RITONAVIR SANDOZ 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ritonavir Sandoz 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține ritonavir 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține stearil fumarat sodic 6,15 mg, echivalent cu sodiu 0,362 mg. Pentru
lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiuni de
aproximativ 17,1 mm în lungime și 9,1 mm în lățime, marcate cu “H” pe o faţă și cu “R9” pe cealaltă
faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).
4.2 Doze și mod de administrare
Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu alimente
(vezi pct. 5.2).
Comprimatele filmate de Ritonavir Sandoz trebuie înghiţite întregi, nu trebuie mestecate, sparte sau
sfărâmate.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează
(IP), trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsullui pentru IP respectiv.
S-au aprobat următorii IP HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic
în dozele menţionate în continuare.
Adulţi:
Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
2
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au utilizat
anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral,
tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp
de 7 zile, apoi saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (nu se utilizează tipranavir cu
ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral).
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu
tratament antiretroviral (TAR). La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir
800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind doza
administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului al darunavir.
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi
anterior cu antiretrovirale.
Copii și adolescenți: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii
suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre IP aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu
ritonavir. Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Ritonavir Sandoz nu se
recomandă la copii cu vârstă mai mică de 2 ani.
Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi
adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în
funcţie de IP cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavirului
este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al IP pe care-l administraţi concomitent pentru a afla
informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli
hepatice decompensate, (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci
când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale IP administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice
pentru utilizarea ritonavirului ca potenţator farmacocinetic de
pind de IP administrat concomitent. Pentru
informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului (RCP) al IP administrat concomitent.
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Adulţi: Doza recomandată de Ritonavir Sandoz comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de
două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.
Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţi toleranţa. Tratamentul
trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu
100 mg (1 comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de
timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor
mai mult de 3 zile.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani şi peste): doza de ritonavir recomandată la copii este de
350 mg/m
2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu ritonavir trebuie iniţiat cu 250 mg/ m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/ m2 de două ori pe zi
3
la intervale de 2-3 zile (Pentru administrarea la acest grup populațional pot fi mai adecvate alte forme
farmaceutice/concentrații).
Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelor ca doză de întreţinere, în locul
soluţiei orale.
Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, ritonavir nu se recomandă la copiii cu
vârstă mai mică de 2 ani.
Insuficienţă renală: În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de
aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavirului este
neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine
semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele
farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii
vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi pct. Contraindicaţii
din Rezumatul caracteristicilor produsului al IP care se administrează concomitent.
Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral
pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.
Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate
pe calea citocromului CYP3A şi a citocromului CYP2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate
atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel,
contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavirului de a inhiba metabolizarea medicamentului
administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc
de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.
Efectul de modulare enzimatică al ritonavirului poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente,
contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci
când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):
Clasa de medicamente Medicament din
cadrul clasei Ratționament
Concentrațiile medicamentelor administrate concomitant cresc sau descresc
Antagoniști ai receptorilor
α
1-adrenergici
Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosin, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă (vezi pct. 4.5).
Analgezice Petidină, piroxicam,
propoxifen Creşterea concentraţiilor plasmatice de
norpetidină, piroxicam şi propoxifen.
Astfel, creşte riscul de deprimare
respiratorie severă sau al tulburărilor
hematologice sau de apariţie a altor reacţii
adverse grave determinate de aceste
4
medicamente.
Antiaritmice Amiodaronă, bepridil,
encainidă, flecanidă,
propafenonă, chinidină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei, bepridilului, encainidei,
flecainidei, propafenonei, chinidinei.
Astfel, creşte riscul aritmiilor sau de
apariţie a altor reacţii adverse grave
determinate de aceste medicamente.
Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic şi ale ritonavirului.
Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g
de două ori pe zi sau mai mult) şi
voriconazol este contraindicată din cauza
scăderii concentraţiilor plasmatice ale
voriconazolului şi, posibil, a pierderii
efectului acestuia (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte
riscul aritmiilor grave determinate de
aceste medicamente.
Antimicrobiene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir în
doză ca medicament antiretroviral (600 mg
de două ori pe zi) şi rifabutină, duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale
rifabutinei şi a riscului de reacţii adverse,
inclusiv uveită (vezi pct. 4.4).
Recomandările privind la utilizarea
ritonavir în doză ca potenţator
farmacocinetic în asociere cu rifabutina
sunt menţionate la pct. 4.5.
Antipsihotice/Neuroleptice Clozapină, pimozidă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul
tulburărilor hematologice grave sau a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei care pot duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă
cu quetiapină (vezi pct. 4.5).
Derivați de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, conducând la toxicitate
acută de tip ergot, inclusiv spasm vascular
şi ischemie.
Medicamente cu effect
asupra motilității GI Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor
grave determinate de acest medicament.
Inhibitori ai HMG Co-A
reductazei Lovastatină,
simvastatină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte
riscul de miopatie inclusiv de rabdomioliză
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este
utilizat pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare.
Creşterea concentraţiei plasmatice de
5
sildenafil. Prin urmare, creşte posibilitatea
apariţiei reacţiilor adverse asociate cu
sildenafil (care includ hipotensiune
arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct.
4.5 pentru date privind administrarea
concomitentă a sildenafil la pacienţi cu
tulburări ale erecţiei.
Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală și
triazolam Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clorazepat, diazepam, estazolam,
flurazepam, midazolam forma de
administrare orală şi triazolam. Astfel,
creşte riscul sedării accentuate şi al
apariţiei depresiei respiratorii determinate
de aceste medicamente (pentru precauţii în
cazul administrării formei injectabile de
midazolam, vezi pct. 4.5).
Scăderea concentrațiilor plasmatice ale ritonavirului
Medicamente din plante Sunătoare Medicamentele din plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) din
cauza riscului scăderii concentraţiilor
plasmatice şi reducerii eficacităţii clinice
ale ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt
tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate
infecţiei cu HIV-1.
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în
considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin
urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.
Doza de ritonavir folosită ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: în cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare
suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate
compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii
complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot
compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se
monitorizeze funcţia renală.
Hemofilie: la pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat accentuarea sângerărilor,
inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII
suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP s-a continuat sau a fost
reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează
nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării
sângerărilor.
6
Diabet zaharat şi hiperglicemie: La pacienţii la care s-au administrat IP s-au raportat cazuri noi de
diabet zaharat, hiperglicemie sau de exacerbări ale diabetului zaharat pre-existent. La unii dintre aceştia,
hiperglicemia a fost severă şi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au stări medicale
care pot fi confundate, astfel unii dintre ei au necesitat tratament cu medicamente care sunt asociate cu
apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu
redistribuţia grăsimii corporale (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor modificări nu se
cunosc în acest moment. Cunoştinţele privind acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze
privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi IP şi între lipoatrofie şi inhibitori de revers transcriptază
(INRT). Un risc crescut de apariţie a lipodistrofiei s-a asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta
înaintată şi factori legaţi de medicament, cum ar fi tratament îndelungat antiretroviral şi prezenţa
tulburărilor metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Se recomandă determinarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei.
Disfuncţiile lipidice trebuie tratate prin metode clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
Pancreatită: Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor
parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia
pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul
cu Ritonavir Sandoz (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de
germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave
ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele
săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu
citomegalovirus, infecţii generalizate și/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis
jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reactivării imune;
cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după
iniţierea tratamentului.
Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate. În ceea ce
priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, vezi
pct. 4.2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se ad
ministrează un tratament concomitent
antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial
ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau
C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.
La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice
sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în
conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.
Boli renale: Deoarece clearance-ul renal al ritonavirului este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a
clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru informaţii specifice privind doza la
pacienţii cu insuficienţă renală, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al IP care se
administrează concomitent. Vezi şi pct. 4.2.
În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, creştere a creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au
7
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere
îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR: la unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate
determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc
atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi
tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină
prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Ritonavir Sandoz
trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu alte medicamente
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Următoarele Atenţionări şi Precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca
antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când
ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir
este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind
precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt
aplicabile.
Inhibitori ai PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă
prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă
ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a
concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir. Este contraindicată
utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină, sunt
dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir
concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv
rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când
ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină, care este metabolizată într-o mai mică măsură de
CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea
expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei
interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării tr
ansportorului. Atunci când se utilizează
împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie
administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi
fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează
împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se
recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Digoxină: sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează
digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească
concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi
pct. 4.5).
În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de
digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în
mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu
digoxină.
8
În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina
trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest
timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice
şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Etinil estradiol: Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode
contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece
ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în
care se administrează concomitent cu estradiol, prezent în medicamentele contraceptive.
Glucocorticoizi: Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care
sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului
depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia
suprarenalei (vezi pct. 4.5).
Trazodonă: Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă
prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea
concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu
clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au
observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).
Rivaroxaban: Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la
pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Profilurile de interacţiune ale IP HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt
dependente de IP respectiv.
Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de
interacţiune ale IP, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP
potenţat respectiv.
Saquinavir: Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în
evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor
adverse. Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în
principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-
existente.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei
hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) în
cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).
Tipranavir: Administrarea concomitentă cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor
cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică, inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită
cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară
deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut
de apariţie a hepatotoxicităţii.
Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica
eficacitatea tratamentului concomitent.
Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de
100 mg de două ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de
ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.
Atazanavir: Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai
mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate
modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în
9
considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir
se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.
Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral
Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba
oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Ritonavir
Sandoz şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor
terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu
alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o
afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir
(cu sau fără alţi IP) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu digoxină şi fexofenadină–
vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate
induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel
creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea
sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai
scurt.
Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al IP administrat
concomitent.
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir
Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă
din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparatele pe bază
de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, se opreşte administrarea acestora şi se verifică pe
cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea
administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul
indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi
pct. 4.3).
Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate
concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt
menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir
Interacţiunile dintre ritonavir şi IP, medicamente antiretrovirale altele decât IP şi medicamentele non-
antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu IP
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg)
Doza de
Ritonavir
Sandoz (mg) Medicament
ul studiat ASC C
min
Amprenavir 600 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12ore Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori
10
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză
de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Ritonavir Sandoz soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir
soluţie orală la copii din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două
medicamente. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească
Rezumatul caracteristicilor produsului al Agenerase.
Atazanavir 300 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
24 ore Atazanavir
Atazanavir
1 ↑ 86%
↑ 2 ori ↑ 11 ori
↑ 3-7 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză
de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii
trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească
Rezumatul caracteristicilor produsului al Reyataz.
Darunavir 600, doză unică 100 la
interval de
12 ore Darunavir ↑ 14 ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Darunavir trebuie administrat concomitant cu ritonavir pentru a asigura
efectul therapeutic. Nu s-a studiar administrarea de două ori pe zi a unei doze mai
mari de 100 mg ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informații
suplimentare, trebuie să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului al
Prezista.
Fosamprenavir 700 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir ↑2,4 ori ↑ 11 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca
rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru
a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea
fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg
de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori
pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie
să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului al Telzir.
Indinavir 800 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Indinavir
3 ↑ 178% ND
Ritonavir↑72% ND
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori
Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator
farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul
administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800
mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului
de nefrolitiază.
Nelfinavir 1250 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Nelfinavir ↑ 20 până la
39% ND
750, doză unică 500 la
interval de
12 ore Nelfinavir
Ritonavir ↑ 152%
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării
11
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic
este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.
Saquinavir 1000 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Saquinavir
4
Ritonavir ↑15-ori
↔ ↑5-ori
↔
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Saquinavir4
Ritonavir ↑17-ori
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Saquinavir trebuie administrat numai în asociere cu ritonavir. Ritonavir
100 mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere
sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de
saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între
rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două
ori pe zi la voluntari sănătoși, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu
creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita
superioară a valorii normale, după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza
apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.
Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului al Fortovase.
Tipranavir 500 la interval
de 12 ore 200 la
interval de
12 ore Tipranavir ↑11 ori ↑29 ori
Ritonavir ↓40% ND
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura
efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie
utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului
combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului al Aptivus.
ND: Nedeterminat.
1. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în
monoterapie.
2. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe
zi în monoterapie.
3. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
Interacțiuni medicamentoase – Ritonavir în asociere cu antiretrovirale altele decât inhibitorii de
protează
Medicament
administrat
concomitent
Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg)
Doza de
Ritonavir
(mg) Medicament
ul studiat ASC Cmin
Didanozină 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore,
după 2 oreDidanozină ↓13% ↔
Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi
12
didanozina trebuie administrată a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5
ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.
Delavirdină 400 la interval
de 8 ore 600 la
interval de
12 oreDelavirdină
1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50% ↑75%
Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie
afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate
lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.
Efavirenz 600 la interval
de 24 ore 500 la
interval de
8 oreEfavirenz ↑ 21%
Ritonavir ↑ 17%
S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă,
parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci
când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament
antiretroviral.
Maraviroc 100 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
12 ore Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării
CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea
la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al Celsentri.
Nevirapină 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore Nevirapină ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔
Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la
modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.
Raltegravir 400 doză unică 100 la
interval de
12 ore Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%
Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere
minoră a concentraţiei de raltegravir.
Zidovudină 200 la interval
de 8 ore 300 la
interval de
6 ore Zidovudină ↓ 25% ND
Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a
concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe comparaţia a două
grupuri paralele.
Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentul
ui administrat
concomitent
(mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Efect asupra
ASC a
medicamentului
administrat
concomitent Efect asupra
C
max a
medicamentului
administrat
concomitent
Antagoniști ai receptorilor alfa1 adrenergici
Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Derivați de amfetamină
Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă
să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor
13
săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în
doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Analgezice
Buprenorfină
Norbuprenorfină
Metabolițo
glucuronoconjugaț
i 16 la interval
de 24 ore 100 la
interval
de 12 ore ↑57%
↑33%
↔ ↑ 77%
↑108%
↔
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu
determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la
opioide. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară
ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se
administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină,
trebuie să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru
informaţii privind dozajul specific al medicamentului.
Petidină,
piroxicam,
propoxifenă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice
şi a reacţiilor adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanilul se
administrează concomitent cu ritonavir.
Metadonă
1 5, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓36% ↓38%
Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor
bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.
Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei
glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic.
Antiaritmice
Amiodaronă,
bepridil, encainidă,
flecainidă,
propafenonă,
quinidină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei şi
de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Digoxină 0,5 doză unică
i.v. 300 la
interval de
12 ore, 3
zile ↑ 86% ND
0,4 doză unică
orală 200 la
interval de
12 ore, 3
zile↑ 22% ↔
Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină
mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină
observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea
inducţiei (vezi pct. 4.4).
Antiastmatice
Teofillină1 3 mg/kg la
interval de 8
ore500 la
interval de
12 ore↓43% ↓32%
14
Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.
Medicamente antineoplazice
Dasatinib, nilotinib,
vincristină,
vinblastină Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice
ale acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.
Anticoagulante
Rivaroxaban 10, doză unică 600 la
interval de
12 ore↑153% ↑55%
Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor
farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de
sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii
trataţi cu rivaroxaban.
Warfarină
S-Warfarină 5, doză unică 400 la
interval
de 12 ore ↑9% ↓9%
R-Warfarină ↓33% ↔
Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru
warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea
concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului
anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării
atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Anticonvulsivante
Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de
carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu
ritonavir.
Divalproex,
lamotrigină,
fenitoină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
oxidarea şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea
concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale ritonavir.
Antidepresive
Amitriptilină,
fluoxetină,
imipramină,
nortriptilină,
paroxetină,
sertralină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se
aşteaptă creșterea concentraţiilor plasmatice ale desipraminei, imipraminei,
amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze
antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Desipramină 100, doză unică
orală 500 la
interval
de 12 ore ↑145% ↑22%
ASC şi C
max ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%.
Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu
ritonavir în doză ca antiretroviral.
Trazodonă 50, doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑2,4-ori ↑34%
O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci
când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu
ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu
15
administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului
clinic şi a tolerabilităţii.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei
Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează
concomitent cu ritonavir.
Antihistaminice
Astemizol,
terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale astemizolului şi ale terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P
atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea
inducţiei.
Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă
CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de
loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
evenimentelor adverse atunci când loratadina se administrează concomitent cu
ritonavir.
Anti-infecțioase
Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale acidului fusidic şi ale ritonavirului şi de aceea este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Rifabutină1 150 zilnic 500 la
interval de
12 ore ↑4-ori ↑2,5-ori
Metabolitul
rifabutinei 25-O-
desacetil
↑38-ori
↑16-ori
Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a
rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată
pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi
Rezumatul caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat
concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind
tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.
Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir,
date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de
ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al
rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze
crescute de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor
ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.
Voriconazol
200 la interval de 12
ore
400 la
interval de
12 ore
↓ 82%
↓ 66%
200 la interval de 12
ore 100 la
interval de
12 ore ↓ 39% ↓ 24%
Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol cu ritonavir în doză ca
potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Atovaquonă
Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
16
glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale
atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a
efectelor terapeutice atunci când atovaquona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Metabolitul 500 la interval de 12
ore 200 la
interval de
8 ore ↑77% ↑31%
14-OH
claritromicină ↓100% ↓ 99%
Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea
dozei la pacienţii cu funcţie renală normală.
Dozele de claritromicină mai mari de 1g pe zi nu trebuie administrate concomitent
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii
cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de
claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/min
trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de
30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.
Eritromicină,
itraconazol Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei
şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează
concomitent cu ritonavir.
Ketoconazol 200 zilnic 500 la
interval de
12 ore↑3,4-ori ↑55%
Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza
creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în
considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Sulfametoxazol/
Trimetoprim
2 800/160, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓20% /
↑20% ↔
Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul
administrării concomitente cu ritonavir.
Antipsihotice/Neuroleptice
Clozapină,
pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Haloperidol,
risperidonă,
tioridazină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă
să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei
şi tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent
cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.3).
Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de
ritonavir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei.
Antagoniști β2 (cu acțiune prelungită)
Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi, în consecinţă, este de aşteptat creşterea accentuată a
concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea
concomitentă a celor două medicamente.
Antafoniști ai canalelor de calciu
Amlodipină,
diltiazem,
nifedipină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentrațiile plasmatice ale
antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor
terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează
concomitent cu ritonavir.
Antagonişti ai receptorilor endotelinici
Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia
17
maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a bosentan.
Derivați de ergot
Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale derivaţilor de ergot şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu
effect asupra
motilității GI
Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitor de protează VHC
Simeprevir 200 zilnic 100 la
interval de
12 ore ↑7,2-ori ↑4,7-ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu
simeprevir.
Inhibitori ai HMG Co-A reductazei
Atorvastatină,
Fluvastatină,
Lovastatină,
Pravastatină,
Rosuvastatină,
Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatină şi
simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la
rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin
dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de
CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul
administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei
interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se
utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca
antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau
rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă
de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este
indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă
utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.
Contraceptive hormonale
Etinil estradiol 50 μg, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓ 40% ↓ 32%
Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode
contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, din
cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinil estradiol. Probabil ritonavir
schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care
conţin estradiol (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoare
Ciclosporină,
tacrolimus,
everolimus Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavi
r.
Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)
Avanafil 50, doză unică 600 la
interval de ↑ 13-ori ↑ 2,4-ori
18
12 ore
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi pct.
4.3).
Sildenafil 100, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↑ 11-ori ↑4-ori
Administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul
tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator
farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie
să depăşească în niciun caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu
ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Tadalafil 20, doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑124% ↔
Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie
făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la
fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului sau informaţiile privind modul de administrare pentru tadalafil.
Vardenafil 5, doză unică 600 la
interval de
12 ore↑49-ori ↑13-ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi
pct. 4.3).
Sedative/hinoptice
Clorazepat, diazepam,
estazolam,
flurazepam, midazolam
forma de administrare
orală și injectabilă și
triazolam Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4.
Administrarea concomitentă de ritonavir poate determina o creştere mare a
concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun
studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de
ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai
CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie
semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De
aceea, ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam
(vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de ritonavir cu midazolam
forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării
concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează
arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam.
Dacă se administrează ritonavir concomitent cu midazolam forma injectabilă,
aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare
care asigură monitorizarea clinică şi abordare medicală corespunzătoare în caz
de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam, mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură
doză.
Triazolam 0,125, doză unică 200, 4 doze ↑>20 ori ↑87%
Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Petidină 50, doză unică
orală 500 la
interval de
12 ore ↓62% ↓59%
Metabolitul
norpetidină ↑47% ↑87%
19
Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza
creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are
activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de
exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.
Alprazolam 1, doză unică 200 la
interval de
12 ore, 2
zile ↑2,5 ori ↔
500 la
interval de
12 ore, 10
zile ↓12% ↓16%
Metabolizarea alprazolamului este inhibată după introducerea ritonavir. După
utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat niciun efect de inhibiţie al
ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de
alprazolam.
Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de
buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Somnifere
Zolpidem 5 200, 4
doze ↑28% ↑22%
Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă
a efectelor sedative.
Încetarea fumatului
Bupropion 150 100 la
interval de
12 ore ↓22% ↓21%
150 600 la
interval de
12 ore ↓66% ↓62%
Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea
concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă
nivelurile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte
inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in
vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de
bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a
observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg
de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea
concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea
administrării concomitente cu ritonavir.
Corticosteroizi
Propionat de fluticason
spray nazal 200 μg o dată pe zi 100 la
interval de
12 ore ↑~ 350-ori ↑~ 25-ori
Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia
corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile
plasmatice ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a
administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale
intranazală; efecte similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi
metabolizați de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă,
administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
20
potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu
excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare
o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor
sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este
dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul
întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate
necesita o perioadă lungă de timp.
Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Prednisolon 20 200 la
interval de
12 ore ↑28% ↑9%
Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După
4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37
până la 28%.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe compararea cu un grup parallel.
2. Sulfametoxazol s-a administrat în asociere cu trimetoprim.
Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazadonă s-au
raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor
medicamentoase.
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice,
ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate
concomitent.
Ritonavir ca potențator farmacocinetic
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine
informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic.
Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H
2: inhibitorii pompei de protoni şi
antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice
ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul
administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP-ul inhibitorilor de protează
administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează
(lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau
ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc
o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Un număr limitat (>800) de gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr foarte mic
(<300) a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a
fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca
antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu
datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Utilizarea Ritonavir Sandoz în timpul sarcinii se
poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.
21
Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului
trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.
Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele matern. În studiile la animale nu s-a
determinat excreţia lactată; cu toate acestea, un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte
asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea explica prin excreţia ritonavir în lapte la
această specie. Femeile infectate cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze niciodată copiii, pentru a evita
transmiterea HIV.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Deoarece se cunoaşte că apar reacţii adverse cum sunt somnolenţă şi ameţeală, acest lucru trebuie luat
în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8 Reacții adverse
Ritonavir ca potențator farmacocinetic
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de
protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind
reacţiile adverse.
Ritonavir ca antiretroviral
Reacții adverse raportate în studii clinice și în perioada de după punerea pe piață la pacienți adulți
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburări gastrointestinale (inclusiv diaree, greaţă,
vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice
(inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.
S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau
probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după punerea
pe piaţă.
Reacții adverse din studii clinice și după punerea pe piață la pacienți adulți
Clasificare pe aparate,
sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Tulburări hematologice și
limfatice Frecvente
Mai puțin
frecvente Scăderea numărului de leucocite, scăderea
hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile,
creşterea numărului de eozinofile,
trombocitopenie
Creșterea numărului de neutrofile
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente
Rare Hipersensibilitate, inclusive urticarie și edem
facial
Anafilaxie
Tulburări metabolice și de
nutriție Frecvente
Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, gută,
lipodistrofie dobândită, edem şi edem periferic,
22
Mai puțin
frecvente
Ra
redeshidratare (de obicei asociată cu simptome
gastro-intestinale)
Diabet zaharat
Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecvente
Frecvente Disgeuzie, parestezii orale și periferice, cefalee,
amețeli, neuropatie periferică
Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de
atenție, sincopă, convulsii
Tulburări oculare Frecvente Vedere încețoșată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
inclusiv hipotensiune ortostatică, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Foarte
frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului superior
şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv formă severă
cu dezechilibru electrolitic), vărsături, dispepsie
Anorexie, flatulență, ulcer bucal, hemoragie
gastrointestinală, boală de reflux
gastroesofagian, pancreatită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT, GGT),
creştere a bilirubinemiei (inclusiv icter)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat Foarte
frecvente
Frecvente
Rare Prurit, erupție cutanată tranzitorie (inclusiv
eritematoasă și maculopapulară)
Acnee
Sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermic
ă
toxică (NET)
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Foarte
frecvente
Frecvente Artralgie durere de coloană vertebrală
Miozită, rabdomioliză, mialgie, miopatie/valori
crescute ale creatininfosfokinazei (CPK)
Tulburări renale și ale căilor
urinare Frecvente
Mai puțin
frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de exemplu
oligurie, valori crescute ale creatininei)
Insuficiență renală acută
Tulburări ale aparatului genital și
ale sânului Frecvente Menoragii
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Foarte
frecvente
Frecvente Fatigabilitate, inclusiv astenie, înroșirea feței,
senzație de cald
Febră, scădere ponderală
Investigații diagnostice Frecvente
Mai puțin
frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei
totale şi libere.
Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei,
creşterea fosfatazei alcaline.
La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se
întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita
superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.
La pacienţii infectaţi cu HIV terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi la nivelul feţei,
creşterea ţesutului adipos intra-abdominal şi la nivelul organelor, hipertrofia sânilor şi acumulare de
ţesut adipos dorsocervical (ceafă de bizon).
23
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu modificări metabolice, cum sunt
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie
raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct.
4.4).
La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.
Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere
a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc cunoscuți, boală HIV
în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-
a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după
reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.
Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie,
dispnee şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir
constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice
a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi a posibilităţii eliminării transintestinale, se
propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat.
Deoarece ritonavirul este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a
medicamentului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, IP, cod ATC: J05AE03.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavirului se bazează pe activitatea acestuia de inhibare
puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a
inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează
respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează
administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la 200 mg
de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii
24
suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct.
4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de protează care se
administrează concomitent.
Ritonavir ca antiretroviral
Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.
Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce
duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri
de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra
aspartilproteazelor umane.
Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii
cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator
farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică
(vezi pct. 4.2).
Efecte asupra electrocardiogramei
Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo
la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore.
Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în
grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de
aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru. Niciun
subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a
intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o
prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a
modificat de la 11,0 msec la 24,0 msec într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul
maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Rezistenţă
In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi trataţi cu doze
terapeutice de ritonavir.
Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei
V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20,
33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că
mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează
poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate
inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.
Date de farmacodinamie clinică
Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai
activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au
inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:
Utilizare la adulţi
Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi
anterior extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/μl, a
evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea
medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log
10 (media scăderii
25
maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul control.
Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozină şi
zalcitabină.
Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai
puţin avansat (200-500 celule CD4/μl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu
zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor CD4.
După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de –
0,88 log
10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir +
zidovudină şi faţă de – 0,42 log
10 în grupul tratat cu zidovudină.
Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii
apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.
Utilizare la copii
Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică
stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a
concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).
Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani
infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care
s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m
2 la 12 ore concomitent cu zidovudină
160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36%
din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN HIV-
1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins
întregul interval de vârstă.
Într-un studiu încheiat în 2006, 76 copii infectaţi cu HIV-1 care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori
de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m
2 sau 450 mg/m2
la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din
pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m
2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o
reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi
biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în
timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea
ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei
creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp,
concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare
să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice
maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a
fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.
Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie
sunt menţionate în tabelul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după administrarea unei
doze unice de 100 mg sub formă de comprimat sunt similare cu capsula moale 100 mg administrată cu
alimente.
Doza de ritonavir
26
100 mg o
data pe zi 100 mg de
două ori pe
zi
1
200 mg o
dată pe zi 200 mg de
două ori pe zi 600 mg de
două ori pe
zi
Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0.04 0,22 0,16 ± 0.10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
ASC
12 sau 24
(µg·h/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5
t
1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 până la
5
Cl/F (l/oră) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost
administrată după ingestia de alimente.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală:
Alimentele scad uşor biodisponibilitatea ritonavir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice
de 100 mg ritonavir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal,
31% calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kcal, 52% calorii
provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a C
max ale ritonavir.
Distribuţie:
Volumul aparent de distribuţie (VB/F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600
mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi
valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 μg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi
comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).
Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiată că în ficat,
glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.
Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că
ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.
Metabolizare:
S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special
de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile
efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir
este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.
Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale
similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.
Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de
protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot
influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).
Eliminare:
Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe
cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale,
din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a
fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.
Grupe speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametri
farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu greutatea corporală sau masa
musculară. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de
100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt
similare cu cele observate la adulţii tineri.
27
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari
sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al
subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori
pe zi).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-
ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2
ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii,
concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele
obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir
administrat pe cale orală (Cl/F/m2) a fost de aproximativ 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2
ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.
Parametri farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu
vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m
2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest
studiu, concentraţiile ritonavir au fost extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii
trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m
2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul
ritonavir administrat pe cale orală (Cl/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m2 la
copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m2 la
copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale
organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri
hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia
epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu
ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste
modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat
modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după
întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a
testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă
tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei.
Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.
Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi
întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în
principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea
dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S.
typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor
cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.
Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul
tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
28
Comprimat:
Copovidonă
Laureat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearil fumarat sodic
Film:
Hipromeloză HPMC 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 3350
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 120 zile
6.4 Precauții special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), închise cu capace albe din polipropilenă cu
sistem de închidere pentru copii.
Mărimi de ambalaj: 30, 60, 90 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat dau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7 A,
540472 Târgu-Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8482/2016/01-04
29
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizării: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ritonavir Sandoz 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține ritonavir 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține stearil fumarat sodic 6,15 mg, echivalent cu sodiu 0,362 mg. Pentru
lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiuni de
aproximativ 17,1 mm în lungime și 9,1 mm în lățime, marcate cu “H” pe o faţă și cu “R9” pe cealaltă
faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).
4.2 Doze și mod de administrare
Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu alimente
(vezi pct. 5.2).
Comprimatele filmate de Ritonavir Sandoz trebuie înghiţite întregi, nu trebuie mestecate, sparte sau
sfărâmate.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează
(IP), trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsullui pentru IP respectiv.
S-au aprobat următorii IP HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic
în dozele menţionate în continuare.
Adulţi:
Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
2
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au utilizat
anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral,
tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp
de 7 zile, apoi saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (nu se utilizează tipranavir cu
ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral).
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu
tratament antiretroviral (TAR). La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir
800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind doza
administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului al darunavir.
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi
anterior cu antiretrovirale.
Copii și adolescenți: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii
suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre IP aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu
ritonavir. Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Ritonavir Sandoz nu se
recomandă la copii cu vârstă mai mică de 2 ani.
Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi
adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în
funcţie de IP cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavirului
este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al IP pe care-l administraţi concomitent pentru a afla
informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli
hepatice decompensate, (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci
când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale IP administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice
pentru utilizarea ritonavirului ca potenţator farmacocinetic de
pind de IP administrat concomitent. Pentru
informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului (RCP) al IP administrat concomitent.
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Adulţi: Doza recomandată de Ritonavir Sandoz comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de
două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.
Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţi toleranţa. Tratamentul
trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu
100 mg (1 comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de
timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor
mai mult de 3 zile.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani şi peste): doza de ritonavir recomandată la copii este de
350 mg/m
2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu ritonavir trebuie iniţiat cu 250 mg/ m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/ m2 de două ori pe zi
3
la intervale de 2-3 zile (Pentru administrarea la acest grup populațional pot fi mai adecvate alte forme
farmaceutice/concentrații).
Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelor ca doză de întreţinere, în locul
soluţiei orale.
Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, ritonavir nu se recomandă la copiii cu
vârstă mai mică de 2 ani.
Insuficienţă renală: În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de
aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavirului este
neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine
semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele
farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii
vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi pct. Contraindicaţii
din Rezumatul caracteristicilor produsului al IP care se administrează concomitent.
Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral
pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.
Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate
pe calea citocromului CYP3A şi a citocromului CYP2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate
atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel,
contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavirului de a inhiba metabolizarea medicamentului
administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc
de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.
Efectul de modulare enzimatică al ritonavirului poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente,
contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci
când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):
Clasa de medicamente Medicament din
cadrul clasei Ratționament
Concentrațiile medicamentelor administrate concomitant cresc sau descresc
Antagoniști ai receptorilor
α
1-adrenergici
Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosin, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă (vezi pct. 4.5).
Analgezice Petidină, piroxicam,
propoxifen Creşterea concentraţiilor plasmatice de
norpetidină, piroxicam şi propoxifen.
Astfel, creşte riscul de deprimare
respiratorie severă sau al tulburărilor
hematologice sau de apariţie a altor reacţii
adverse grave determinate de aceste
4
medicamente.
Antiaritmice Amiodaronă, bepridil,
encainidă, flecanidă,
propafenonă, chinidină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei, bepridilului, encainidei,
flecainidei, propafenonei, chinidinei.
Astfel, creşte riscul aritmiilor sau de
apariţie a altor reacţii adverse grave
determinate de aceste medicamente.
Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic şi ale ritonavirului.
Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g
de două ori pe zi sau mai mult) şi
voriconazol este contraindicată din cauza
scăderii concentraţiilor plasmatice ale
voriconazolului şi, posibil, a pierderii
efectului acestuia (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte
riscul aritmiilor grave determinate de
aceste medicamente.
Antimicrobiene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir în
doză ca medicament antiretroviral (600 mg
de două ori pe zi) şi rifabutină, duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale
rifabutinei şi a riscului de reacţii adverse,
inclusiv uveită (vezi pct. 4.4).
Recomandările privind la utilizarea
ritonavir în doză ca potenţator
farmacocinetic în asociere cu rifabutina
sunt menţionate la pct. 4.5.
Antipsihotice/Neuroleptice Clozapină, pimozidă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul
tulburărilor hematologice grave sau a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei care pot duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă
cu quetiapină (vezi pct. 4.5).
Derivați de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, conducând la toxicitate
acută de tip ergot, inclusiv spasm vascular
şi ischemie.
Medicamente cu effect
asupra motilității GI Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor
grave determinate de acest medicament.
Inhibitori ai HMG Co-A
reductazei Lovastatină,
simvastatină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte
riscul de miopatie inclusiv de rabdomioliză
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este
utilizat pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare.
Creşterea concentraţiei plasmatice de
5
sildenafil. Prin urmare, creşte posibilitatea
apariţiei reacţiilor adverse asociate cu
sildenafil (care includ hipotensiune
arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct.
4.5 pentru date privind administrarea
concomitentă a sildenafil la pacienţi cu
tulburări ale erecţiei.
Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală și
triazolam Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clorazepat, diazepam, estazolam,
flurazepam, midazolam forma de
administrare orală şi triazolam. Astfel,
creşte riscul sedării accentuate şi al
apariţiei depresiei respiratorii determinate
de aceste medicamente (pentru precauţii în
cazul administrării formei injectabile de
midazolam, vezi pct. 4.5).
Scăderea concentrațiilor plasmatice ale ritonavirului
Medicamente din plante Sunătoare Medicamentele din plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) din
cauza riscului scăderii concentraţiilor
plasmatice şi reducerii eficacităţii clinice
ale ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt
tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate
infecţiei cu HIV-1.
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în
considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin
urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.
Doza de ritonavir folosită ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: în cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare
suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate
compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii
complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot
compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se
monitorizeze funcţia renală.
Hemofilie: la pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat accentuarea sângerărilor,
inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII
suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP s-a continuat sau a fost
reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează
nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării
sângerărilor.
6
Diabet zaharat şi hiperglicemie: La pacienţii la care s-au administrat IP s-au raportat cazuri noi de
diabet zaharat, hiperglicemie sau de exacerbări ale diabetului zaharat pre-existent. La unii dintre aceştia,
hiperglicemia a fost severă şi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au stări medicale
care pot fi confundate, astfel unii dintre ei au necesitat tratament cu medicamente care sunt asociate cu
apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu
redistribuţia grăsimii corporale (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor modificări nu se
cunosc în acest moment. Cunoştinţele privind acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze
privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi IP şi între lipoatrofie şi inhibitori de revers transcriptază
(INRT). Un risc crescut de apariţie a lipodistrofiei s-a asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta
înaintată şi factori legaţi de medicament, cum ar fi tratament îndelungat antiretroviral şi prezenţa
tulburărilor metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Se recomandă determinarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei.
Disfuncţiile lipidice trebuie tratate prin metode clinice adecvate (vezi pct. 4.8).
Pancreatită: Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor
parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia
pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul
cu Ritonavir Sandoz (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul
iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de
germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave
ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele
săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu
citomegalovirus, infecţii generalizate și/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis
jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reactivării imune;
cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după
iniţierea tratamentului.
Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate. În ceea ce
priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, vezi
pct. 4.2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se ad
ministrează un tratament concomitent
antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial
ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau
C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.
La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice
sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în
conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.
Boli renale: Deoarece clearance-ul renal al ritonavirului este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a
clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru informaţii specifice privind doza la
pacienţii cu insuficienţă renală, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al IP care se
administrează concomitent. Vezi şi pct. 4.2.
În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, creştere a creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au
7
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere
îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR: la unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate
determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc
atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi
tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină
prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Ritonavir Sandoz
trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu alte medicamente
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Următoarele Atenţionări şi Precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca
antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când
ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir
este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind
precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt
aplicabile.
Inhibitori ai PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă
prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă
ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a
concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir. Este contraindicată
utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină, sunt
dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir
concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv
rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când
ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină, care este metabolizată într-o mai mică măsură de
CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea
expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei
interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării tr
ansportorului. Atunci când se utilizează
împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie
administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi
fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează
împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se
recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Digoxină: sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează
digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească
concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi
pct. 4.5).
În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de
digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în
mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu
digoxină.
8
În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina
trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest
timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice
şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Etinil estradiol: Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode
contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece
ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în
care se administrează concomitent cu estradiol, prezent în medicamentele contraceptive.
Glucocorticoizi: Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care
sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului
depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia
suprarenalei (vezi pct. 4.5).
Trazodonă: Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă
prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea
concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu
clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au
observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).
Rivaroxaban: Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la
pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Profilurile de interacţiune ale IP HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt
dependente de IP respectiv.
Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de
interacţiune ale IP, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP
potenţat respectiv.
Saquinavir: Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în
evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor
adverse. Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în
principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-
existente.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei
hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) în
cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).
Tipranavir: Administrarea concomitentă cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor
cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică, inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită
cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară
deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut
de apariţie a hepatotoxicităţii.
Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica
eficacitatea tratamentului concomitent.
Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de
100 mg de două ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de
ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.
Atazanavir: Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai
mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate
modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în
9
considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir
se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.
Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral
Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba
oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Ritonavir
Sandoz şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor
terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu
alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o
afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir
(cu sau fără alţi IP) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu digoxină şi fexofenadină–
vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate
induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel
creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea
sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai
scurt.
Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al IP administrat
concomitent.
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir
Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă
din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparatele pe bază
de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, se opreşte administrarea acestora şi se verifică pe
cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea
administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul
indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi
pct. 4.3).
Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate
concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt
menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir
Interacţiunile dintre ritonavir şi IP, medicamente antiretrovirale altele decât IP şi medicamentele non-
antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu IP
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg)
Doza de
Ritonavir
Sandoz (mg) Medicament
ul studiat ASC C
min
Amprenavir 600 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12ore Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori
10
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză
de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Ritonavir Sandoz soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir
soluţie orală la copii din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două
medicamente. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească
Rezumatul caracteristicilor produsului al Agenerase.
Atazanavir 300 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
24 ore Atazanavir
Atazanavir
1 ↑ 86%
↑ 2 ori ↑ 11 ori
↑ 3-7 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză
de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii
trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească
Rezumatul caracteristicilor produsului al Reyataz.
Darunavir 600, doză unică 100 la
interval de
12 ore Darunavir ↑ 14 ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Darunavir trebuie administrat concomitant cu ritonavir pentru a asigura
efectul therapeutic. Nu s-a studiar administrarea de două ori pe zi a unei doze mai
mari de 100 mg ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informații
suplimentare, trebuie să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului al
Prezista.
Fosamprenavir 700 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir ↑2,4 ori ↑ 11 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca
rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru
a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea
fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg
de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori
pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie
să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului al Telzir.
Indinavir 800 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Indinavir
3 ↑ 178% ND
Ritonavir↑72% ND
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori
Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator
farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul
administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800
mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului
de nefrolitiază.
Nelfinavir 1250 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Nelfinavir ↑ 20 până la
39% ND
750, doză unică 500 la
interval de
12 ore Nelfinavir
Ritonavir ↑ 152%
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării
11
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic
este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.
Saquinavir 1000 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Saquinavir
4
Ritonavir ↑15-ori
↔ ↑5-ori
↔
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Saquinavir4
Ritonavir ↑17-ori
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Saquinavir trebuie administrat numai în asociere cu ritonavir. Ritonavir
100 mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere
sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de
saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între
rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două
ori pe zi la voluntari sănătoși, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu
creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita
superioară a valorii normale, după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza
apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.
Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului al Fortovase.
Tipranavir 500 la interval
de 12 ore 200 la
interval de
12 ore Tipranavir ↑11 ori ↑29 ori
Ritonavir ↓40% ND
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura
efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie
utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului
combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului al Aptivus.
ND: Nedeterminat.
1. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în
monoterapie.
2. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe
zi în monoterapie.
3. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
Interacțiuni medicamentoase – Ritonavir în asociere cu antiretrovirale altele decât inhibitorii de
protează
Medicament
administrat
concomitent
Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg)
Doza de
Ritonavir
(mg) Medicament
ul studiat ASC Cmin
Didanozină 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore,
după 2 oreDidanozină ↓13% ↔
Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi
12
didanozina trebuie administrată a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5
ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.
Delavirdină 400 la interval
de 8 ore 600 la
interval de
12 oreDelavirdină
1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50% ↑75%
Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie
afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate
lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.
Efavirenz 600 la interval
de 24 ore 500 la
interval de
8 oreEfavirenz ↑ 21%
Ritonavir ↑ 17%
S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă,
parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci
când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament
antiretroviral.
Maraviroc 100 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
12 ore Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării
CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea
la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al Celsentri.
Nevirapină 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore Nevirapină ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔
Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la
modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.
Raltegravir 400 doză unică 100 la
interval de
12 ore Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%
Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere
minoră a concentraţiei de raltegravir.
Zidovudină 200 la interval
de 8 ore 300 la
interval de
6 ore Zidovudină ↓ 25% ND
Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a
concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe comparaţia a două
grupuri paralele.
Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentul
ui administrat
concomitent
(mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Efect asupra
ASC a
medicamentului
administrat
concomitent Efect asupra
C
max a
medicamentului
administrat
concomitent
Antagoniști ai receptorilor alfa1 adrenergici
Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Derivați de amfetamină
Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă
să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor
13
săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în
doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Analgezice
Buprenorfină
Norbuprenorfină
Metabolițo
glucuronoconjugaț
i 16 la interval
de 24 ore 100 la
interval
de 12 ore ↑57%
↑33%
↔ ↑ 77%
↑108%
↔
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu
determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la
opioide. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară
ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se
administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină,
trebuie să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru
informaţii privind dozajul specific al medicamentului.
Petidină,
piroxicam,
propoxifenă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice
şi a reacţiilor adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanilul se
administrează concomitent cu ritonavir.
Metadonă
1 5, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓36% ↓38%
Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor
bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.
Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei
glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic.
Antiaritmice
Amiodaronă,
bepridil, encainidă,
flecainidă,
propafenonă,
quinidină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei şi
de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Digoxină 0,5 doză unică
i.v. 300 la
interval de
12 ore, 3
zile ↑ 86% ND
0,4 doză unică
orală 200 la
interval de
12 ore, 3
zile↑ 22% ↔
Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină
mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină
observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea
inducţiei (vezi pct. 4.4).
Antiastmatice
Teofillină1 3 mg/kg la
interval de 8
ore500 la
interval de
12 ore↓43% ↓32%
14
Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.
Medicamente antineoplazice
Dasatinib, nilotinib,
vincristină,
vinblastină Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice
ale acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.
Anticoagulante
Rivaroxaban 10, doză unică 600 la
interval de
12 ore↑153% ↑55%
Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor
farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de
sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii
trataţi cu rivaroxaban.
Warfarină
S-Warfarină 5, doză unică 400 la
interval
de 12 ore ↑9% ↓9%
R-Warfarină ↓33% ↔
Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru
warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea
concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului
anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării
atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Anticonvulsivante
Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de
carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu
ritonavir.
Divalproex,
lamotrigină,
fenitoină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
oxidarea şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea
concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale ritonavir.
Antidepresive
Amitriptilină,
fluoxetină,
imipramină,
nortriptilină,
paroxetină,
sertralină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se
aşteaptă creșterea concentraţiilor plasmatice ale desipraminei, imipraminei,
amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze
antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Desipramină 100, doză unică
orală 500 la
interval
de 12 ore ↑145% ↑22%
ASC şi C
max ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%.
Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu
ritonavir în doză ca antiretroviral.
Trazodonă 50, doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑2,4-ori ↑34%
O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci
când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu
ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu
15
administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului
clinic şi a tolerabilităţii.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei
Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează
concomitent cu ritonavir.
Antihistaminice
Astemizol,
terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale astemizolului şi ale terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P
atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea
inducţiei.
Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă
CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de
loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
evenimentelor adverse atunci când loratadina se administrează concomitent cu
ritonavir.
Anti-infecțioase
Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale acidului fusidic şi ale ritonavirului şi de aceea este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Rifabutină1 150 zilnic 500 la
interval de
12 ore ↑4-ori ↑2,5-ori
Metabolitul
rifabutinei 25-O-
desacetil
↑38-ori
↑16-ori
Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a
rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată
pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi
Rezumatul caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat
concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind
tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.
Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir,
date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de
ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al
rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze
crescute de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor
ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.
Voriconazol
200 la interval de 12
ore
400 la
interval de
12 ore
↓ 82%
↓ 66%
200 la interval de 12
ore 100 la
interval de
12 ore ↓ 39% ↓ 24%
Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol cu ritonavir în doză ca
potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Atovaquonă
Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
16
glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale
atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a
efectelor terapeutice atunci când atovaquona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Metabolitul 500 la interval de 12
ore 200 la
interval de
8 ore ↑77% ↑31%
14-OH
claritromicină ↓100% ↓ 99%
Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea
dozei la pacienţii cu funcţie renală normală.
Dozele de claritromicină mai mari de 1g pe zi nu trebuie administrate concomitent
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii
cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de
claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/min
trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de
30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.
Eritromicină,
itraconazol Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei
şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează
concomitent cu ritonavir.
Ketoconazol 200 zilnic 500 la
interval de
12 ore↑3,4-ori ↑55%
Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza
creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în
considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Sulfametoxazol/
Trimetoprim
2 800/160, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓20% /
↑20% ↔
Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul
administrării concomitente cu ritonavir.
Antipsihotice/Neuroleptice
Clozapină,
pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Haloperidol,
risperidonă,
tioridazină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă
să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei
şi tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent
cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.3).
Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de
ritonavir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei.
Antagoniști β2 (cu acțiune prelungită)
Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi, în consecinţă, este de aşteptat creşterea accentuată a
concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea
concomitentă a celor două medicamente.
Antafoniști ai canalelor de calciu
Amlodipină,
diltiazem,
nifedipină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentrațiile plasmatice ale
antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor
terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează
concomitent cu ritonavir.
Antagonişti ai receptorilor endotelinici
Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia
17
maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a bosentan.
Derivați de ergot
Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale derivaţilor de ergot şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu
effect asupra
motilității GI
Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitor de protează VHC
Simeprevir 200 zilnic 100 la
interval de
12 ore ↑7,2-ori ↑4,7-ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu
simeprevir.
Inhibitori ai HMG Co-A reductazei
Atorvastatină,
Fluvastatină,
Lovastatină,
Pravastatină,
Rosuvastatină,
Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatină şi
simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la
rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin
dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de
CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul
administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei
interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se
utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca
antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau
rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă
de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este
indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă
utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.
Contraceptive hormonale
Etinil estradiol 50 μg, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓ 40% ↓ 32%
Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode
contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, din
cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinil estradiol. Probabil ritonavir
schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care
conţin estradiol (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoare
Ciclosporină,
tacrolimus,
everolimus Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavi
r.
Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)
Avanafil 50, doză unică 600 la
interval de ↑ 13-ori ↑ 2,4-ori
18
12 ore
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi pct.
4.3).
Sildenafil 100, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↑ 11-ori ↑4-ori
Administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul
tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator
farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie
să depăşească în niciun caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu
ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Tadalafil 20, doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑124% ↔
Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie
făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la
fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului sau informaţiile privind modul de administrare pentru tadalafil.
Vardenafil 5, doză unică 600 la
interval de
12 ore↑49-ori ↑13-ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi
pct. 4.3).
Sedative/hinoptice
Clorazepat, diazepam,
estazolam,
flurazepam, midazolam
forma de administrare
orală și injectabilă și
triazolam Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4.
Administrarea concomitentă de ritonavir poate determina o creştere mare a
concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun
studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de
ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai
CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie
semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De
aceea, ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam
(vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de ritonavir cu midazolam
forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării
concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează
arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam.
Dacă se administrează ritonavir concomitent cu midazolam forma injectabilă,
aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare
care asigură monitorizarea clinică şi abordare medicală corespunzătoare în caz
de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam, mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură
doză.
Triazolam 0,125, doză unică 200, 4 doze ↑>20 ori ↑87%
Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Petidină 50, doză unică
orală 500 la
interval de
12 ore ↓62% ↓59%
Metabolitul
norpetidină ↑47% ↑87%
19
Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza
creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are
activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de
exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.
Alprazolam 1, doză unică 200 la
interval de
12 ore, 2
zile ↑2,5 ori ↔
500 la
interval de
12 ore, 10
zile ↓12% ↓16%
Metabolizarea alprazolamului este inhibată după introducerea ritonavir. După
utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat niciun efect de inhibiţie al
ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de
alprazolam.
Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de
buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Somnifere
Zolpidem 5 200, 4
doze ↑28% ↑22%
Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă
a efectelor sedative.
Încetarea fumatului
Bupropion 150 100 la
interval de
12 ore ↓22% ↓21%
150 600 la
interval de
12 ore ↓66% ↓62%
Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea
concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă
nivelurile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte
inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in
vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de
bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a
observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg
de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea
concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea
administrării concomitente cu ritonavir.
Corticosteroizi
Propionat de fluticason
spray nazal 200 μg o dată pe zi 100 la
interval de
12 ore ↑~ 350-ori ↑~ 25-ori
Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia
corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile
plasmatice ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a
administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale
intranazală; efecte similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi
metabolizați de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă,
administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
20
potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu
excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare
o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor
sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este
dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul
întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate
necesita o perioadă lungă de timp.
Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Prednisolon 20 200 la
interval de
12 ore ↑28% ↑9%
Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După
4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37
până la 28%.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe compararea cu un grup parallel.
2. Sulfametoxazol s-a administrat în asociere cu trimetoprim.
Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazadonă s-au
raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor
medicamentoase.
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice,
ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate
concomitent.
Ritonavir ca potențator farmacocinetic
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine
informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic.
Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H
2: inhibitorii pompei de protoni şi
antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice
ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul
administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP-ul inhibitorilor de protează
administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează
(lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau
ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc
o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Un număr limitat (>800) de gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr foarte mic
(<300) a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a
fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca
antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu
datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Utilizarea Ritonavir Sandoz în timpul sarcinii se
poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.
21
Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului
trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.
Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele matern. În studiile la animale nu s-a
determinat excreţia lactată; cu toate acestea, un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte
asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea explica prin excreţia ritonavir în lapte la
această specie. Femeile infectate cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze niciodată copiii, pentru a evita
transmiterea HIV.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Deoarece se cunoaşte că apar reacţii adverse cum sunt somnolenţă şi ameţeală, acest lucru trebuie luat
în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8 Reacții adverse
Ritonavir ca potențator farmacocinetic
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de
protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind
reacţiile adverse.
Ritonavir ca antiretroviral
Reacții adverse raportate în studii clinice și în perioada de după punerea pe piață la pacienți adulți
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburări gastrointestinale (inclusiv diaree, greaţă,
vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice
(inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.
S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau
probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după punerea
pe piaţă.
Reacții adverse din studii clinice și după punerea pe piață la pacienți adulți
Clasificare pe aparate,
sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Tulburări hematologice și
limfatice Frecvente
Mai puțin
frecvente Scăderea numărului de leucocite, scăderea
hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile,
creşterea numărului de eozinofile,
trombocitopenie
Creșterea numărului de neutrofile
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente
Rare Hipersensibilitate, inclusive urticarie și edem
facial
Anafilaxie
Tulburări metabolice și de
nutriție Frecvente
Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, gută,
lipodistrofie dobândită, edem şi edem periferic,
22
Mai puțin
frecvente
Ra
redeshidratare (de obicei asociată cu simptome
gastro-intestinale)
Diabet zaharat
Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecvente
Frecvente Disgeuzie, parestezii orale și periferice, cefalee,
amețeli, neuropatie periferică
Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de
atenție, sincopă, convulsii
Tulburări oculare Frecvente Vedere încețoșată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
inclusiv hipotensiune ortostatică, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Foarte
frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului superior
şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv formă severă
cu dezechilibru electrolitic), vărsături, dispepsie
Anorexie, flatulență, ulcer bucal, hemoragie
gastrointestinală, boală de reflux
gastroesofagian, pancreatită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT, GGT),
creştere a bilirubinemiei (inclusiv icter)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat Foarte
frecvente
Frecvente
Rare Prurit, erupție cutanată tranzitorie (inclusiv
eritematoasă și maculopapulară)
Acnee
Sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermic
ă
toxică (NET)
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Foarte
frecvente
Frecvente Artralgie durere de coloană vertebrală
Miozită, rabdomioliză, mialgie, miopatie/valori
crescute ale creatininfosfokinazei (CPK)
Tulburări renale și ale căilor
urinare Frecvente
Mai puțin
frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de exemplu
oligurie, valori crescute ale creatininei)
Insuficiență renală acută
Tulburări ale aparatului genital și
ale sânului Frecvente Menoragii
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Foarte
frecvente
Frecvente Fatigabilitate, inclusiv astenie, înroșirea feței,
senzație de cald
Febră, scădere ponderală
Investigații diagnostice Frecvente
Mai puțin
frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei
totale şi libere.
Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei,
creşterea fosfatazei alcaline.
La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se
întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita
superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.
La pacienţii infectaţi cu HIV terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi la nivelul feţei,
creşterea ţesutului adipos intra-abdominal şi la nivelul organelor, hipertrofia sânilor şi acumulare de
ţesut adipos dorsocervical (ceafă de bizon).
23
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu modificări metabolice, cum sunt
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie
raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct.
4.4).
La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.
Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere
a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc cunoscuți, boală HIV
în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-
a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după
reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.
Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie,
dispnee şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir
constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice
a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi a posibilităţii eliminării transintestinale, se
propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat.
Deoarece ritonavirul este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a
medicamentului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, IP, cod ATC: J05AE03.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavirului se bazează pe activitatea acestuia de inhibare
puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a
inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează
respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează
administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la 200 mg
de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii
24
suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct.
4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de protează care se
administrează concomitent.
Ritonavir ca antiretroviral
Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.
Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce
duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri
de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra
aspartilproteazelor umane.
Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii
cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator
farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică
(vezi pct. 4.2).
Efecte asupra electrocardiogramei
Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo
la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore.
Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în
grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de
aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru. Niciun
subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a
intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o
prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a
modificat de la 11,0 msec la 24,0 msec într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul
maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Rezistenţă
In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi trataţi cu doze
terapeutice de ritonavir.
Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei
V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20,
33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că
mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează
poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate
inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.
Date de farmacodinamie clinică
Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai
activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au
inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:
Utilizare la adulţi
Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi
anterior extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/μl, a
evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea
medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log
10 (media scăderii
25
maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul control.
Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozină şi
zalcitabină.
Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai
puţin avansat (200-500 celule CD4/μl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu
zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor CD4.
După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de –
0,88 log
10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir +
zidovudină şi faţă de – 0,42 log
10 în grupul tratat cu zidovudină.
Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii
apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.
Utilizare la copii
Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică
stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a
concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).
Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani
infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care
s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m
2 la 12 ore concomitent cu zidovudină
160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36%
din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN HIV-
1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins
întregul interval de vârstă.
Într-un studiu încheiat în 2006, 76 copii infectaţi cu HIV-1 care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori
de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m
2 sau 450 mg/m2
la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din
pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m
2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o
reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi
biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în
timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea
ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei
creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp,
concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare
să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice
maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a
fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.
Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie
sunt menţionate în tabelul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după administrarea unei
doze unice de 100 mg sub formă de comprimat sunt similare cu capsula moale 100 mg administrată cu
alimente.
Doza de ritonavir
26
100 mg o
data pe zi 100 mg de
două ori pe
zi
1
200 mg o
dată pe zi 200 mg de
două ori pe zi 600 mg de
două ori pe
zi
Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0.04 0,22 0,16 ± 0.10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
ASC
12 sau 24
(µg·h/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5
t
1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 până la
5
Cl/F (l/oră) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost
administrată după ingestia de alimente.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală:
Alimentele scad uşor biodisponibilitatea ritonavir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice
de 100 mg ritonavir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal,
31% calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kcal, 52% calorii
provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a C
max ale ritonavir.
Distribuţie:
Volumul aparent de distribuţie (VB/F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600
mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi
valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 μg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi
comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).
Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiată că în ficat,
glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.
Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că
ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.
Metabolizare:
S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special
de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile
efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir
este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.
Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale
similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.
Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de
protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot
influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).
Eliminare:
Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe
cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale,
din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a
fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.
Grupe speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametri
farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu greutatea corporală sau masa
musculară. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de
100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt
similare cu cele observate la adulţii tineri.
27
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari
sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al
subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori
pe zi).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-
ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2
ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii,
concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele
obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir
administrat pe cale orală (Cl/F/m2) a fost de aproximativ 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2
ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.
Parametri farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu
vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m
2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest
studiu, concentraţiile ritonavir au fost extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii
trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m
2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul
ritonavir administrat pe cale orală (Cl/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m2 la
copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m2 la
copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale
organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri
hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia
epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu
ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste
modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat
modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după
întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a
testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă
tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei.
Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.
Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi
întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în
principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea
dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S.
typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor
cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.
Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul
tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
28
Comprimat:
Copovidonă
Laureat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearil fumarat sodic
Film:
Hipromeloză HPMC 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 3350
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 120 zile
6.4 Precauții special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), închise cu capace albe din polipropilenă cu
sistem de închidere pentru copii.
Mărimi de ambalaj: 30, 60, 90 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat dau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7 A,
540472 Târgu-Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8482/2016/01-04
29
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizării: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
