ATSIMUTIN 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atsimutin 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 comprimat filmat conține azatioprină 25 mg.
1 comprimat filmat conține lactoză monohidrat 34,36 mg – 35,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, de culoare maron-portocalie, rotunde, biconvexe, embosate „AZ25” pe o parte și
plane pe cealaltă parte.
Limita de grosime (2,3 – 2,7 mm)
Diametru: 6,0 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azatioprina este indicată în schemele de tratament imunosupresoare ca terapie adjuvantă
medicamentelor imunosupresoare care reprezintă baza tratamentului (imunosupresie de bază).
Azatioprina este indicată în asociere cu alte medicamente imunosupresoare în profilaxia rejetului de
transplant la pacienții care primesc transplant alogen de rinichi, ficat, inimă, plămân sau pancreas.
Azatioprina este utilizată ca antimetabolit imunosupresor fie în monoterapie, fie, mai frecvent, în
asociere cu alte medicamente (de regulă, corticosteroizi) și proceduri care influențează răspunsul
imunitar. Efectul terapeutic poate fi evident numai după câteva săptămâni sau luni și poate include un
efect de economisire a steroizilor, astfel reducând toxicitatea asociată cu dozele mari și administrarea
prelungită a corticosteroizilor.
Azatioprina este indicată fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi și/sau alte medicamente
și proceduri în stadiile severe ale următoarelor afecțiuni, la pacienții cu intoleranță la steroizi sau care
sunt dependenți de steroizi și la care răspunsul terapeutic este necorespunzător în ciuda tratamentului
cu doze mari de steroizi:
– artrită reumatoidă activă severă care nu poate fi ținută sub control de medicamente mai puțin
toxice (medicamente antireumatice cu modificarea afecțiunii, DMARDs)
2
– boli intestinale inflamatorii, severe sau moderat severe (boala Crohn sau colita ulcerativă)
– lupus eritematos sistemic
– dermatomiozită și polimiozită
– hepatită activă cronică autoimună
– poliarterită nodoasă
– anemie hemolitică autoimună
– purpură trombocitopenică idiopatică refractară cronică
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Transplant
În funcție de schema imunosupresoare selectată, în prima zi a tratamentului poate fi administrată o
doză de până la 5 mg/kg corp și zi. Doza de întreținere poate varia de la 1-4 mg/kg corp și zi și trebuie
ajustată în funcție de cerințele clinice și toleranța hematologică.
Dovezile evidențiază că tratamentul cu azatioprina trebuie administrat pe termen nelimitat, chiar dacă
sunt necesare numai doze mici, din cauza riscului de rejet al grefei.
Alte afecțiuni
În general, doza inițială este de 1-3 mg/kg corp și zi și trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic
(care poate fi vizibil numai după câteva săptămâni sau luni) și de toleranța hematologică.
Când răspunsul terapeutic este evident, trebuie avută în vedere scăderea dozei de întreținere la cel mai
mic nivel compatibil cu menținerea răspunsului. Dacă starea pacientului nu se ameliorează în trei până
la șase luni, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.
Doza de întreținere necesară poate varia de la sub 1 mg/kg corp și zi la 3 mg/kg corp și zi, în funcție de
afecțiunea tratată și răspunsul individual al pacientului, inclusiv toleranța hematologică.
În tratamentul hepatitei active cronice, doza este, de regulă, între 1,0 și 1,5 mg/kg corp și zi .
Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică
La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică, dozele trebuie administrate la nivelul inferior al
intervalului normal de administrare a dozelor. Azatioprina este contraindicată în insuficiența hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la copii și adolescenți
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea azatioprinei în tratamentul artritei cronice
juvenile, lupusului sistemic eritematos, dermatomiozitei și poliarteritei nodoase.
Pentru toate celelalte indicații, recomandările privind dozele se aplică copiilor și adolescenților și
adulților.
Copii supraponderali
Se recomandă o monitorizare atentă a răspunsului la tratament la copiii considerați supraponderali care
necesită doze la limita superioară a intervalului de administrare a schemei de tratament.
Utilizarea la vârstnici
Nu există informații specifice privind modul în care pacienții vârstnici tolerează azatioprina. Se
recomandă ca dozele administrate să se situeze la nivelul inferior al intervalului normal de
administrare a dozelor (pentru monitorizarea hemogramei, vezi pct. 4.4).
În cazul în care azatioprina se administrează concomitent cu alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol,
doza de azatioprină trebuie redusă la un sfert din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Apariția efectului terapeutic poate avea loc după săptămâni sau luni.
3
Medicamentul poate fi administrat pe termen lung dacă pacientul îl poate tolera.
Întreruperea administrării azatioprinei trebuie făcută întotdeauna treptat, cu monitorizare atentă.
Se va evita ruperea sau sfărâmarea comprimatelor.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatul(ele) trebuie administrat(e) cu minimum un pahar de lichid (200 ml).
Comprimatul(ele) trebuie administrat(e) în timpul meselor pentru a scădea riscul apariției senzației de
greață.
4.3 Contraindicații
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
– Hipersensibilitate la 6-mercaptopurină (metabolitul azatioprinei)
– Infecții severe.
– Insuficiență hepatică sau medulară severă.
– Pancreatită.
– Orice vaccin cu virus viu, mai ales BCG, variolă, febră galbenă.
– Sarcină dacă beneficiile nu depășesc riscurile (vezi pct. 4.6).
– Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există riscuri posibile asociate cu administrarea azatioprinei; prin urmare, medicamentul nu trebuie
prescris dacă pacientul nu poate fi monitorizat în mod adecvat pentru depistarea efectelor toxice pe
toată durata terapiei.
În timpul primelor opt săptămâni de tratament, trebuie efectuate hemoleucograme complete,
inclusiv trombocite, cel puțin o dată pe săptămână. Acestea trebuie monitorizate mai frecvent:
– dacă sunt utilizate doze mari.
– la pacienții vâstnici.
– dacă funcția renală este afectată.
– dacă funcția hepatică este afectată ușor sau moderat (vezi pct. 4.2 și 5.2).
– dacă funcția medulară este afectată ușor sau moderat (vezi și pct. 4.2).
– la pacienții cu hipersplenism.
Frecvența monitorizării hemoleucogramei poate fi redusă după 8 săptămâni. Se recomandă
repetarea hemoleucogramelor lunar sau cel puțin la intervale de maximum 3 luni.
Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului lor dacă prezintă ulcerații la nivelul
gâtului, febră, infecții, echimoze, hemoragie sau alte semne ale mielosupresiei.
Funcția hepatică trebuie controlată regulat, mai ales la pacienții cu disfuncție hepatică.
Există pacienți cu deficit ereditar al enzimei tiopurin-metiltransferază (TPMT) care pot prezenta o
sensibilitate neobișnuită la efectul mielosupresiv al azatioprinei și la care poate să apară deprimarea
măduvei osoase după începerea tratamentului cu azatioprină. Această problemă poate fi exacerbată
de administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă TPMT, cum sunt olsalazină, mesalazină
sau sulfasalazină. De asemenea, s-a raportat că activitatea scă
zută a TPMT crește riscul apariției
leucemiilor secundare și mielodisplaziei la persoanele cărora li se administrează 6-mercaptopurină
(metabolitul activ al azatioprinei) în combinație cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8).
Date limitate indică faptul că azatioprina nu este eficace la pacienții cu deficit ereditar de
hipoxantină-guanină-fosforibosil transferază (sindromul Lesch-Nyhan). Prin urmare, azatioprina nu
trebuie utilizată la acești pacienți.
4
Coagularea trebuie monitorizată atent când anticoagulante de tipul cumarinelor sunt administrate
concomitent cu azatioprina (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului cu azatioprină poate duce la agravarea severă a afecțiunii, de exemplu, în
lupusul eritematos sistemic cu nefrită, dermatomiozită și polimiozită; boala Crohn, colită
ulcerativă; poliarterită nodoasă; purpură trombocitopenică idiopatică refractară cronică; anemie
hemolitică autoimună; artrită reumatoidă activă severă sau hepatită autoimună.
Întreruperea tratamentului cu azatioprină trebuie să se facă treptat, cu monitorizare atentă.
Dacă se administrează vaccinuri cu virusuri inactivate sau toxoide împreună cu azatioprina,
răspunsul imun trebuie controlat întotdeauna prin determinarea titrului.
În timpul tratamentului cu azatioprină, a apărut un număr crescut de tumori ale pielii. Acestea au
apărut, în principal, pe zone ale pielii expuse la soare. Pacienții trebuie avertizați cu privire la
expunerea la soare sau la razele ultraviolete și pielea trebuie examinată la intervale regulate de timp
(vezi și pct. 4.8).
Trebuie avută grijă specială la pacienții cu infecții acute netratate (vezi și pct. 4.3).
Pacienților cărora li se administrează terapie citotoxică concomitentă trebuie să li se administreze
azatioprină sub supraveghere.
Mutagenitate
Au fost demonstrate anomalii cromozomiale la pacienții, atât bărbați, cât și femei, tratați cu
azatioprină. Este dificil de evaluat rolul azatioprinei în apariția acestor anomalii.
Carcinogenitate (vezi și pct. 4.8)
Pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresor prezintă un risc crescut de apariție a
limfoamelor non-Hodgkin și a altor anomalii, mai ales neoplazii cutanate (melanom și non-melanom),
sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ. Riscul pare să fie asociat intensității
și duratei imunosupresiei mai degrabă decât utilizării oricărui medicament specific. S-a raportat că
reducerea sau întreruperea imunosupresiei poate fi asociată cu regresia parțială sau completă a
limfoamelor non-Hodgkin și sarcoamelor Kaposi.
Notă privind manipularea medicamentului:
Azatioprina este mutagenă și are potențial carcinogen. La manipularea acestei substanțe, trebuie luate
măsuri adecvate de precauție. Acestea trebuie avute în vedere mai ales la asistentele medicale care sunt
gravide (vezi pct. 6.6).
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditate rare de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază Lapp sau
malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
– Alopurinol, oxipurinol și tiopurinol au un efect inhibitor asupra metabolismului azatioprinei,
blocând enzima xantinoxidază. Dacă alopurinol, oxipurinol și/sau tiopurinol sunt administrate
concomitent cu azatioprină, doza de azatioprină trebuie redusă la un sfert din doza inițială
(vezi pct. 4.2 și 4.4).
– Există dovezi clinice conform cărora azatioprina antagonizează efectele miorelaxantelor non-
depolarizante, cum sunt medicamentele de tip curarinic, d-tubocurarină și pancuronium.
Datele experimentale confirmă faptul că azatioprina inversează blocajul neuromuscular produs
de d-tubocurarină și evidențiază faptul că azatioprina potențează blocajul neuromuscular
5
produs de succinilcolină (vezi pct. 4.4). Pacienților li se recomandă ca, înaintea unei
intervenții chirurgicale, să informeze anestezistul cu privire la tratamentul cu azatioprina.
– Dacă azatioprina este administrată în asociere cu alte imunosupresoare, cum sunt ciclosporina
sau tacrolimus, trebuie avut în vedere riscul crescut de imunosupresie excesivă.
– Au fost observate interacțiuni între azatioprină și infliximab în tratamentul bolii Crohn.
Pacienții cărora li se administrează azatioprină au prezentat creșteri tranzitorii ale valorilor 6-
TGN (6-tioguanin nucleotidei, un metabolit activ al azatioprinei) și scăderi ale numărului
mediu de leucocite în primele săptămâni de la perfuzarea infliximab, care au revenit la valorile
anterioare după 3 luni.
– Există riscul de creștere a efectului mielosupresor al azatioprinei, ca urmare a inhibării
metabolismului său hepatic, dacă azatioprina este administrată concomitent cu derivați din
acid aminosalicilic, cum sunt olsalazină, mesalazină și sulfasalazină (vezi pct. 4.4).
– Inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei și fenprocoumonului a fost raportată dacă
acestea sunt administrate concomitent cu azatioprină, prin urmare, coagularea trebuie
monitorizată atent (vezi pct. 4.4).
– Tratamentul concomitent cu azatioprină și inhibitori ECA, trimetoprim/sulfametoxazol,
cimetidină sau indometacin crește riscul apariției mielosupresiei (vezi pct. 4.4).
– Tratamentul concomitent cu azatioprină și medicamente cu proprietăți
mielosupresoare/citotoxice poate potența efectele mielotoxice. Acest lucru se aplică și
terapiilor mielosupresoare finalizate cu scurt timp înaintea inițierii tratamentului cu azatioprină
(vezi pct. 4.4).
– S-a demonstrat că furosemid a redus metabolismul azatioprinei prin țesutul hepatic uman in
vitro. Relevanța clinică este necunoscută.
– Activitatea imunosupresoare a azatioprinei poate duce la un răspuns atipic și, posibil, nociv la
vaccinurile cu virusuri vii. Prin urmare, din motive teoretice, administrarea de vaccinuri cu
virusuri vii la pacienții tratați cu azatioprină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Este probabil un răspuns diminuat la vaccinurile cu virusuri inactivate. Un astfel de răspuns la
vaccinul împotriva hepatitei B a fost observat în rândul pacienților tratați cu azatioprină în
asociere cu corticosteroizi.
Un studiu clinic de mici dimensiuni a indicat faptul că dozele terapeutice standard de
azatioprină nu afectează în mod negativ răspunsul la vaccinul pneumococic polivalent,
conform evaluării pe baza concentrației medii de anticorpi specifici anti-capsulari (vezi
pct. 4.4).
– O doză orală de 20 mg/m
2 a crescut ASC a 6-mercaptopurinei cu aproximativ 31%, în timp ce
administrarea intravenoasă a 2, respectiv 5 g/m2 de metotrexat a crescut ASC a 6-
mercaptopurinei cu 69, respectiv 93%. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de
doze mari de metotrexat, doza de azatioprină trebuie ajustată pentru a menține numărul
adecvat de leucocite.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Azatioprina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, fără o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor (vezi
pct. 4.3).
În studiile la animale, azatioprina a fost teratogenă și embriotoxică (vezi pct. 5.3).
Azatioprina și metaboliții săi au fost identificați în concentrații mici în sângele fetal și lichidul
amniotic după administrarea medicamentului la mamă. Leucopenia și/sau trombocitopenia au fost
raportate la un număr de nou-născuți ale căror mame au primit azatioprină în timpul sarcinii. Se
6
recomandă atenție suplimentară în monitorizarea hematologică a mamei și scăderea dozei în cazul
apariției leucopeniei în timpul sarcinii.
Trebuie luate măsuri contraceptive la pacienții atât bărbați, cât și femei, cu potențial fertil, timp de
minimum trei luni de la sfârșitul terapiei cu azatioprină. Aceasta se aplică și pacienților cu potențial
fertil afectat din cauza uremiei cronice deoarece acesta revine, de regulă, la normal după transplant.
S-a raportat că azatioprina afectează eficacitatea dispozitivelor contraceptive intrauterine. Prin urmare,
se recomandă utilizarea altor măsuri contraceptive sau a unor măsuri contraceptive suplimentare.
După expunerea in utero la azatioprină în asociere cu prednison, se observă o reducere temporară a
funcției imune. Au fost raportate întârzierea creșterii intrauterine și parturiția prematură în cazurile
administrării tratamentului cu azatioprină în asociere cu prednisolon. Consecințele pe termen lung ale
acestor proprietăți ale azatioprinei nu sunt cunoscute, dar mulți copii expuși la substanță in utero au
ajuns, în prezent, la vârsta de zece ani, fără a fi raportate probleme.
Alăptarea
6-mercaptopurina, metabolit activ al azatioprinei, a fost identificată în colostru și laptele femeilor
cărora li se administrează tratament cu azatioprină. Utilizarea azatioprinei în timpul alăptării este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Rezolvarea insuficienței renale cronice prin transplant renal, implicând administrarea azatioprinei, a
fost însoțită de potențial fertil crescut la pacienții cu transplant atât bărbați, cât și femei (pentru măsuri
contraceptive, vezi mai sus).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse la medicament, cum este amețeală, și din cauza
apariției separate a diverse reacții, capacitatea de a participa activ la trafic sau de a folosi utilaje poate
fi influențată în mod negativ de terapia cu azatioprină. Acest lucru va fi avut în vedere mai ales în
combinație cu consumul de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Se anticipează că, la aproximativ 15% dintre pacienți, vor apărea reacții adverse. Tipul, frecvența și
gravitatea reacțiilor adverse pot depinde de doza de azatioprină și durata terapiei, ca și de afecțiunile
existente ale pacientului sau terapiile administrate concomitent.
Reacția adversă principală a azatioprinei este deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză,
a funcției măduvei osoase, exprimată sub formă de leucopenie, trombocitopenie și anemie. Leucopenia
poate apărea la peste 50% dintre pacienții tratați cu dozele convenționale de azatioprină.
Frecvența reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100)
Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecții și infestări
Pacienții cu transplant cărora li se administrează azatioprină în asociere cu alte imunosupresoare.
Foarte frecvente: Infecții virale, fungice și bacteriene
Alte indicații.
7
Mai puțin frecvente: Infecții virale, fungice și bacteriene
Pacienții cu transplant cărora li se administrează azatioprină în monoterapie sau în asociere cu alte
imunosupresoare, mai ales corticosteroizi, au evidențiat o susceptibilitate crescută la infecții virale,
fungice și bacteriene.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Neoplasme, inclusiv limfoame non-Hodgkin, neoplazii cutanate (melanom și non-
melanom), sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ,
leucemie acută mieloidă și mielodisplazie (vezi și pct. 4.4)
Riscul apariției limfoamelor non-Hodgkin și a altor neoplazii, mai ales neoplazii cutanate (melanom și
non-melanom), sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ, este crescut la
pacienții care iau medicamente imunosupresoare, mai ales la pacienții cu transplant cărora li se
administrează tratament agresiv. Terapia trebuie menținută la cel mai mic nivel eficace. Riscul crescut
de apariție a limfoamelor non-Hodgkin la pacienții cu artrită reumatoidă cu imunosupresie comparativ
cu populația generală pare să fie asociat, cel puțin parțial, cu afecțiunea însăși.
Au existat raportări ale leucemiei mieloide acute și ale mielodisplaziei (unele în asociere cu anomalii
cromozomiale).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Deprimarea funcției măduvei osoase; leucopenie
Frecvente: Trombocitopenie
Mai puțin frecvente: Anemie
Rare: Agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică, anemie megaloblastică, hipoplazie
eritroidă
Terapia cu azatioprină poate fi asociată cu deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză, a
funcției măduvei osoase, cel mai frecvent exprimată sub formă de leucopenie, dar și, uneori, sub formă
de anemie și trombocitopenie, și, rar, sub formă de agranulocitoză, pancitopenie și anemie aplastică.
Acestea apar mai ales la pacienții predispuși la mielotoxicitate, cum sunt cei cu deficit TPMT și
insuficiență renală sau hepatică, și la pacienții la care nu se reduce doza de azatioprină când li se
administrează concomitent terapie cu alopurinol.
Creșterile reversibile, dependente de doză, ale volumului corpuscular mediu și ale conținutului
globulelor roșii în hemoglobină au apărut în asociere cu terapia cu azatioprină. De asemenea, au fost
observate modificări megaloblastice ale măduvei osoase, cu toate acestea, anemia megaloblastică
severă și hipoplazia eritroidă sunt rare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente: Reacții de hipersensibilitate
Foarte rare: Sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică
Ocazional, după administrarea azatioprinei, au fost descrise câteva sindromuri clinice diferite, care par
să fie manifestări idiosincratice ale hipersensibilității. Caracteristicile clinice includ stare generală de
rău, amețeală, greață, vărsături, diaree, febră, rigiditate, exantem, erupții cutanate tranzitorii, vasculită,
mialgie, artralgie, hipotensiune arterială, disfuncție renală, disfuncție hepatică și colestază (vezi
tulburări hepatobiliare).
8
În multe cazuri, administrarea repetată a confirmat o asociere cu azatioprina. Întreruperea imediată a
administrării azatioprinei și instituirea susținerii circulatorii, unde a fost cazul, a dus la recuperare, în
majoritatea cazurilor. Alte afecțiuni existente marcate au contribuit la decesele foarte rare raportate.
În urma unei reacții de hipersensibilitate la azatioprină, necesitatea administrării continue de
azatioprină trebuie evaluată cu atenție la nivel individual.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Pneumonită reversibilă
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greață și anorexie, ocazional, cu vărsături
Mai puțin frecvente: Pancreatită
Rare: Colită, diverticulită și perforație intestinală raportate la pacienți cu transplant,
diaree severă la pacienții cu boală intestinală inflamatorie.
Un număr mic de pacienți prezintă greață când li se administrează azatioprină pentru prima dată.
Aceasta pare să se rezolve administrând comprimatele după masă.
Au fost descrise complicații grave, inclusiv colită, diverticulită și perforație intestinală, la pacienții cu
transplant cărora li se administrează terapie imunosupresoare. Totuși, etiologia acestora nu este clar
stabilită și pot fi implicate dozele mari de corticosteroizi. Au fost raportate diaree severă, recurentă, la
administrarea repetată, la pacienții tratați cu azatioprină pentru boală intestinală inflamatorie.
S-a raportat pancreatită la un procentaj mic de pacienți cărora li s-a administrat terapie cu azatioprină,
mai ales la pacienții cu transplant renal și la cei diagnosticați cu boală intestinală inflamatorie. Este
dificil de asociat pancreatita cu administrarea unui anumit medicament, deși, ocazional, administrarea
repetată a confirmat asocierea cu azatioprina.
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Colestază și degenerarea valorilor testelor hepatice
Rare: Afectare hepatică cu potențial letal
Colestaza și afectarea funcției hepatice au fost raportate ocazional în asociere cu terapia cu azatioprină
și sunt, de regulă, reversibile la încetarea terapiei. Acestea pot fi asociate cu simptome ale unei reacții
de hipersensibilitate (vezi Tulburări ale sistemului imunitar / Reacții de hipersensibilitate).
Afectarea hepatică rară, dar cu potențial letal, asociată cu administrarea pe termen lung a azatioprinei,
a fost descrisă, în principal, la pacienții cu transplant. Datele histologice includ dilatație sinusoidală,
pelioză hepatică, boală veno-ocluzivă și hiperplazie nodulară regenerativă. Dacă boala veno-ocluzivă
este suspectată clinic, terapia cu azatioprină trebuie întreruptă definitiv. În unele cazuri, întreruperea
definitivă a azatioprinei a dus la ameliorarea temporară sau permanentă a histologiei și simptomelor
hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Alopecie
Alopecia a fost descrisă într-un număr de ocazii la pacienții cărora li s-au administrat azatioprină și
alte medicamente imunosupresoare. În multe cazuri, afecțiunea s-a rezolvat spontan în ciuda
continuării terapiei. Relația dintre alopecie și tratamentul cu azatioprina este incertă.
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome și semne
Infecția inexplicabilă, ulcerația gâtului, echimozele și hemoragiile sunt principalele semne ale
supradozajului cu azatioprină, rezultând din deprimarea măduvei osoase, care poate atinge nivelul
maxim după 9-14 zile. Există o probabilitate mai mare ca aceste semne să se manifeste după
supradozare cronică decât după supradozare acută unică. A existat o raportare privind un pacient care a
ingerat o supradoză unică de 7,5 g de azatioprină. Efectele toxice imediate ale acestei supradoze au
fost greață, vărsături sau diaree, urmate de leucopenie ușoară și anomalii ușoare ale funcției hepatice.
Recuperarea s-a realizat fără probleme.
Tratament
Nu există antidot specific. S-a aplicat lavaj gastric. Este necesară monitorizare ulterioară, inclusiv
monitorizare hematologică, pentru a permite administrarea promptă a tratamentului pentru orice reacții
adverse care pot apărea. Valoarea dializei la pacienții care au luat o supradoză de azatioprină este
necunoscută deși azatioprina este parțial dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente imunosupresoare, codul ATC: L04AX01
Azatioprina este un derivat imidazol al 6-mercaptopurinei (6-MP). Aceasta este metabolizată rapid in
vivo în 6-MP și 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol.
6-MP traversează membranele celulare și este convertită la nivel intracelular într-un număr de
tioanalogi purinici, care includ nucleotidul activ principal, acidul tioinozinic. Rata de conversie variază
de la persoană la alta. Nucleotidele nu traversează membranele celulare și, prin urmare, nu circulă în
lichidele din organism. Indiferent dacă este administrat direct sau este derivat in vivo din azatioprină,
6-MP este eliminat, în principal, ca metabolit oxidat inactiv, acidul tiouric. Această oxidare este
determinată de xantin oxidază, o enzimă care este inhibată de alopurinol. Activitatea jumătății
metilnitroimidazol nu a fost definită clar. Totuși, în câteva sisteme, pare să modifice activitatea
azatioprinei comparativ cu cea a 6-MP. Determinarea concentrațiilor plasmatice ale azatioprinei sau 6-
MP nu are valoare de prognostic în ce privește eficacitatea sau toxicitatea acestor compuși.
Azatioprina are un efect asupra reacției imunologice și creșterii tumorii. Rolul său principal a fost
acela de agent pentru suprimarea răspunsului imunitar. Mecanismul precis prin care acest efect este
obținut nu este cunoscut. Totuși, au fost sugerate următoarele mecanisme:
a) Acțiunea 6-MP eliberat ca un antimetabolit purinic.
b) Posibila blocare a grupărilor -SH prin alchilare.
c) Inhibarea unor căi numeroase din biosinteza acidului nucleic, de aici, împiedicarea proliferării
și activității celulelor imunocompetente (limfocite B și T).
d) Deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin încorporarea în tioanalogilor purinici.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Azatioprina este bine absorbită după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse
la 1-2 ore de la administrarea unei doze.
Distribuție
Azatioprina este distribuită rapid în organism. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 3-5 ore.
Numai 30% din medicament se leagă la proteinele plasmatice. 12,5% pătrund în lichidul
cefalorahidian.
Metabolizare
Azatioprina este metabolizată extensiv în 6-acid tioinosinic și metil-mercaptopurino-ribonucleotid,
care, în parte, sunt responsabile de efectul medicamentului.
Eliminare
Efectul in vivo este complicat de acțiunea metil-nitroimidazolului, care este, de asemenea, prezent.
Până la 50% dintr-o doză este eliminată în urină în primele 24 de ore de la administrare, din care
aproximativ 10% sub formă nemodificată. Numai 12,6% din doză este eliminată în decurs de 48 ore în
fecale. Nu există dovezi ale circulației enterohepatice.
Grupe speciale de pacienți
Poate fi necesară o doză redusă la pacienții cu funcție renală afectată, probabil ca urmare a eliminării
reduse a metaboliților activi ai azatioprinei.
De asemenea, la pacienții cu insuficiență hepatică, metabolismul azatioprinei este modificat. Conversia
în forma activă este redusă, cu precădere, biotransformarea în metaboliți ce pot fi eliminați (vezi
pct. 4.2 și 4.4).
Mercaptopurina, un metabolit activ al azatioprinei, a fost identificată în colostru și laptele femeilor
cărora li s-a administrat tratament cu azatioprină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au observat teratogenitate sau mortalitate embrionară la un număr de specii de animale, cu grade
variate de susceptibilitate. La iepuri, o doză de 5-15 mg/kg corp zilnic în zilele 6-14 de sarcină a
determinat anomalii scheletice; la șoarece și șobolan, doze de 1-2 mg/kg corp în zilele 3-12 au fost
letale pentru embrion.
Azatioprina a fost mutagenă într-un număr de teste privind genotoxicitatea in vitro și in vivo.
În studiile pe termen lung privind carcinogenitatea azatioprinei la șoarece și șobolan, au fost observate
o incidență crescută a limfosarcoamelor (șoarece) și a tumorilor epiteliale și a carcinoamelor (șobolan)
la doze de până la două ori doza terapeutică la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de sodiu glicolat tip A
Amidon de porumb pregelatinizat
Polisorbat 80
11
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Înveliș:
Opadry 02G56674 maron:
Hipromeloză 5 cP/HPMC 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în blister (film transparent, incolor, PVC-PVdC și folie rigidă
protectoare din aluminiu cu lac VMCH cu sigilare prin încălzire) în cutie de carton.
Dimensiuni de ambalaj: 28, 30, 50, 56, 90 și 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă filmul este intact, nu există niciun risc la manipularea comprimatelor filmate de azatioprină și nu
sunt necesare măsuri suplimentare de precauție. Totuși, Atsimutin 25 mg comprimate filmate trebuie
manipulat în conformitate strictă cu recomandările privind manipularea medicamentelor citotoxice
când comprimatele filmate sunt deteriorate.
Surplusul de medicamente și dispozitivele contaminate trebuie păstrate temporar în recipiente
etichetate clar, apoi eliminate în condiții de siguranță. Se recomandă incinerarea la temperaturi mari.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praga 7
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8473/2016/01-06
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atsimutin 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 comprimat filmat conține azatioprină 25 mg.
1 comprimat filmat conține lactoză monohidrat 34,36 mg – 35,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, de culoare maron-portocalie, rotunde, biconvexe, embosate „AZ25” pe o parte și
plane pe cealaltă parte.
Limita de grosime (2,3 – 2,7 mm)
Diametru: 6,0 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azatioprina este indicată în schemele de tratament imunosupresoare ca terapie adjuvantă
medicamentelor imunosupresoare care reprezintă baza tratamentului (imunosupresie de bază).
Azatioprina este indicată în asociere cu alte medicamente imunosupresoare în profilaxia rejetului de
transplant la pacienții care primesc transplant alogen de rinichi, ficat, inimă, plămân sau pancreas.
Azatioprina este utilizată ca antimetabolit imunosupresor fie în monoterapie, fie, mai frecvent, în
asociere cu alte medicamente (de regulă, corticosteroizi) și proceduri care influențează răspunsul
imunitar. Efectul terapeutic poate fi evident numai după câteva săptămâni sau luni și poate include un
efect de economisire a steroizilor, astfel reducând toxicitatea asociată cu dozele mari și administrarea
prelungită a corticosteroizilor.
Azatioprina este indicată fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi și/sau alte medicamente
și proceduri în stadiile severe ale următoarelor afecțiuni, la pacienții cu intoleranță la steroizi sau care
sunt dependenți de steroizi și la care răspunsul terapeutic este necorespunzător în ciuda tratamentului
cu doze mari de steroizi:
– artrită reumatoidă activă severă care nu poate fi ținută sub control de medicamente mai puțin
toxice (medicamente antireumatice cu modificarea afecțiunii, DMARDs)
2
– boli intestinale inflamatorii, severe sau moderat severe (boala Crohn sau colita ulcerativă)
– lupus eritematos sistemic
– dermatomiozită și polimiozită
– hepatită activă cronică autoimună
– poliarterită nodoasă
– anemie hemolitică autoimună
– purpură trombocitopenică idiopatică refractară cronică
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Transplant
În funcție de schema imunosupresoare selectată, în prima zi a tratamentului poate fi administrată o
doză de până la 5 mg/kg corp și zi. Doza de întreținere poate varia de la 1-4 mg/kg corp și zi și trebuie
ajustată în funcție de cerințele clinice și toleranța hematologică.
Dovezile evidențiază că tratamentul cu azatioprina trebuie administrat pe termen nelimitat, chiar dacă
sunt necesare numai doze mici, din cauza riscului de rejet al grefei.
Alte afecțiuni
În general, doza inițială este de 1-3 mg/kg corp și zi și trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic
(care poate fi vizibil numai după câteva săptămâni sau luni) și de toleranța hematologică.
Când răspunsul terapeutic este evident, trebuie avută în vedere scăderea dozei de întreținere la cel mai
mic nivel compatibil cu menținerea răspunsului. Dacă starea pacientului nu se ameliorează în trei până
la șase luni, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.
Doza de întreținere necesară poate varia de la sub 1 mg/kg corp și zi la 3 mg/kg corp și zi, în funcție de
afecțiunea tratată și răspunsul individual al pacientului, inclusiv toleranța hematologică.
În tratamentul hepatitei active cronice, doza este, de regulă, între 1,0 și 1,5 mg/kg corp și zi .
Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică
La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică, dozele trebuie administrate la nivelul inferior al
intervalului normal de administrare a dozelor. Azatioprina este contraindicată în insuficiența hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la copii și adolescenți
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea azatioprinei în tratamentul artritei cronice
juvenile, lupusului sistemic eritematos, dermatomiozitei și poliarteritei nodoase.
Pentru toate celelalte indicații, recomandările privind dozele se aplică copiilor și adolescenților și
adulților.
Copii supraponderali
Se recomandă o monitorizare atentă a răspunsului la tratament la copiii considerați supraponderali care
necesită doze la limita superioară a intervalului de administrare a schemei de tratament.
Utilizarea la vârstnici
Nu există informații specifice privind modul în care pacienții vârstnici tolerează azatioprina. Se
recomandă ca dozele administrate să se situeze la nivelul inferior al intervalului normal de
administrare a dozelor (pentru monitorizarea hemogramei, vezi pct. 4.4).
În cazul în care azatioprina se administrează concomitent cu alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol,
doza de azatioprină trebuie redusă la un sfert din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Apariția efectului terapeutic poate avea loc după săptămâni sau luni.
3
Medicamentul poate fi administrat pe termen lung dacă pacientul îl poate tolera.
Întreruperea administrării azatioprinei trebuie făcută întotdeauna treptat, cu monitorizare atentă.
Se va evita ruperea sau sfărâmarea comprimatelor.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatul(ele) trebuie administrat(e) cu minimum un pahar de lichid (200 ml).
Comprimatul(ele) trebuie administrat(e) în timpul meselor pentru a scădea riscul apariției senzației de
greață.
4.3 Contraindicații
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
– Hipersensibilitate la 6-mercaptopurină (metabolitul azatioprinei)
– Infecții severe.
– Insuficiență hepatică sau medulară severă.
– Pancreatită.
– Orice vaccin cu virus viu, mai ales BCG, variolă, febră galbenă.
– Sarcină dacă beneficiile nu depășesc riscurile (vezi pct. 4.6).
– Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există riscuri posibile asociate cu administrarea azatioprinei; prin urmare, medicamentul nu trebuie
prescris dacă pacientul nu poate fi monitorizat în mod adecvat pentru depistarea efectelor toxice pe
toată durata terapiei.
În timpul primelor opt săptămâni de tratament, trebuie efectuate hemoleucograme complete,
inclusiv trombocite, cel puțin o dată pe săptămână. Acestea trebuie monitorizate mai frecvent:
– dacă sunt utilizate doze mari.
– la pacienții vâstnici.
– dacă funcția renală este afectată.
– dacă funcția hepatică este afectată ușor sau moderat (vezi pct. 4.2 și 5.2).
– dacă funcția medulară este afectată ușor sau moderat (vezi și pct. 4.2).
– la pacienții cu hipersplenism.
Frecvența monitorizării hemoleucogramei poate fi redusă după 8 săptămâni. Se recomandă
repetarea hemoleucogramelor lunar sau cel puțin la intervale de maximum 3 luni.
Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului lor dacă prezintă ulcerații la nivelul
gâtului, febră, infecții, echimoze, hemoragie sau alte semne ale mielosupresiei.
Funcția hepatică trebuie controlată regulat, mai ales la pacienții cu disfuncție hepatică.
Există pacienți cu deficit ereditar al enzimei tiopurin-metiltransferază (TPMT) care pot prezenta o
sensibilitate neobișnuită la efectul mielosupresiv al azatioprinei și la care poate să apară deprimarea
măduvei osoase după începerea tratamentului cu azatioprină. Această problemă poate fi exacerbată
de administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă TPMT, cum sunt olsalazină, mesalazină
sau sulfasalazină. De asemenea, s-a raportat că activitatea scă
zută a TPMT crește riscul apariției
leucemiilor secundare și mielodisplaziei la persoanele cărora li se administrează 6-mercaptopurină
(metabolitul activ al azatioprinei) în combinație cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8).
Date limitate indică faptul că azatioprina nu este eficace la pacienții cu deficit ereditar de
hipoxantină-guanină-fosforibosil transferază (sindromul Lesch-Nyhan). Prin urmare, azatioprina nu
trebuie utilizată la acești pacienți.
4
Coagularea trebuie monitorizată atent când anticoagulante de tipul cumarinelor sunt administrate
concomitent cu azatioprina (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului cu azatioprină poate duce la agravarea severă a afecțiunii, de exemplu, în
lupusul eritematos sistemic cu nefrită, dermatomiozită și polimiozită; boala Crohn, colită
ulcerativă; poliarterită nodoasă; purpură trombocitopenică idiopatică refractară cronică; anemie
hemolitică autoimună; artrită reumatoidă activă severă sau hepatită autoimună.
Întreruperea tratamentului cu azatioprină trebuie să se facă treptat, cu monitorizare atentă.
Dacă se administrează vaccinuri cu virusuri inactivate sau toxoide împreună cu azatioprina,
răspunsul imun trebuie controlat întotdeauna prin determinarea titrului.
În timpul tratamentului cu azatioprină, a apărut un număr crescut de tumori ale pielii. Acestea au
apărut, în principal, pe zone ale pielii expuse la soare. Pacienții trebuie avertizați cu privire la
expunerea la soare sau la razele ultraviolete și pielea trebuie examinată la intervale regulate de timp
(vezi și pct. 4.8).
Trebuie avută grijă specială la pacienții cu infecții acute netratate (vezi și pct. 4.3).
Pacienților cărora li se administrează terapie citotoxică concomitentă trebuie să li se administreze
azatioprină sub supraveghere.
Mutagenitate
Au fost demonstrate anomalii cromozomiale la pacienții, atât bărbați, cât și femei, tratați cu
azatioprină. Este dificil de evaluat rolul azatioprinei în apariția acestor anomalii.
Carcinogenitate (vezi și pct. 4.8)
Pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresor prezintă un risc crescut de apariție a
limfoamelor non-Hodgkin și a altor anomalii, mai ales neoplazii cutanate (melanom și non-melanom),
sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ. Riscul pare să fie asociat intensității
și duratei imunosupresiei mai degrabă decât utilizării oricărui medicament specific. S-a raportat că
reducerea sau întreruperea imunosupresiei poate fi asociată cu regresia parțială sau completă a
limfoamelor non-Hodgkin și sarcoamelor Kaposi.
Notă privind manipularea medicamentului:
Azatioprina este mutagenă și are potențial carcinogen. La manipularea acestei substanțe, trebuie luate
măsuri adecvate de precauție. Acestea trebuie avute în vedere mai ales la asistentele medicale care sunt
gravide (vezi pct. 6.6).
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditate rare de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază Lapp sau
malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
– Alopurinol, oxipurinol și tiopurinol au un efect inhibitor asupra metabolismului azatioprinei,
blocând enzima xantinoxidază. Dacă alopurinol, oxipurinol și/sau tiopurinol sunt administrate
concomitent cu azatioprină, doza de azatioprină trebuie redusă la un sfert din doza inițială
(vezi pct. 4.2 și 4.4).
– Există dovezi clinice conform cărora azatioprina antagonizează efectele miorelaxantelor non-
depolarizante, cum sunt medicamentele de tip curarinic, d-tubocurarină și pancuronium.
Datele experimentale confirmă faptul că azatioprina inversează blocajul neuromuscular produs
de d-tubocurarină și evidențiază faptul că azatioprina potențează blocajul neuromuscular
5
produs de succinilcolină (vezi pct. 4.4). Pacienților li se recomandă ca, înaintea unei
intervenții chirurgicale, să informeze anestezistul cu privire la tratamentul cu azatioprina.
– Dacă azatioprina este administrată în asociere cu alte imunosupresoare, cum sunt ciclosporina
sau tacrolimus, trebuie avut în vedere riscul crescut de imunosupresie excesivă.
– Au fost observate interacțiuni între azatioprină și infliximab în tratamentul bolii Crohn.
Pacienții cărora li se administrează azatioprină au prezentat creșteri tranzitorii ale valorilor 6-
TGN (6-tioguanin nucleotidei, un metabolit activ al azatioprinei) și scăderi ale numărului
mediu de leucocite în primele săptămâni de la perfuzarea infliximab, care au revenit la valorile
anterioare după 3 luni.
– Există riscul de creștere a efectului mielosupresor al azatioprinei, ca urmare a inhibării
metabolismului său hepatic, dacă azatioprina este administrată concomitent cu derivați din
acid aminosalicilic, cum sunt olsalazină, mesalazină și sulfasalazină (vezi pct. 4.4).
– Inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei și fenprocoumonului a fost raportată dacă
acestea sunt administrate concomitent cu azatioprină, prin urmare, coagularea trebuie
monitorizată atent (vezi pct. 4.4).
– Tratamentul concomitent cu azatioprină și inhibitori ECA, trimetoprim/sulfametoxazol,
cimetidină sau indometacin crește riscul apariției mielosupresiei (vezi pct. 4.4).
– Tratamentul concomitent cu azatioprină și medicamente cu proprietăți
mielosupresoare/citotoxice poate potența efectele mielotoxice. Acest lucru se aplică și
terapiilor mielosupresoare finalizate cu scurt timp înaintea inițierii tratamentului cu azatioprină
(vezi pct. 4.4).
– S-a demonstrat că furosemid a redus metabolismul azatioprinei prin țesutul hepatic uman in
vitro. Relevanța clinică este necunoscută.
– Activitatea imunosupresoare a azatioprinei poate duce la un răspuns atipic și, posibil, nociv la
vaccinurile cu virusuri vii. Prin urmare, din motive teoretice, administrarea de vaccinuri cu
virusuri vii la pacienții tratați cu azatioprină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Este probabil un răspuns diminuat la vaccinurile cu virusuri inactivate. Un astfel de răspuns la
vaccinul împotriva hepatitei B a fost observat în rândul pacienților tratați cu azatioprină în
asociere cu corticosteroizi.
Un studiu clinic de mici dimensiuni a indicat faptul că dozele terapeutice standard de
azatioprină nu afectează în mod negativ răspunsul la vaccinul pneumococic polivalent,
conform evaluării pe baza concentrației medii de anticorpi specifici anti-capsulari (vezi
pct. 4.4).
– O doză orală de 20 mg/m
2 a crescut ASC a 6-mercaptopurinei cu aproximativ 31%, în timp ce
administrarea intravenoasă a 2, respectiv 5 g/m2 de metotrexat a crescut ASC a 6-
mercaptopurinei cu 69, respectiv 93%. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de
doze mari de metotrexat, doza de azatioprină trebuie ajustată pentru a menține numărul
adecvat de leucocite.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Azatioprina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, fără o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor (vezi
pct. 4.3).
În studiile la animale, azatioprina a fost teratogenă și embriotoxică (vezi pct. 5.3).
Azatioprina și metaboliții săi au fost identificați în concentrații mici în sângele fetal și lichidul
amniotic după administrarea medicamentului la mamă. Leucopenia și/sau trombocitopenia au fost
raportate la un număr de nou-născuți ale căror mame au primit azatioprină în timpul sarcinii. Se
6
recomandă atenție suplimentară în monitorizarea hematologică a mamei și scăderea dozei în cazul
apariției leucopeniei în timpul sarcinii.
Trebuie luate măsuri contraceptive la pacienții atât bărbați, cât și femei, cu potențial fertil, timp de
minimum trei luni de la sfârșitul terapiei cu azatioprină. Aceasta se aplică și pacienților cu potențial
fertil afectat din cauza uremiei cronice deoarece acesta revine, de regulă, la normal după transplant.
S-a raportat că azatioprina afectează eficacitatea dispozitivelor contraceptive intrauterine. Prin urmare,
se recomandă utilizarea altor măsuri contraceptive sau a unor măsuri contraceptive suplimentare.
După expunerea in utero la azatioprină în asociere cu prednison, se observă o reducere temporară a
funcției imune. Au fost raportate întârzierea creșterii intrauterine și parturiția prematură în cazurile
administrării tratamentului cu azatioprină în asociere cu prednisolon. Consecințele pe termen lung ale
acestor proprietăți ale azatioprinei nu sunt cunoscute, dar mulți copii expuși la substanță in utero au
ajuns, în prezent, la vârsta de zece ani, fără a fi raportate probleme.
Alăptarea
6-mercaptopurina, metabolit activ al azatioprinei, a fost identificată în colostru și laptele femeilor
cărora li se administrează tratament cu azatioprină. Utilizarea azatioprinei în timpul alăptării este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Rezolvarea insuficienței renale cronice prin transplant renal, implicând administrarea azatioprinei, a
fost însoțită de potențial fertil crescut la pacienții cu transplant atât bărbați, cât și femei (pentru măsuri
contraceptive, vezi mai sus).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse la medicament, cum este amețeală, și din cauza
apariției separate a diverse reacții, capacitatea de a participa activ la trafic sau de a folosi utilaje poate
fi influențată în mod negativ de terapia cu azatioprină. Acest lucru va fi avut în vedere mai ales în
combinație cu consumul de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Se anticipează că, la aproximativ 15% dintre pacienți, vor apărea reacții adverse. Tipul, frecvența și
gravitatea reacțiilor adverse pot depinde de doza de azatioprină și durata terapiei, ca și de afecțiunile
existente ale pacientului sau terapiile administrate concomitent.
Reacția adversă principală a azatioprinei este deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză,
a funcției măduvei osoase, exprimată sub formă de leucopenie, trombocitopenie și anemie. Leucopenia
poate apărea la peste 50% dintre pacienții tratați cu dozele convenționale de azatioprină.
Frecvența reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100)
Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecții și infestări
Pacienții cu transplant cărora li se administrează azatioprină în asociere cu alte imunosupresoare.
Foarte frecvente: Infecții virale, fungice și bacteriene
Alte indicații.
7
Mai puțin frecvente: Infecții virale, fungice și bacteriene
Pacienții cu transplant cărora li se administrează azatioprină în monoterapie sau în asociere cu alte
imunosupresoare, mai ales corticosteroizi, au evidențiat o susceptibilitate crescută la infecții virale,
fungice și bacteriene.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Neoplasme, inclusiv limfoame non-Hodgkin, neoplazii cutanate (melanom și non-
melanom), sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ,
leucemie acută mieloidă și mielodisplazie (vezi și pct. 4.4)
Riscul apariției limfoamelor non-Hodgkin și a altor neoplazii, mai ales neoplazii cutanate (melanom și
non-melanom), sarcoame (Kaposi și non-Kaposi) și cancer cervical uterin in situ, este crescut la
pacienții care iau medicamente imunosupresoare, mai ales la pacienții cu transplant cărora li se
administrează tratament agresiv. Terapia trebuie menținută la cel mai mic nivel eficace. Riscul crescut
de apariție a limfoamelor non-Hodgkin la pacienții cu artrită reumatoidă cu imunosupresie comparativ
cu populația generală pare să fie asociat, cel puțin parțial, cu afecțiunea însăși.
Au existat raportări ale leucemiei mieloide acute și ale mielodisplaziei (unele în asociere cu anomalii
cromozomiale).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Deprimarea funcției măduvei osoase; leucopenie
Frecvente: Trombocitopenie
Mai puțin frecvente: Anemie
Rare: Agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică, anemie megaloblastică, hipoplazie
eritroidă
Terapia cu azatioprină poate fi asociată cu deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză, a
funcției măduvei osoase, cel mai frecvent exprimată sub formă de leucopenie, dar și, uneori, sub formă
de anemie și trombocitopenie, și, rar, sub formă de agranulocitoză, pancitopenie și anemie aplastică.
Acestea apar mai ales la pacienții predispuși la mielotoxicitate, cum sunt cei cu deficit TPMT și
insuficiență renală sau hepatică, și la pacienții la care nu se reduce doza de azatioprină când li se
administrează concomitent terapie cu alopurinol.
Creșterile reversibile, dependente de doză, ale volumului corpuscular mediu și ale conținutului
globulelor roșii în hemoglobină au apărut în asociere cu terapia cu azatioprină. De asemenea, au fost
observate modificări megaloblastice ale măduvei osoase, cu toate acestea, anemia megaloblastică
severă și hipoplazia eritroidă sunt rare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente: Reacții de hipersensibilitate
Foarte rare: Sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică
Ocazional, după administrarea azatioprinei, au fost descrise câteva sindromuri clinice diferite, care par
să fie manifestări idiosincratice ale hipersensibilității. Caracteristicile clinice includ stare generală de
rău, amețeală, greață, vărsături, diaree, febră, rigiditate, exantem, erupții cutanate tranzitorii, vasculită,
mialgie, artralgie, hipotensiune arterială, disfuncție renală, disfuncție hepatică și colestază (vezi
tulburări hepatobiliare).
8
În multe cazuri, administrarea repetată a confirmat o asociere cu azatioprina. Întreruperea imediată a
administrării azatioprinei și instituirea susținerii circulatorii, unde a fost cazul, a dus la recuperare, în
majoritatea cazurilor. Alte afecțiuni existente marcate au contribuit la decesele foarte rare raportate.
În urma unei reacții de hipersensibilitate la azatioprină, necesitatea administrării continue de
azatioprină trebuie evaluată cu atenție la nivel individual.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Pneumonită reversibilă
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greață și anorexie, ocazional, cu vărsături
Mai puțin frecvente: Pancreatită
Rare: Colită, diverticulită și perforație intestinală raportate la pacienți cu transplant,
diaree severă la pacienții cu boală intestinală inflamatorie.
Un număr mic de pacienți prezintă greață când li se administrează azatioprină pentru prima dată.
Aceasta pare să se rezolve administrând comprimatele după masă.
Au fost descrise complicații grave, inclusiv colită, diverticulită și perforație intestinală, la pacienții cu
transplant cărora li se administrează terapie imunosupresoare. Totuși, etiologia acestora nu este clar
stabilită și pot fi implicate dozele mari de corticosteroizi. Au fost raportate diaree severă, recurentă, la
administrarea repetată, la pacienții tratați cu azatioprină pentru boală intestinală inflamatorie.
S-a raportat pancreatită la un procentaj mic de pacienți cărora li s-a administrat terapie cu azatioprină,
mai ales la pacienții cu transplant renal și la cei diagnosticați cu boală intestinală inflamatorie. Este
dificil de asociat pancreatita cu administrarea unui anumit medicament, deși, ocazional, administrarea
repetată a confirmat asocierea cu azatioprina.
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Colestază și degenerarea valorilor testelor hepatice
Rare: Afectare hepatică cu potențial letal
Colestaza și afectarea funcției hepatice au fost raportate ocazional în asociere cu terapia cu azatioprină
și sunt, de regulă, reversibile la încetarea terapiei. Acestea pot fi asociate cu simptome ale unei reacții
de hipersensibilitate (vezi Tulburări ale sistemului imunitar / Reacții de hipersensibilitate).
Afectarea hepatică rară, dar cu potențial letal, asociată cu administrarea pe termen lung a azatioprinei,
a fost descrisă, în principal, la pacienții cu transplant. Datele histologice includ dilatație sinusoidală,
pelioză hepatică, boală veno-ocluzivă și hiperplazie nodulară regenerativă. Dacă boala veno-ocluzivă
este suspectată clinic, terapia cu azatioprină trebuie întreruptă definitiv. În unele cazuri, întreruperea
definitivă a azatioprinei a dus la ameliorarea temporară sau permanentă a histologiei și simptomelor
hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Alopecie
Alopecia a fost descrisă într-un număr de ocazii la pacienții cărora li s-au administrat azatioprină și
alte medicamente imunosupresoare. În multe cazuri, afecțiunea s-a rezolvat spontan în ciuda
continuării terapiei. Relația dintre alopecie și tratamentul cu azatioprina este incertă.
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome și semne
Infecția inexplicabilă, ulcerația gâtului, echimozele și hemoragiile sunt principalele semne ale
supradozajului cu azatioprină, rezultând din deprimarea măduvei osoase, care poate atinge nivelul
maxim după 9-14 zile. Există o probabilitate mai mare ca aceste semne să se manifeste după
supradozare cronică decât după supradozare acută unică. A existat o raportare privind un pacient care a
ingerat o supradoză unică de 7,5 g de azatioprină. Efectele toxice imediate ale acestei supradoze au
fost greață, vărsături sau diaree, urmate de leucopenie ușoară și anomalii ușoare ale funcției hepatice.
Recuperarea s-a realizat fără probleme.
Tratament
Nu există antidot specific. S-a aplicat lavaj gastric. Este necesară monitorizare ulterioară, inclusiv
monitorizare hematologică, pentru a permite administrarea promptă a tratamentului pentru orice reacții
adverse care pot apărea. Valoarea dializei la pacienții care au luat o supradoză de azatioprină este
necunoscută deși azatioprina este parțial dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente imunosupresoare, codul ATC: L04AX01
Azatioprina este un derivat imidazol al 6-mercaptopurinei (6-MP). Aceasta este metabolizată rapid in
vivo în 6-MP și 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol.
6-MP traversează membranele celulare și este convertită la nivel intracelular într-un număr de
tioanalogi purinici, care includ nucleotidul activ principal, acidul tioinozinic. Rata de conversie variază
de la persoană la alta. Nucleotidele nu traversează membranele celulare și, prin urmare, nu circulă în
lichidele din organism. Indiferent dacă este administrat direct sau este derivat in vivo din azatioprină,
6-MP este eliminat, în principal, ca metabolit oxidat inactiv, acidul tiouric. Această oxidare este
determinată de xantin oxidază, o enzimă care este inhibată de alopurinol. Activitatea jumătății
metilnitroimidazol nu a fost definită clar. Totuși, în câteva sisteme, pare să modifice activitatea
azatioprinei comparativ cu cea a 6-MP. Determinarea concentrațiilor plasmatice ale azatioprinei sau 6-
MP nu are valoare de prognostic în ce privește eficacitatea sau toxicitatea acestor compuși.
Azatioprina are un efect asupra reacției imunologice și creșterii tumorii. Rolul său principal a fost
acela de agent pentru suprimarea răspunsului imunitar. Mecanismul precis prin care acest efect este
obținut nu este cunoscut. Totuși, au fost sugerate următoarele mecanisme:
a) Acțiunea 6-MP eliberat ca un antimetabolit purinic.
b) Posibila blocare a grupărilor -SH prin alchilare.
c) Inhibarea unor căi numeroase din biosinteza acidului nucleic, de aici, împiedicarea proliferării
și activității celulelor imunocompetente (limfocite B și T).
d) Deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin încorporarea în tioanalogilor purinici.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Azatioprina este bine absorbită după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse
la 1-2 ore de la administrarea unei doze.
Distribuție
Azatioprina este distribuită rapid în organism. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 3-5 ore.
Numai 30% din medicament se leagă la proteinele plasmatice. 12,5% pătrund în lichidul
cefalorahidian.
Metabolizare
Azatioprina este metabolizată extensiv în 6-acid tioinosinic și metil-mercaptopurino-ribonucleotid,
care, în parte, sunt responsabile de efectul medicamentului.
Eliminare
Efectul in vivo este complicat de acțiunea metil-nitroimidazolului, care este, de asemenea, prezent.
Până la 50% dintr-o doză este eliminată în urină în primele 24 de ore de la administrare, din care
aproximativ 10% sub formă nemodificată. Numai 12,6% din doză este eliminată în decurs de 48 ore în
fecale. Nu există dovezi ale circulației enterohepatice.
Grupe speciale de pacienți
Poate fi necesară o doză redusă la pacienții cu funcție renală afectată, probabil ca urmare a eliminării
reduse a metaboliților activi ai azatioprinei.
De asemenea, la pacienții cu insuficiență hepatică, metabolismul azatioprinei este modificat. Conversia
în forma activă este redusă, cu precădere, biotransformarea în metaboliți ce pot fi eliminați (vezi
pct. 4.2 și 4.4).
Mercaptopurina, un metabolit activ al azatioprinei, a fost identificată în colostru și laptele femeilor
cărora li s-a administrat tratament cu azatioprină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au observat teratogenitate sau mortalitate embrionară la un număr de specii de animale, cu grade
variate de susceptibilitate. La iepuri, o doză de 5-15 mg/kg corp zilnic în zilele 6-14 de sarcină a
determinat anomalii scheletice; la șoarece și șobolan, doze de 1-2 mg/kg corp în zilele 3-12 au fost
letale pentru embrion.
Azatioprina a fost mutagenă într-un număr de teste privind genotoxicitatea in vitro și in vivo.
În studiile pe termen lung privind carcinogenitatea azatioprinei la șoarece și șobolan, au fost observate
o incidență crescută a limfosarcoamelor (șoarece) și a tumorilor epiteliale și a carcinoamelor (șobolan)
la doze de până la două ori doza terapeutică la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de sodiu glicolat tip A
Amidon de porumb pregelatinizat
Polisorbat 80
11
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Înveliș:
Opadry 02G56674 maron:
Hipromeloză 5 cP/HPMC 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în blister (film transparent, incolor, PVC-PVdC și folie rigidă
protectoare din aluminiu cu lac VMCH cu sigilare prin încălzire) în cutie de carton.
Dimensiuni de ambalaj: 28, 30, 50, 56, 90 și 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă filmul este intact, nu există niciun risc la manipularea comprimatelor filmate de azatioprină și nu
sunt necesare măsuri suplimentare de precauție. Totuși, Atsimutin 25 mg comprimate filmate trebuie
manipulat în conformitate strictă cu recomandările privind manipularea medicamentelor citotoxice
când comprimatele filmate sunt deteriorate.
Surplusul de medicamente și dispozitivele contaminate trebuie păstrate temporar în recipiente
etichetate clar, apoi eliminate în condiții de siguranță. Se recomandă incinerarea la temperaturi mari.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praga 7
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8473/2016/01-06
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
