi, administrat pe cale orală, a fost
evaluată la 1251 de paciente tratate în 4 studii clinice controlate placebo, majoritatea dintre paciente
provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză în postmenopauză, cu durata de doi ani (BM
16550), s-a demonstrat că profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a dozei de
acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a dozei de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi, sunt similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de
26,0% şi 28,6% pentru acidul ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni, după un an şi,
respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor reacţiile adverse nu au determinat oprirea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat
acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
Tulburări
vasculare Flebită/
tromboflebită
Tulburări gastro-
intestinale Gastrită,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă,
constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului Erupţie
cutanată
tranzitorie Angioedem,
tumefiere
facială/edem, Sindrom Stevens-
Johnson†, eritem
polimorf†,
6
subcutanat urticarie dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
durere de spate Durere osoasă Fracturi
subtrohanteriene
şi fracturi atipice
de diafiză
femuralㆠOsteonecroză de
maxilar*†
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacţie
adversă specifică
clasei
bifosfonaţilor)†
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
oboseală Reacţii la locul de
injectare, astenie
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare şi
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat intravenos acid ibandronic, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pofesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
7
Pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul în cazul utilizării intravenoase
poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale
concentraţiilor serice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea
osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic determină o creştere progresivă
netă a masei de substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a
turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întrerupere a funcţiei gonadelor,
utilizare de retinoizi, inducere tumorală sau administrare de extracte tumorale. La şobolanii tineri (în
condiţii de creştere rapidă) este inhibată şi resorbţia osoasă endogenă, determinând o creştere normală
a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la
şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă
mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a
celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată
într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva
fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât dozele zilnice cât şi cele intermitente (cu un interval fără tratament de 9-10 săptămâni pe
trimestru) de acid ibandronic administrat pe cale orală, precum şi dozele administrate pe cale
intravenoasă la femei în postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibării
resorbţiei osoase, dependente de doză.
Acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă
a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut
concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale
resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în
postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi doze
8
intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat că
osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-
ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost, de asemenea,
observate după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi indice de masă corporală scăzut,
trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe
durata a doi ani la femei în perioada postmenopauză cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta cuprinsă
între 55 – 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS iniţial), acidul
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă, administrat intravenos la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel
puţin la fel de eficace precum acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală. Această
similaritate a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare pe
baza criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabelul 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare pe baza criteriului
principal de evaluare după doi ani au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu
administrare a soluţiei injectabile a 3 mg la interval de 3 luni comparativ cu schema terapeutică cu
administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg, în ceea ce priveşte termenii creşterii medii a DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabelul 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550
Date obţinute după un an în studiul
BM 16550 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16550
Valori relative medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale % [IÎ
95%] Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=377) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3
luni (N=365) Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=334) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3
luni (N=334)
DMO coloană vertebrală
lombară L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO a întregului şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi
superioară administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi pe cale orală în ceea ce priveşte
creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an,
p<0,001 şi la doi ani, p<0,001.
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au
prezentat o creştere sau o menţinere a DMO, comparativ cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns
terapeutic), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg
zilnic ca terapie orală (p=0,002). După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi 84,7% din pacientele cărora li s-a administrat
acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orală au avut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare
crescută sau menţinută (p=0,001).
9
În cazul DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic după un an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale
orală (p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg ca terapie orală au prezentat DMO la nivelul întregului şold crescută sau menţinută. (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea la
nivelul întregului şold a crescut sau s-a menţinut a fost de 76,2% în braţul de tratament cu acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu
administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,007). După doi ani, 80,1% şi 68,8% dintre paciente
au corespuns acestui criteriu în braţul de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la
interval de 3 luni şi în braţul de tratament cu administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,001).
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate
momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de
valoarea iniţială a fost de –58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la
interval de 3 luni şi de –62,6% în cazul administrării acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală. În
plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au
fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere ≥50% de la valoarea iniţială),
comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea
concentraţiilor plasmatice ale CTX s-a menţinut peste 2 ani, cu mai mult de jumătate dintre paciente
identificate ca respondente în ambele grupe de tratament. Pe baza rezultatelor studiului BM 16550,
este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă intravenoasă, la interval
de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg sub formă comprimate, cu administrare o dată pe zi
În studiul clinic iniţial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării orale în doze de
2,5 mg o dată pe zi şi în doze de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul
ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din
ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta
cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut
DMO la nivelul coloanei lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la
cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate
pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată
la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Utilizarea acestei scheme
terapeutice a redus incidenţa fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate radiografic cu 62%
(p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observată o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere
a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%
(p=0,011) după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus
prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).
10
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic 2,5 mg
zilnic (N=977)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale nou apărute
evidenţiate morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa fracturilor vertebrale nou
apărute evidenţiate morfometric 9,56%
(7,5, 11,7) 4,68%
(3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 5,33%
(3,73, 6,92) 2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an -0,69%
(-1,0, -0,4) 3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul
4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a corespuns cu datele observate la populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub
-2,5
Placebo
(N=587) Acid ibandronic 2,5 mg
zilnic (N=575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale nou apărute
evidenţiate morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa fracturilor vertebrale nou
apărute evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50% (9.49, 71.91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de paciente din studiul MF 1411 nu s-a observat reducerea riscului de fracturi
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace la subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scor T < -3,0), la care s-a observat o reducere a riscului de fracturi
non-vertebrale de 69%.
11
Tratamentul zilnic cu acid ibandronic 2,5 mg administrat oral a determinat creşterea progresivă a
DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din premenopauză şi reducerea maximă
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi. Prin urmare, nu există date disponibile
referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza după
administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. Legarea de proteinele
plasmatice, la om, este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro la concentraţii terapeutice de
acid ibandronic) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente determinate de deplasarea de pe
proteinele plasmatice au un potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femei în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de evaluare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa
cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din
valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrarea intravenoasă şi,
respectiv, orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
12
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în
ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii
aparţinând rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei (Cl
cr).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr
egal cu
sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr mai mic de 30 ml/min) cărora li s-a administrat oral zilnic
o doză de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai
mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a dozei de 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total,
renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă,
dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice
limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2
şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate în stadii terminale ale
bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă şi, de aceea,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu efectuează şedinţe de
hemodializă nu se cunosc. Din cauza datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat
la toate pacientele cu boală renală în stadii terminale.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat ci este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
uzul clinic.
13
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În
studiile efectuate la şobolani şi iepuri, în cadrul cărora s-a utilizat schema terapeutică cu administrare
i.v. zilnică, nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen
al acidului ibandronic. Greutatea corporală a scăzut la generaţia F
1
la şobolani. În studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, cu administrare pe cale orală, efectele
asupra fertilităţii au constat în creştere a pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi
zi şi mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
cu administrare pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a indus scăderea numărul de spermatozoizi la
doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a redus fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la
doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ
scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea
frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută nu trebuie amestecat cu
soluţii care conţin calciu sau alte medicamente administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (5 ml) din polimer olefin ciclic, cu garnitură de etanşare şi dop din cauciuc
clorobutilic, care conţine 3 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, soluţia
perfuzabilă trebuie restricţionată fie la soluţie salină izotonă, fie la soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).
Aceasta atenţionare este valabilă şi pentru soluţiile utilizate pentru spălarea cateterului sau a altor
dispozitive.
14
Orice cantitate de soluţie injectabilă neutilizată şi orice seringă şi ac pentru injectare trebuie eliminate
în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor
farmaceutice în mediul înconjurător.
Următoarele puncte, cu privire la utilizarea şi eliminarea seringilor şi a altor obiecte ascuţite, trebuie
respectate cu stricteţe:
• Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.
• Toate acele şi seringile folosite se pun într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipiente
speciale rezistente la înţepare).
• A nu se lăsa recipientul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.
• Trebuie evitată aruncarea recipientului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri
menajere.
• Întregul recipient trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau conform
recomandărilor profesionistului din domeniul sănătăţii.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A
500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8561/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de sare de
sodiu anhidră).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului fracturilor vertebrale, nu a fost stabilită eficacitatea asupra
fracturilor de col femural.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientelor tratate cu Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg trebuie să li se furnizeze prospectul şi
cardul pacientului.
Doze
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de
15-30 de secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. În continuare, injecţiile
trebuie planificate la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
2
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Soluţia injectabilă de acid ibandronic nu este recomandată pacientelor la care creatininemia are
valoare peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este sub
30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care
creatininemia este egală cu sau mai mică de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei
(măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (> 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi
utilizarea acestuia nu a fost studiată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii de administrare intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Trebuie manifestată precauţie pentru a nu administra acidul ibandronic soluţie injectabilă pe cale
intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate deteriora ţesutul.
Hipocalcemie
Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a
valorilor calciului seric.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic soluţie
injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace
înainte de începerea tratamentului cu acid ibandronic soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea
medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau
orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi
trebuie iniţiat tratamentul adecvat.
3
Insuficienţă renală
Pacientele cu afecţiuni concomitente sau care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii
adverse asupra rinichiului, trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor
de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat pacientelor cu
creatininemie peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min
(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacientele cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale,
iniţierea tratamentului sau începerea unei noi cure de tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de
risc concomitenţi.
Trebuie avut în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.
- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la
nivelul capului şi gâtului.
- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o igienă orală bună, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere, inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid ibandronic
Fresenius Kabi 3 mg. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai
după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic
Fresenius Kabi 3 mg.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg, până
când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu tratamentul de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru
osteonecroza canalului aditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii
de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de
apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care
prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este destinat
administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta
fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în laptele uman. Studiile la femele de şobolan care
alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut
fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi, administrat pe cale orală, a fost
evaluată la 1251 de paciente tratate în 4 studii clinice controlate placebo, majoritatea dintre paciente
provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză în postmenopauză, cu durata de doi ani (BM
16550), s-a demonstrat că profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a dozei de
acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a dozei de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi, sunt similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de
26,0% şi 28,6% pentru acidul ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni, după un an şi,
respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor reacţiile adverse nu au determinat oprirea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat
acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
Tulburări
vasculare Flebită/
tromboflebită
Tulburări gastro-
intestinale Gastrită,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă,
constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului Erupţie
cutanată
tranzitorie Angioedem,
tumefiere
facială/edem, Sindrom Stevens-
Johnson†, eritem
polimorf†,
6
subcutanat urticarie dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
durere de spate Durere osoasă Fracturi
subtrohanteriene
şi fracturi atipice
de diafiză
femuralㆠOsteonecroză de
maxilar*†
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacţie
adversă specifică
clasei
bifosfonaţilor)†
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
oboseală Reacţii la locul de
injectare, astenie
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare şi
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat intravenos acid ibandronic, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pofesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
7
Pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul în cazul utilizării intravenoase
poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale
concentraţiilor serice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea
osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic determină o creştere progresivă
netă a masei de substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a
turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întrerupere a funcţiei gonadelor,
utilizare de retinoizi, inducere tumorală sau administrare de extracte tumorale. La şobolanii tineri (în
condiţii de creştere rapidă) este inhibată şi resorbţia osoasă endogenă, determinând o creştere normală
a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la
şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă
mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a
celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată
într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva
fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât dozele zilnice cât şi cele intermitente (cu un interval fără tratament de 9-10 săptămâni pe
trimestru) de acid ibandronic administrat pe cale orală, precum şi dozele administrate pe cale
intravenoasă la femei în postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibării
resorbţiei osoase, dependente de doză.
Acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă
a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut
concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale
resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în
postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi doze
8
intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat că
osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-
ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost, de asemenea,
observate după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi indice de masă corporală scăzut,
trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe
durata a doi ani la femei în perioada postmenopauză cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta cuprinsă
între 55 – 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS iniţial), acidul
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă, administrat intravenos la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel
puţin la fel de eficace precum acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală. Această
similaritate a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare pe
baza criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabelul 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare pe baza criteriului
principal de evaluare după doi ani au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu
administrare a soluţiei injectabile a 3 mg la interval de 3 luni comparativ cu schema terapeutică cu
administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg, în ceea ce priveşte termenii creşterii medii a DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabelul 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550
Date obţinute după un an în studiul
BM 16550 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16550
Valori relative medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale % [IÎ
95%] Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=377) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3
luni (N=365) Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=334) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3
luni (N=334)
DMO coloană vertebrală
lombară L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO a întregului şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi
superioară administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi pe cale orală în ceea ce priveşte
creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an,
p<0,001 şi la doi ani, p<0,001.
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au
prezentat o creştere sau o menţinere a DMO, comparativ cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns
terapeutic), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg
zilnic ca terapie orală (p=0,002). După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi 84,7% din pacientele cărora li s-a administrat
acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orală au avut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare
crescută sau menţinută (p=0,001).
9
În cazul DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic după un an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale
orală (p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg ca terapie orală au prezentat DMO la nivelul întregului şold crescută sau menţinută. (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea la
nivelul întregului şold a crescut sau s-a menţinut a fost de 76,2% în braţul de tratament cu acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu
administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,007). După doi ani, 80,1% şi 68,8% dintre paciente
au corespuns acestui criteriu în braţul de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la
interval de 3 luni şi în braţul de tratament cu administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,001).
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate
momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de
valoarea iniţială a fost de –58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la
interval de 3 luni şi de –62,6% în cazul administrării acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală. În
plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au
fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere ≥50% de la valoarea iniţială),
comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea
concentraţiilor plasmatice ale CTX s-a menţinut peste 2 ani, cu mai mult de jumătate dintre paciente
identificate ca respondente în ambele grupe de tratament. Pe baza rezultatelor studiului BM 16550,
este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă intravenoasă, la interval
de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg sub formă comprimate, cu administrare o dată pe zi
În studiul clinic iniţial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării orale în doze de
2,5 mg o dată pe zi şi în doze de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul
ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din
ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta
cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut
DMO la nivelul coloanei lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la
cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate
pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată
la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Utilizarea acestei scheme
terapeutice a redus incidenţa fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate radiografic cu 62%
(p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observată o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere
a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%
(p=0,011) după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus
prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).
10
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic 2,5 mg
zilnic (N=977)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale nou apărute
evidenţiate morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa fracturilor vertebrale nou
apărute evidenţiate morfometric 9,56%
(7,5, 11,7) 4,68%
(3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 5,33%
(3,73, 6,92) 2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an -0,69%
(-1,0, -0,4) 3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul
4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a corespuns cu datele observate la populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub
-2,5
Placebo
(N=587) Acid ibandronic 2,5 mg
zilnic (N=575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale nou apărute
evidenţiate morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa fracturilor vertebrale nou
apărute evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50% (9.49, 71.91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de paciente din studiul MF 1411 nu s-a observat reducerea riscului de fracturi
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace la subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scor T < -3,0), la care s-a observat o reducere a riscului de fracturi
non-vertebrale de 69%.
11
Tratamentul zilnic cu acid ibandronic 2,5 mg administrat oral a determinat creşterea progresivă a
DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din premenopauză şi reducerea maximă
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi. Prin urmare, nu există date disponibile
referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza după
administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. Legarea de proteinele
plasmatice, la om, este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro la concentraţii terapeutice de
acid ibandronic) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente determinate de deplasarea de pe
proteinele plasmatice au un potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femei în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de evaluare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa
cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din
valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrarea intravenoasă şi,
respectiv, orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
12
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în
ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii
aparţinând rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei (Cl
cr).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr
egal cu
sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr mai mic de 30 ml/min) cărora li s-a administrat oral zilnic
o doză de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai
mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a dozei de 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total,
renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă,
dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice
limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2
şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate în stadii terminale ale
bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă şi, de aceea,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu efectuează şedinţe de
hemodializă nu se cunosc. Din cauza datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat
la toate pacientele cu boală renală în stadii terminale.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat ci este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
uzul clinic.
13
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În
studiile efectuate la şobolani şi iepuri, în cadrul cărora s-a utilizat schema terapeutică cu administrare
i.v. zilnică, nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen
al acidului ibandronic. Greutatea corporală a scăzut la generaţia F
1
la şobolani. În studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, cu administrare pe cale orală, efectele
asupra fertilităţii au constat în creştere a pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi
zi şi mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
cu administrare pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a indus scăderea numărul de spermatozoizi la
doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a redus fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la
doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ
scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea
frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acid ibandronic Fresenius Kabi 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută nu trebuie amestecat cu
soluţii care conţin calciu sau alte medicamente administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (5 ml) din polimer olefin ciclic, cu garnitură de etanşare şi dop din cauciuc
clorobutilic, care conţine 3 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, soluţia
perfuzabilă trebuie restricţionată fie la soluţie salină izotonă, fie la soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).
Aceasta atenţionare este valabilă şi pentru soluţiile utilizate pentru spălarea cateterului sau a altor
dispozitive.
14
Orice cantitate de soluţie injectabilă neutilizată şi orice seringă şi ac pentru injectare trebuie eliminate
în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor
farmaceutice în mediul înconjurător.
Următoarele puncte, cu privire la utilizarea şi eliminarea seringilor şi a altor obiecte ascuţite, trebuie
respectate cu stricteţe:
• Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.
• Toate acele şi seringile folosite se pun într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipiente
speciale rezistente la înţepare).
• A nu se lăsa recipientul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.
• Trebuie evitată aruncarea recipientului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri
menajere.
• Întregul recipient trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau conform
recomandărilor profesionistului din domeniul sănătăţii.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A
500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8561/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016
