COSYREL 5 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cosyrel 5 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține fumarat de bisoprolol 5 mg (echivalent cu bisoprolol 4,24 mg) și
perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,790 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz-bej, oblongi, formate din două straturi, cu o linie mediană, cu
lungime de 9,8 mm și lățime de 5,4 mm, marcate cu ”
”pe o față și cu ”5”şi ”10”de o parte şi de
cealaltă a liniei mediane pe cealaltă față.
Comprimatele de Cosyrel 5 mg/10 mg pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Cosyrel este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și/sau bolii
coronariene (la pacienții cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare), la pacienții adulți
a căror afecțiune este deja controlată cu bisoprolol și perindopril administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat o dată pe zi.
Pacienții trebuie stabilizați cu bisoprolol și perindopril, administrate în doze similare timp de cel puțin
4 săptămâni. Combinația în doză fixă nu este recomandată ca terapie inițială.
Pentru pacienții stabilizați cu bisoprolol 2,5 mg șiperindopril 5 mg, doza recomandată este jumătate de
comprimat Cosyrel 5 mg/10 mg o dată pe zi.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2)
La pacienții cu isuficiență renală, doza recomandată de Cosyrel 5 mg/10 mg trebuie stabilită pe baza
clearance-ului creatininei, așa cum este prezentat în tabelul 1 de mai jos:
2
Tabelul 1 – Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică recomandată
ClCR≥ 60 Jumătate de comprimat de Cosyrel 5 mg/10 mg
ClCR< 60 Nu este recomandat. Trebuie avută în vedere
stabilirea treptată, individuală, a dozei fiecărei
componente.
Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici
Cosyrel trebuie administrat corespunzător funcției renale.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Cosyrel la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Comprimatul de Cosyrel trebuie luat ca doză unică, dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanţele active, la alți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficiență cardiacă decompensată care
necesită tratament inotrop administrat intravenos
• Șoc cardiogen
• Bloc AV de gradul 2 sau 3 (fără pacemaker)
• Sindromul sinusului bolnav
• Bloc sino-atrial
• Bradicardie simptomatică
• Hipotensiune arterială simptomatică
• Astm bronșic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă
• Forme severe de boală arterială periferică ocluzivă sau forme severe de sindrom Raynaud
• Feocromocitom netratat (vezi pct 4.4)
• Acidoză metabolică
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi 4.6)
• Asocierea Cosyrel cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu
insuficiență renală (RFG< 60 ml/min/1,73m
2) (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Toate atenţionările și precauțiile legate de fiecare componentă în parte trebuie luate în considerare
pentru Cosyrel.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială
simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii
cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei
sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi
4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, cu sau fără insuficiență renală asociată. Aceasta este posibil să apară la pacienții cu
grade mai severe de insuficiență cardiacă, tratați cu doze mari de diuretice de ansă, sau la cei cu
3
hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent. Aceste
recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care
hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, i se va
administra intravenos perfuzie cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată
ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau reduse ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice în cazul tratamentului cu
perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea
treptată a tratamentului, utilizând componentele individuale.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în
orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Cosyrel trebuie întrerupt
imediat. Tratamentul cu beta-blocant trebuie continuat. Monitorizarea adecvată trebuie instituită și
continuată până la remiterea completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi
buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în
ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până
la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării unui inhibitor al ECA.
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală,
ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării
inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi
cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.
Insuficiență hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului
ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai
mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate
fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Hiperkaliemie:
4
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea
funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu precum şi de administrarea concomitentă a altor
medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu
precauţie şi kaliemia trebuie monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu litiu:
Administrarea concomitentă de litiu cu perindopril nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu
aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin asocierea unui inhibitor al ECA
cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și
5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub
supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea
arterială.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotesină II nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie
diabetică.
Asociere cu blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice din clasa I și antihipertensive cu acțiune
centrală:
În general, nu se recomandă asocierea bisoprololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip
verapamil sau diltiazem, cu antiaritmice din clasa I şi cu antihipertensive cu acţiune centrală (vezi pct.
4.5.).
Întreruperea tratamentului:
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu un beta-blocant, în special la pacienții cu boală
cardiacă ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afecțiunii cardiace.
Dozele trebuie scăzute treptat, utilizând componentele individuale, ideal pe o perioadă de două
săptămâni; în același timp, dacă este necesar, poate fi început tratamentul de substituție.
Bradicardie:
Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă în repaus scade sub 50-55 bătăi pe minut, iar
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza de Cosyrel trebuie scăzută treptat, utilizând
componentele individuale și cu menținerea unei doze adecvate de bisoprolol.
Bloc AV de gradul 1:
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauție la pacienții cu
bloc AV de gradul 1.
Stenoză aortică și mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
5
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu stenoză de
valvă mitrală și obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Angină Prinzmetal:
Beta-blocantele pot crește frecvența și durata crizelor la pacienții cu angină Prinzmetal. Utilizarea
blocantelor selective ale receptorilor beta-1 adrenergici este posibilă în cazurile ușoare și numai în
asociere cu medicamente vasodilatatoare.
Insuficiență renală:
În caz de insuficiență renală, doza zilnică de Cosyrel trebuie ajustată în funcție de clearance-ul
creatininei (vezi pct. 4.2). Supravegherea medicală de rutină la acești pacienți include monitorizarea
creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.8).
La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după
inițierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate duce la alte afectări ale funcției renale. Insuficiența
renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situație.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcţional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei,
de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în special, la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La acești pacienți, tratamentul trebuie
început sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici și cu ajustarea atentă a dozelor. Deoarece
tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la situaţiile descrise mai sus, acesta trebuie
întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament.
Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a
uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindoprilul a fost
administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului
şi/sau a administrării perindoprilului.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţi cu transplant
renal recent.
Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare,
trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după
realuarea inadecvată a administrării.
Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea la alergeni, cât şi severitatea
reacţiilor anafilactice. Administrarea de adrenalină poate să nu aibă întotdeauna efectul terapeutic
urmărit.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
6
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, care urmează tratament imunosupresor, utilizează concomitent alopurinol sau procainamidă
sau la care există o asociere a acestor factori de risc, în special dacă există o afectare preexistentă a
funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este
recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Bronhospasm (Astm bronșic, afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii):
La pacienţii cu astm bronşic sau cu alte afecţiuni pulmonare obstructive simptomatice se poate
recomanda administrarea concomitentă de bronhodilatatoare. Uneori se poate constata o creştere a
rezistenţei căilor respiratorii la pacienții cu astm bronşic, ceea ce impune creşterea dozei de beta
2-
stimulante.
Pacienți cu diabet zaharat:
Se recomandă precauție la administrarea Cosyrel pacienților cu diabet zaharat și cu fluctuații mari ale
valorilor glicemiei. Simptomele de hipoglicemie pot fi mascate de tratamentul cu beta-blocante.
Restricții alimentare stricte:
Se recomandă precauție la pacienții cu restricții alimentare stricte.
Arteriopatii periferice:
Beta-blocantele pot determina agravarea simptomelor, mai ales la începutul tratamentului.
Anestezie:
La pacienții cărora urmează să li se efectueze anestezie generală, beta-blocantele reduc incidența
apariției aritmiilor și ischemiei miocardice pe parcursul inducției și intubației și în perioada
postoperatorie. Se recomandă menţinerea acţiunii simpatolitice la nivelul receptorilor beta şi în
perioada preoperatorie. Medicul anestezist trebuie avizat asupra tratamentului cu beta-blocante,
deoarece există riscul de interacţiuni cu alte medicamente ce pot determina bradiaritmii, atenuarea
tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Totuşi, dacă este
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta se va
face treptat, urmând a se opri complet cu 48 ore înaintea anesteziei.
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală importantă sau în timpul
anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este
determinată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Psoriazis:
Pacienţilor cu psoriazis (actual sau în antecedente) li se vor administra beta-blocante doar după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Feocromocitom:
La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, bisoprololul trebuie administrat întotdeauna în
asociere cu un alfa-blocant.
Tireotoxicoză:
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.
Sarcina:
În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
7
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficiență cardiacă:
Nu există experiență terapeutică în ceea ce privește tratamentul cu bisoprolol al insuficienței cardiace
la pacienții cu următoarele afecțiuni:
• diabet zaharat insulino-dependent (tip I),
• afectare severă a funcției renale,
• afectare severă a funcției hepatice,
• cardiomiopatie restrictivă,
• boli cardiace congenitale,
• afectări valvulare organice, semnificative hemodinamic,
• infarct miocardic în decursul ultimelor 3 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între bisoprolol și perindopril într-un studiu privind interacțiunile
realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt furnizate doar informaţiile cu privire la interacţiunile cu alte
medicamente cunoscute din utilizarea în monoterapie a fiecărei substanţe active.
Medicamente care produc hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de
angiotensină II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare
cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente
crește riscul de apariție a hiperkaliemiei.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren:
Tratamentul concomitent cu Cosyrel și aliskiren este contraindicate la pacienții cu diabet zaharat sau
cu insuficiență renală din cauza riscului de hiperkaliemie, de agravare a disfuncției renale și de
creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate
Determinate de bisoprolol
Antihipertensive cu acțiune centrală cum sunt clonidina și alte medicamente (de exemplu, metildopa,
moxonidină, rilmenidină):
Asocierea cu antihipertensive cu acțiune centrală poate duce la agravarea insuficienței cardiace prin
scăderea tonusului simpatic central (reducerea frecvenței cardiace și a debitului cardiac și
vasodilatație). Întreruperea bruscă a tratatmentului, mai ales înainte de scăderea treptată a dozei de
beta-blocant, poate crește riscul de apariție a hipertensiunii arteriale de rebound.
Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu, chinidină, disopiramidă, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă):
Pot determina potențarea efectului asupra perioadei de conducere atrio-ventriculară şi creşterea
efectului inotrop negative.
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil și, în mai mică măsură, de tip diltiazem:
Efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de
verapamil la pacienţii cărora li se administrează beta-blocante poate determina hipotensiune arterială
severă şi bloc atrioventricular.
Determinate de perindopril
8
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a
disfuncţiei renale şi creştere a morbidităţii și mortalității cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor de angiotensină:
Datele din studii clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de angiotensină
II sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiunea arterială, kiperkaliemia și agravarea disfuncției renale (inclusiv insuficiență renală
acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă
sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA
şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării disfuncţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al
receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea
atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a incidenţei reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedem).
Diuretice care econonomisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid,...), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4).
Dacă, totuși, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
administrarii concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi
litiu nu este recomandată dar, dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudență deosebită
Determinate de bisoprolol și perindopril
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Administrarea concomitentă a bisoprololului cu insulină sau antidiabetice orale poate crește efectul de
scădere a glicemiei. Blocarea receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
3 g/zi:
Administrarea concomitentă a Cosyrel cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu,
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) poate reduce
efectul antihipertensiv al bisoprololului și perindoprilului.
În plus, utilizarea simultană a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a
disfuncţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu
afectare renală pre-existentă. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă, în special la
9
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei
renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive, vasodilatatoare (cum sunt
nitroglicerina, alți nitrați sau alte vasodilatatoare) sau cu alte tratamente cu potențial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu, antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate crește efectele
hipotensoare ale perindoprilului și bisoprololului.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu anumite medicamente anestezice, antidepresive
triciclice și antipsihotice poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensiunii arteriale.
Administrarea concomitentă a bisoprololului cu medicamente anestezice poate determina atenuarea
tahicardiei reflexe și creșterea riscului de apariție a hipotensiunii arteriale.
Simpatomimetice:
Medicamente beta-simpatomimetice (de exemplu, isoprenalină, dobutamină): administrarea
concomitentă cu bisoprolol poate reduce efectul ambelor categorii de medicamente.
Simpatomimetice cu acţiune asupra receptorilor beta-adrenergici şi alfa-adrenergici (de exemplu,
adrenalină, noradrenalină): administrarea concomitentă cu bisoprolol poate amplifica efectele
vasoconstrictoare ale acestor substanţe mediate prin receptorii alfa-adrenergici, determinând creşterea
tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente.
Aceste fenomene apar mai frecvent în cazul beta-blocantelor neselective.
Simpatomimeticele pot să scadă efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Determinate de bisoprolol
Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, cum sunt felodipina și amlodipina:
Administrarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi exclusă o
creştere a riscului de deteriorare a funcţiei de pompă ventriculară la bolnavii cu insuficienţă cardiacă.
Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă):
Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potențat.
Medicamente parasimpatomimetice:
Administrarea concomitentă poate creşte perioada de conducere atrio-ventriculară şi riscul de apariţie
a bradicardiei.
Beta-blocante cu administrare topică (de exemplu, picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului):
Administrarea concomitentă poate determina potențarea efectelor sistemice ale bisoprololului.
Glicozide cardiace:
Scăderea frecvenței cardiace, creșterea perioadei de conducere atrio-ventriculară.
Determinate de perindopril
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţiere
a tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării
diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici
de perindopril, crescute progresiv.
10
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situație în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
inițiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economisește potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Administrare concomitentă de eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe
zi şi doze mici de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior
cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei
renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi lunar.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
Determinate de bisoprolol
Meflochină:
Crește riscul de apariție a bradicardiei.
Inhibitori de monoaminoxidază (cu excepţia IMAO-B):
Creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor, precum şi a riscului de apariţie a crizelor
hipertensive.
Determinate de perindopril
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină:
Pe baza datelor disponibile despre componentele individuale, Cosyrel nu este recomandat în timpul
primului trimestru de sarcină și este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină.
Bisoprolol
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii și/sau fătului
sau nou-născutului [perfuzie placentară redusă asociată cu încetinire a creșterii, deces intrauterin al
fătului, avort spontan sau travaliu prematur, și reacții adverse (de exemplu, hipoglicemie, bradicardie)
ce pot apărea și la făt și nou-născut]. Dacă tratamentul cu beta-blocante este necesar, se preferă
utilizarea blocantelor beta
1-selective.
11
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se
recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei
efectelor nocive asupra sarcinii sau fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui
tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.
Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile.
Perindopril
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,
se iniţiază terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul
al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi și pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare:
Cosyrel nu este recomandat în timpul alăptării.
Nu se cunoaște dacă bisoprolul se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în
timpul administrării de bisoprolol.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitate:
Nu există date clinice cu privire la efectele asupra fertilității după administrarea Cosyrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cosyrel nu are influență directă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje dar, la
unii pacienți, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau după modificarea tratamentului, precum și în asociere cu consumul de
alcool etilic.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță:
Cele mai frecvente reacții adverse raportate pentru bisoprolol includ cefalee, amețeli, agravare a
insuficienței cardiace, hipotensiune arterială, senzație de rece la nivelul extremităţilor, greață,
vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, astenie și fatigabilitate.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice și observate în urma tratamentului cu
perindopril includ cefalee, amețeli, vertij, parestezii, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială,
tuse, dispnee, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, disgeuzie, dispepsie, erupții
cutanate, prurit, crampe musculare și astenie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
12
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după
punerea pe piață a bisoprolol sau perindopril administrate în monoterapie și sunt prezentate conform
clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvență, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvență Bisoprolol Perindopril
Infecții și infestări Rinită Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice și
limfatice Eozinofilie - Mai puțin
frecvente* Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Pancitopenie - Foarte rare
Leucopenie - Foarte rare
Neutropenie (vezi pct 4.4) - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienți cu deficit congenital
de G-6-PDH - Foarte rare
Tulburări
metabolice și de
nutriție Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Mai puțin
frecvente*
Hiperkalemie, reversibilă după întreruperea
tratamentului - Mai puțin
frecvente*
Hiponatremie - Mai puțin
frecvente*
Tulburări psihice Tulburări de dispoziție - Mai puțin
frecvente Tulburări de somn Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Depresie Mai puțin
frecvente -
Coșmaruri, halucinații Rare -
Confuzie - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee** Frecvente Frecvente
Amețeli** Frecvente Frecvente
Vertij - Frecvente
Disgeuzie - Frecvente
Paraestezie - Frecvente
Somnolență - Mai puțin
frecvente*
Sincope Rare Mai puțin
frecvente*
13
Tulburări oculare Tulburări de vedere - Frecvente Secreț L H O D F U L P D O U H G X V D V H D Y H D v Q Y H G H U H G D F
S D F L H Q W X O S R D U W O H Q W L O H G H F R Q W D F W 5 D U H
& R Q M X Q F W L Y L W ) R D U W H U D U H
Tulburări acustice și
vestibulare Tinitus - Frecvente
Tulburări de auz Rare -
Tulburări cardiace Palpitații - Mai puțin
frecvente*
Tahicardie - Mai puțin
frecvente*
Bradicardie Foarte
frecvente -
Agravare a insuficienței cardiace Frecvente -
Tulburări de conducere AV Mai puțin
frecvente -
Aritmii - Foarte rare
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi
pct. 4.4) - Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi manifestări asociate cu
hipotensiunea arterială) Frecvente Frecvente
Senzație de rece sau amorțeală la nivelul
extremităților Frecvente -
Hipotensiune arterială ortostatică Mai puțin
frecvente -
Vasculită - Mai puțin
frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse - Frecvente Dispnee - Frecvente
Bronhospasm Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Frecvente Frecvente
Constipație Frecvente Frecvente
Diaree Frecvente Frecvente
Greață Frecvente Frecvente
Vărsături Frecvente Frecvente
Dispepsie - Frecvente
14
Xerostomie - Mai puțin
frecvente
Pancreatită - Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupție cutanată tranzitorie - Frecvente
Prurit - Frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4) - Mai puțin
frecvente
Urticarie - Mai puțin
frecvente
Reacții de fotosensibilitate - Mai puțin
frecvente*
Pemfigus - Mai puțin
frecvente*
Hiperhidroză - Mai puțin
frecvente
Reacț L L G H K L S H U V H Q V L E L O L W D W H S U X U L W H U L W H P I D F L D O
W U D Q ] L W R U L X H U X S
ț L H F X W D Q D W W U D Q ] L W R U L H 5 D U H
( U L W H P S R O L P R U I ) R D U W H U D U H
$ O R S H F L H ) R D U W H U D U H
Beta-blocantele pot produce sau agrava psoriazisul
sau pot determina erupții cutanate asemănătoare
psoriazisului Foarte rare -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe musculare Mai puțin
frecvente Frecvente
Slăbiciune musculară Mai puțin
frecvente -
Artralgii - Mai puțin
frecvente*
Mialgii - Mai puțin
frecvente*
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficiență renală - Mai puțin
frecvente
Insuficiență renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin
frecvente
Tulburări de potență Rare -
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente Frecvente Fatigabilitate Frecvente -
Dureri toracice - Mai puțin
frecvente*
15
Stare generală de rău - Mai puțin
frecvente*
Edem periferic - Mai puțin
frecvente*
Febră cu valori mari - Mai puțin
frecvente*
Investigații
diagnostice Creștere a uremiei - Mai puțin
frecvente*
Creștere a creatininemiei - Mai puțin
frecvente*
Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Rare Rare
Creştere a bilirubinemiei - Rare
Creștere a trigliceridemiei Rare -
Scădere a valorilor hemoglobinei și
hematocritului(vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi
- Mai puțin
frecvente*
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
**Aceste simptome apar în special la începutul tratamentului. Simptomele sunt în general ușoare și dispar după
1-2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cuCosyrel la om.
Bisoprolol
Simptome:
În general, semnele cele mai frecvente care pot apărea după supradozajul cu un beta-blocant sunt
bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în
prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu bisoprolol (doza maximă fiind de 2000 mg) la
pacienți cu hipertensiune arterială şi/sau cardiopatie ischemică; la aceşti pacienţi s-a constatat
bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii au avut o evoluţie favorabilă. Există o variaţie
inter-individuală mare în cee ace privește sensibilitatea pacienților la o doză unică mare de bisoprolol,
iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt probabil foarte sensibili.
Abordare terapeutică:
În caz de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi instituirea unui
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Date insuficiente sugerează că bisoprololul se
elimină greu prin dializă. Pe baza efectelor farmacologice cunoscute şi a recomandărilor valabile
pentru alte beta-blocante, se recomandă aplicarea următoarelor măsuri generale, sub supraveghere
clinică:
16
Bradicardie: se administrează atropină intravenos. În caz de răspuns inadecvat, se poate administra cu
prudenţă isoprenalină sau o altă substanţă cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite situaţii poate fi
necesară inserţia transvenoasă a unui stimulator cardiac.
Hipotensiune arterială: se administrează intravenos lichide şi vasopresoare. Poate fi utilă şi
administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): pacienţii trebuie monitorizaţi atent; li se va administra o perfuzie cu
isoprenalină sau li se va implanta transvenos un stimulator cardiac.
Agravare bruscă a insuficienţei cardiace: se administrează intravenos diuretice, medicamente cu efect
inotrop, vasodilatatoare.
Bronhospasm: se instituie tratament bronhodilatator cu isoprenalină, substanţe beta
2-simpatomimetice
şi/sau aminofilină.
Hipoglicemie: se administrează glucoză intravenos.
Perindopril
Simptome:
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot să includă hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Abordare terapeutică:
Abordarea terapeutică recomandată în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă
intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în
clinostatism, cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare
tratamentul cu angiotensină II administrată în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de
catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament.
Semnele vitale, concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate
continuu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinații cu bisoprolol
Cod ATC: încă nealocat.
Mecanism de acțiune
Bisoprolol
Bisoprololul este un blocant al receptorilor beta
1-adrenergici, cu înaltă selectivitate, ce nu posedă
activitate de stimulare intrinsecă și de stabilizare relevantă a membranei celulare. Prezintă doar o
uşoară afinitate pentru receptorii beta
2-adrenergici din musculatura netedă a bronhiilor şi vaselor de
sânge precum şi pentru receptorii beta
2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolică. Prin urmare,
bisoprololul nu are în general efecte la nivelul căilor respiratorii sau efecte metabolice induse de
stimularea receptorilor beta
2-adrenergici. Selectivitatea beta1 se menține și în afara intervalului de doze
terapeutice.
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de
Conversie a Angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II cu efecte vasoconstrictoare, determinând şi degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care duce la creşterea activităţii reninei plasmatice
17
(prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece
ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului
kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca
acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie
responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Efecte farmacodinamice
Bisoprolol
Bisoprololul nu are efecte inotrope negative semnificative.
Efectul maxim al bisoprololului este atins după 3-4 ore de la administrare. Datorită timpului de
înjumătățire de 10-12 ore, acțiunea bisoprolului se menține timp de 24 ore.
Efectul maxim al bisoprolului de reducere a tensiunii arteriale este atins în general după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienți cu cardiopatie ischemică fără insuficiență cardiacă cronică,
bisoprolul scade frecvența cardiacă și volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac și consumul de
oxigen. În cazul administrării cronice, scade rezistența periferică inițial crescută. Reducerea activității
reninei plasmatice este propusă ca mecanism de acțiune ce stă la baza efectului antihipertensiv al beta-
blocantelor.
Bisoprololul reduce răspunsul simpato-adrenergic prin blocarea receptorilor beta-adrenergici cardiaci.
Aceasta duce la scăderea frecvenței cardiace și contractilității, determinând reducerea consumului de
oxigen la nivelul miocardului, ceea ce reprezintă efectul scontat în caz de angină pectorală asociată
cardiopatiei ischemice preexistente.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistența arterială periferică, ceea ce determină scăderea tensiunii arteriale. Ca
rezultat, crește fluxul sanguin periferic, fără influență asupra frecvenței cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal crește, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Bisoprolol
În total, 2647 pacienţi au fost incluşi în studiul CIBIS II: 83% (n = 2202) aveau insuficienţă cardiacă
Clasa III NYHA, iar 17% (n = 445) insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA. Aceștia aveau insuficiență
cardiacă sistolică simptomatică stabilă (fracția de ejecție <35%, demonstrată ecocardiografic).
Mortalitatea totală a scăzut de la 17,3 % la 11,8% (o scădere relativă de 34%). De asemenea, s-a mai
constatat o scădere a cazurilor de moarte subită (la 3,6 % faţă de 6,3 %, cu o scădere relativă de 44 %)
şi o scădere a numărului de agravări ce necesită internare în spital (la 12% faţă de 17,6%, cu o scădere
relativă de 36%). La final, s-a observat şi o îmbunătăţire semnificativă a statusului funcţional conform
clasificării NYHA. În timpul inițierii treptate a tratamentului cu bisoprolol, s-au raportat internări în
spital pentru bradicardie (0,53%), hipotensiune arterială (0,23%) și decompensare acută (4,97%), dar
aceste cazuri nu au fost mai frecvente comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (respectiv
0%, 0,3% și 6,74%). Numărul accidentelor vasculare cerebrale letale sau dizabilitante în timpul
perioadei de studiu a fost de 20 în grupul de tratament cu bisoprolol și de 15 în grupul la care s-a
administrat placebo.
18
Studiul CIBIS III a urmărit 1010 pacienți cu vârsta ≥65 ani, cu insuficiență cardiacă ușoară până la
moderată (insuficiență cardiacă cronică clasa II sau III NYHA) și fracţie de ejecţie a ventriculului
stâng ≤35%, netrataţi anterior cu inhibitori ai ECA, beta-blocante sau antagonişti ai receptorilor de
angiotensină. Pacienții au fost tratați cu bisoprolol și enalapril în asociere, timp de 6 până la 24 luni,
după o perioadă inițială de 6 luni în care li s-a administrat fie bisoprolol, fie enalapril.
Atunci când bisoprololul a fost utilizat ca tratament în timpul perioadei inițiale de 6 luni, s-a înregistrat
o tendință mai mare de agravare a insuficienței cardiace cronice. Non-inferioritatea strategiei de
administrare inițială a bisoprololului față de strategia de administrare inițială a enalaprilului nu a fost
dovedită în analiza per protocol, deși ambele strategii de inițiere a tratamentului insuficienței cardiace
cronice (ICC) au arătat la finalul studiului procente similare ale rezultatului final compozit alcătuit din
deces și spitalizare (32,4% în grupul cu administrare inițială de bisoprolol față de 33,1% în grupul cu
administrare inițială de enalapril, în populația per protocol). Studiul demonstrează că bisoprololul
poate fi administrat și la pacienții vârstnici cu insuficiență cardiacă cronică ușoară până la moderată.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistența arterială periferică, ceea ce determină scăderea tensiunii arteriale. Ca
rezultat, crește fluxul sanguin periferic, fără influență asupra frecvenței cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal crește, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine pe
o perioadă de cel puțin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de administrarea dozei următoare este de
87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor
al ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, desfăşurat pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârsta peste 18 ani, randomizaţi, cărora li s-a administrat
perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau placebo
(n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără niciun simptom clinic de insuficienţă cardiacă.
În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. Majoritatea pacienţilor au utilizat medicaţia de studiu concomitent cu terapia
convenţională incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitate cardiovasculară, infarct
miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului final de evaluare cu 1,9% (reducere relativă a riscului cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4;
28,6] - p12,0; 31,6] –
p<0,001) în apariţia evenimentelor, în comparaţie cu placebo.
Într-un subgrup de pacienți tratați cu beta-blocante din studiul EUROPA, definit într-o analiză post-
hoc, adăugarea perindoprilului la tratamentul cu beta-blocante (n=3789) a demonstrat o scădere
absolută semnificativă de 2,2% a criteriului principal de evaluare compus din mortalitate
19
cardiovasculară, infarct miocardic non-letal și/sau stop cardiac resuscitat cu success (reducere relativă
a riscului de 24%, IÎ 95% [9,5; 36,4]), comparativ cu administrarea beta-blocantelor în monoterapie,
fără perindopril (n=3745)
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual la pacienți cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alți inhibitori ai
ECA și alţi blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării de aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi:
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Cosyrel la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Cosyrel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială,
cardiopatie ischemică și insuficiență cardiacă cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei bisoprololului și perindoprilului din compoziţia Cosyrel nu sunt
semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei bisoprololului, respectiv, perindoprilului din
comprimatele care conţin o singură substanţă activă.
Bisoprolol
Absorbție
Bisoprololul este absorbit aproape complet (>90%) din tractul gastro-intestinal și, datorită
metabolizării reduse la nivelul primului pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate de
aproximativ 90% după administrarea orală.
20
Distribuție
Volumul de distribuție este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice a bisoprololului este de
aproximativ 30%.
Metabolizare și eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism prin două căi: 50% este metabolizat la nivel hepatic în
metaboliți inactivi care sunt eliminați apoi prin rinichi, iar resul de 50% este eliminat tot pe cale renală
sub formă nemetabolizată. Clearence-ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătățire
plasmatică de 10-12 ore îi conferă un efect de 24 de ore după o singură administrare zilnică.
Grupe speciale de pacienți
Cinetica bisoprololului este liniară și independentă de vârstă.
Deoarece eliminarea se realizează în proporții egale pe cale renală şi hepatică, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienții cu disfuncţie hepatică sau insuficiență renală. Nu a fost studiată
farmacocinetica la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și cu disfuncţie hepatică sau insuficiență
renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (clasa III NYHA), concentrațiile plasmatice ale
bisoprololului sunt mai mari și timpul de înjumătățire plasmatică este mai lung, în comparație cu
subiecții sănătoși. Concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru este de 64±21 ng/ml în cazul
utilizării unei doze zilnice de 10 mg, iar timpul de înjumătățire este de 17±5 ore.
Perindopril
Absorbție
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar această legare este dependentă de concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi, prin urmare, scade şi biodisponibilitatea, de
aceea perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa,
înainte de masă.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este
de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Liniaritate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Grupe speciale de pacienți:
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se
facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
21
Bisoprolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carciogenitatea.
În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere, bisoprololul nu a demonstrat niciun efect
asupra fertilității sau asupra funcției de reproducere, în general.
Similar altor beta-blocante, bisoprololul utilizat în doze mari prezintă toxicitate maternă (scăderea
aportului alimentar și scădere în greutate) și toxitate embrio-fetală (creșterea incidenţei resorbțiilor,
scăderea greutății puiului la naștere, întârzierea dezvoltării psihice), dar nu s-a demonstrat a fi
teratogen.
Perindopril
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidențiat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie
a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepure; au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Atât la şobolanii masculi cât şi la femelele
de şobolan fertilitatea nu a fost afectată.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM):
Cosyrel conține substanțe active cunoscute, bisoprolol și perindopril. Cosyrel va fi prescris ca terapie
de substituție pentru comprimatele de bisoprolol și perindopril administrate separat, în doze similare,
astfel încât nu se va înregistra o creștere a expunerii asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Carbonat de calciu
Amidon pregelatinizat de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film:
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
22
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon din polipropilenă a 10 comprimate filmate: 24 luni.
Flacon din polipropilenă a 30 comprimate filmate: 30 luni.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate a 100 comprimate filmate: 30 luni.
Flacon cu 10 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 20 zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 30 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 60 zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 100 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 100 zile de la prima
deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare sau manipulare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu 10 sau 30 comprimate filmate: flacon din polipropilenă de culoare albă, prevăzut cu
reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac opac de culoare albă ce conține desicant.
Flacon cu 100 comprimate filmate: flacon din polietilenă de înaltă densitate, prevăzut cu capac din
polipropilenă ce conține desicant.
Cutie cu 1 flacon a 10, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu 3 flacoane a 30 comprimate filmate.
Cutie cu 4 flacoane a 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8469/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cosyrel 5 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține fumarat de bisoprolol 5 mg (echivalent cu bisoprolol 4,24 mg) și
perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,790 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz-bej, oblongi, formate din două straturi, cu o linie mediană, cu
lungime de 9,8 mm și lățime de 5,4 mm, marcate cu ”
”pe o față și cu ”5”şi ”10”de o parte şi de
cealaltă a liniei mediane pe cealaltă față.
Comprimatele de Cosyrel 5 mg/10 mg pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Cosyrel este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și/sau bolii
coronariene (la pacienții cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare), la pacienții adulți
a căror afecțiune este deja controlată cu bisoprolol și perindopril administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat o dată pe zi.
Pacienții trebuie stabilizați cu bisoprolol și perindopril, administrate în doze similare timp de cel puțin
4 săptămâni. Combinația în doză fixă nu este recomandată ca terapie inițială.
Pentru pacienții stabilizați cu bisoprolol 2,5 mg șiperindopril 5 mg, doza recomandată este jumătate de
comprimat Cosyrel 5 mg/10 mg o dată pe zi.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2)
La pacienții cu isuficiență renală, doza recomandată de Cosyrel 5 mg/10 mg trebuie stabilită pe baza
clearance-ului creatininei, așa cum este prezentat în tabelul 1 de mai jos:
2
Tabelul 1 – Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică recomandată
ClCR≥ 60 Jumătate de comprimat de Cosyrel 5 mg/10 mg
ClCR< 60 Nu este recomandat. Trebuie avută în vedere
stabilirea treptată, individuală, a dozei fiecărei
componente.
Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici
Cosyrel trebuie administrat corespunzător funcției renale.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Cosyrel la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Comprimatul de Cosyrel trebuie luat ca doză unică, dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanţele active, la alți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficiență cardiacă decompensată care
necesită tratament inotrop administrat intravenos
• Șoc cardiogen
• Bloc AV de gradul 2 sau 3 (fără pacemaker)
• Sindromul sinusului bolnav
• Bloc sino-atrial
• Bradicardie simptomatică
• Hipotensiune arterială simptomatică
• Astm bronșic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă
• Forme severe de boală arterială periferică ocluzivă sau forme severe de sindrom Raynaud
• Feocromocitom netratat (vezi pct 4.4)
• Acidoză metabolică
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi 4.6)
• Asocierea Cosyrel cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu
insuficiență renală (RFG< 60 ml/min/1,73m
2) (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Toate atenţionările și precauțiile legate de fiecare componentă în parte trebuie luate în considerare
pentru Cosyrel.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială
simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii
cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei
sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi
4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, cu sau fără insuficiență renală asociată. Aceasta este posibil să apară la pacienții cu
grade mai severe de insuficiență cardiacă, tratați cu doze mari de diuretice de ansă, sau la cei cu
3
hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent. Aceste
recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care
hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, i se va
administra intravenos perfuzie cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată
ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau reduse ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice în cazul tratamentului cu
perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea
treptată a tratamentului, utilizând componentele individuale.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în
orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Cosyrel trebuie întrerupt
imediat. Tratamentul cu beta-blocant trebuie continuat. Monitorizarea adecvată trebuie instituită și
continuată până la remiterea completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi
buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în
ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până
la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării unui inhibitor al ECA.
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală,
ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării
inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi
cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.
Insuficiență hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului
ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai
mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate
fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Hiperkaliemie:
4
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea
funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu precum şi de administrarea concomitentă a altor
medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu
precauţie şi kaliemia trebuie monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu litiu:
Administrarea concomitentă de litiu cu perindopril nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu
aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin asocierea unui inhibitor al ECA
cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și
5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub
supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea
arterială.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotesină II nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie
diabetică.
Asociere cu blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice din clasa I și antihipertensive cu acțiune
centrală:
În general, nu se recomandă asocierea bisoprololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip
verapamil sau diltiazem, cu antiaritmice din clasa I şi cu antihipertensive cu acţiune centrală (vezi pct.
4.5.).
Întreruperea tratamentului:
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu un beta-blocant, în special la pacienții cu boală
cardiacă ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afecțiunii cardiace.
Dozele trebuie scăzute treptat, utilizând componentele individuale, ideal pe o perioadă de două
săptămâni; în același timp, dacă este necesar, poate fi început tratamentul de substituție.
Bradicardie:
Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă în repaus scade sub 50-55 bătăi pe minut, iar
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza de Cosyrel trebuie scăzută treptat, utilizând
componentele individuale și cu menținerea unei doze adecvate de bisoprolol.
Bloc AV de gradul 1:
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauție la pacienții cu
bloc AV de gradul 1.
Stenoză aortică și mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
5
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu stenoză de
valvă mitrală și obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Angină Prinzmetal:
Beta-blocantele pot crește frecvența și durata crizelor la pacienții cu angină Prinzmetal. Utilizarea
blocantelor selective ale receptorilor beta-1 adrenergici este posibilă în cazurile ușoare și numai în
asociere cu medicamente vasodilatatoare.
Insuficiență renală:
În caz de insuficiență renală, doza zilnică de Cosyrel trebuie ajustată în funcție de clearance-ul
creatininei (vezi pct. 4.2). Supravegherea medicală de rutină la acești pacienți include monitorizarea
creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.8).
La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după
inițierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate duce la alte afectări ale funcției renale. Insuficiența
renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situație.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcţional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei,
de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în special, la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La acești pacienți, tratamentul trebuie
început sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici și cu ajustarea atentă a dozelor. Deoarece
tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la situaţiile descrise mai sus, acesta trebuie
întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament.
Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a
uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindoprilul a fost
administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului
şi/sau a administrării perindoprilului.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţi cu transplant
renal recent.
Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare,
trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după
realuarea inadecvată a administrării.
Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea la alergeni, cât şi severitatea
reacţiilor anafilactice. Administrarea de adrenalină poate să nu aibă întotdeauna efectul terapeutic
urmărit.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
6
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, care urmează tratament imunosupresor, utilizează concomitent alopurinol sau procainamidă
sau la care există o asociere a acestor factori de risc, în special dacă există o afectare preexistentă a
funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este
recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).
Bronhospasm (Astm bronșic, afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii):
La pacienţii cu astm bronşic sau cu alte afecţiuni pulmonare obstructive simptomatice se poate
recomanda administrarea concomitentă de bronhodilatatoare. Uneori se poate constata o creştere a
rezistenţei căilor respiratorii la pacienții cu astm bronşic, ceea ce impune creşterea dozei de beta
2-
stimulante.
Pacienți cu diabet zaharat:
Se recomandă precauție la administrarea Cosyrel pacienților cu diabet zaharat și cu fluctuații mari ale
valorilor glicemiei. Simptomele de hipoglicemie pot fi mascate de tratamentul cu beta-blocante.
Restricții alimentare stricte:
Se recomandă precauție la pacienții cu restricții alimentare stricte.
Arteriopatii periferice:
Beta-blocantele pot determina agravarea simptomelor, mai ales la începutul tratamentului.
Anestezie:
La pacienții cărora urmează să li se efectueze anestezie generală, beta-blocantele reduc incidența
apariției aritmiilor și ischemiei miocardice pe parcursul inducției și intubației și în perioada
postoperatorie. Se recomandă menţinerea acţiunii simpatolitice la nivelul receptorilor beta şi în
perioada preoperatorie. Medicul anestezist trebuie avizat asupra tratamentului cu beta-blocante,
deoarece există riscul de interacţiuni cu alte medicamente ce pot determina bradiaritmii, atenuarea
tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Totuşi, dacă este
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta se va
face treptat, urmând a se opri complet cu 48 ore înaintea anesteziei.
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală importantă sau în timpul
anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este
determinată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Psoriazis:
Pacienţilor cu psoriazis (actual sau în antecedente) li se vor administra beta-blocante doar după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Feocromocitom:
La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, bisoprololul trebuie administrat întotdeauna în
asociere cu un alfa-blocant.
Tireotoxicoză:
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.
Sarcina:
În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
7
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficiență cardiacă:
Nu există experiență terapeutică în ceea ce privește tratamentul cu bisoprolol al insuficienței cardiace
la pacienții cu următoarele afecțiuni:
• diabet zaharat insulino-dependent (tip I),
• afectare severă a funcției renale,
• afectare severă a funcției hepatice,
• cardiomiopatie restrictivă,
• boli cardiace congenitale,
• afectări valvulare organice, semnificative hemodinamic,
• infarct miocardic în decursul ultimelor 3 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între bisoprolol și perindopril într-un studiu privind interacțiunile
realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt furnizate doar informaţiile cu privire la interacţiunile cu alte
medicamente cunoscute din utilizarea în monoterapie a fiecărei substanţe active.
Medicamente care produc hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de
angiotensină II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare
cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente
crește riscul de apariție a hiperkaliemiei.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren:
Tratamentul concomitent cu Cosyrel și aliskiren este contraindicate la pacienții cu diabet zaharat sau
cu insuficiență renală din cauza riscului de hiperkaliemie, de agravare a disfuncției renale și de
creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate
Determinate de bisoprolol
Antihipertensive cu acțiune centrală cum sunt clonidina și alte medicamente (de exemplu, metildopa,
moxonidină, rilmenidină):
Asocierea cu antihipertensive cu acțiune centrală poate duce la agravarea insuficienței cardiace prin
scăderea tonusului simpatic central (reducerea frecvenței cardiace și a debitului cardiac și
vasodilatație). Întreruperea bruscă a tratatmentului, mai ales înainte de scăderea treptată a dozei de
beta-blocant, poate crește riscul de apariție a hipertensiunii arteriale de rebound.
Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu, chinidină, disopiramidă, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă):
Pot determina potențarea efectului asupra perioadei de conducere atrio-ventriculară şi creşterea
efectului inotrop negative.
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil și, în mai mică măsură, de tip diltiazem:
Efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de
verapamil la pacienţii cărora li se administrează beta-blocante poate determina hipotensiune arterială
severă şi bloc atrioventricular.
Determinate de perindopril
8
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a
disfuncţiei renale şi creştere a morbidităţii și mortalității cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor de angiotensină:
Datele din studii clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de angiotensină
II sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse cum sunt
hipotensiunea arterială, kiperkaliemia și agravarea disfuncției renale (inclusiv insuficiență renală
acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă
sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA
şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării disfuncţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al
receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea
atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a incidenţei reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedem).
Diuretice care econonomisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid,...), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4).
Dacă, totuși, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
administrarii concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi
litiu nu este recomandată dar, dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudență deosebită
Determinate de bisoprolol și perindopril
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Administrarea concomitentă a bisoprololului cu insulină sau antidiabetice orale poate crește efectul de
scădere a glicemiei. Blocarea receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
3 g/zi:
Administrarea concomitentă a Cosyrel cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu,
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) poate reduce
efectul antihipertensiv al bisoprololului și perindoprilului.
În plus, utilizarea simultană a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a
disfuncţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu
afectare renală pre-existentă. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă, în special la
9
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei
renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive, vasodilatatoare (cum sunt
nitroglicerina, alți nitrați sau alte vasodilatatoare) sau cu alte tratamente cu potențial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu, antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate crește efectele
hipotensoare ale perindoprilului și bisoprololului.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu anumite medicamente anestezice, antidepresive
triciclice și antipsihotice poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensiunii arteriale.
Administrarea concomitentă a bisoprololului cu medicamente anestezice poate determina atenuarea
tahicardiei reflexe și creșterea riscului de apariție a hipotensiunii arteriale.
Simpatomimetice:
Medicamente beta-simpatomimetice (de exemplu, isoprenalină, dobutamină): administrarea
concomitentă cu bisoprolol poate reduce efectul ambelor categorii de medicamente.
Simpatomimetice cu acţiune asupra receptorilor beta-adrenergici şi alfa-adrenergici (de exemplu,
adrenalină, noradrenalină): administrarea concomitentă cu bisoprolol poate amplifica efectele
vasoconstrictoare ale acestor substanţe mediate prin receptorii alfa-adrenergici, determinând creşterea
tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente.
Aceste fenomene apar mai frecvent în cazul beta-blocantelor neselective.
Simpatomimeticele pot să scadă efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Determinate de bisoprolol
Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, cum sunt felodipina și amlodipina:
Administrarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi exclusă o
creştere a riscului de deteriorare a funcţiei de pompă ventriculară la bolnavii cu insuficienţă cardiacă.
Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă):
Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potențat.
Medicamente parasimpatomimetice:
Administrarea concomitentă poate creşte perioada de conducere atrio-ventriculară şi riscul de apariţie
a bradicardiei.
Beta-blocante cu administrare topică (de exemplu, picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului):
Administrarea concomitentă poate determina potențarea efectelor sistemice ale bisoprololului.
Glicozide cardiace:
Scăderea frecvenței cardiace, creșterea perioadei de conducere atrio-ventriculară.
Determinate de perindopril
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţiere
a tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării
diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici
de perindopril, crescute progresiv.
10
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situație în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
inițiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economisește potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Administrare concomitentă de eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe
zi şi doze mici de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior
cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei
renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi lunar.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
Determinate de bisoprolol
Meflochină:
Crește riscul de apariție a bradicardiei.
Inhibitori de monoaminoxidază (cu excepţia IMAO-B):
Creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor, precum şi a riscului de apariţie a crizelor
hipertensive.
Determinate de perindopril
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină:
Pe baza datelor disponibile despre componentele individuale, Cosyrel nu este recomandat în timpul
primului trimestru de sarcină și este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină.
Bisoprolol
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii și/sau fătului
sau nou-născutului [perfuzie placentară redusă asociată cu încetinire a creșterii, deces intrauterin al
fătului, avort spontan sau travaliu prematur, și reacții adverse (de exemplu, hipoglicemie, bradicardie)
ce pot apărea și la făt și nou-născut]. Dacă tratamentul cu beta-blocante este necesar, se preferă
utilizarea blocantelor beta
1-selective.
11
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se
recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei
efectelor nocive asupra sarcinii sau fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui
tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.
Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile.
Perindopril
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,
se iniţiază terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul
al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi și pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare:
Cosyrel nu este recomandat în timpul alăptării.
Nu se cunoaște dacă bisoprolul se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în
timpul administrării de bisoprolol.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitate:
Nu există date clinice cu privire la efectele asupra fertilității după administrarea Cosyrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cosyrel nu are influență directă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje dar, la
unii pacienți, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau după modificarea tratamentului, precum și în asociere cu consumul de
alcool etilic.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță:
Cele mai frecvente reacții adverse raportate pentru bisoprolol includ cefalee, amețeli, agravare a
insuficienței cardiace, hipotensiune arterială, senzație de rece la nivelul extremităţilor, greață,
vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, astenie și fatigabilitate.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice și observate în urma tratamentului cu
perindopril includ cefalee, amețeli, vertij, parestezii, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială,
tuse, dispnee, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, disgeuzie, dispepsie, erupții
cutanate, prurit, crampe musculare și astenie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
12
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după
punerea pe piață a bisoprolol sau perindopril administrate în monoterapie și sunt prezentate conform
clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvență, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvență Bisoprolol Perindopril
Infecții și infestări Rinită Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice și
limfatice Eozinofilie - Mai puțin
frecvente* Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Pancitopenie - Foarte rare
Leucopenie - Foarte rare
Neutropenie (vezi pct 4.4) - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienți cu deficit congenital
de G-6-PDH - Foarte rare
Tulburări
metabolice și de
nutriție Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Mai puțin
frecvente*
Hiperkalemie, reversibilă după întreruperea
tratamentului - Mai puțin
frecvente*
Hiponatremie - Mai puțin
frecvente*
Tulburări psihice Tulburări de dispoziție - Mai puțin
frecvente Tulburări de somn Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Depresie Mai puțin
frecvente -
Coșmaruri, halucinații Rare -
Confuzie - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee** Frecvente Frecvente
Amețeli** Frecvente Frecvente
Vertij - Frecvente
Disgeuzie - Frecvente
Paraestezie - Frecvente
Somnolență - Mai puțin
frecvente*
Sincope Rare Mai puțin
frecvente*
13
Tulburări oculare Tulburări de vedere - Frecvente Secreț L H O D F U L P D O U H G X V D V H D Y H D v Q Y H G H U H G D F
S D F L H Q W X O S R D U W O H Q W L O H G H F R Q W D F W 5 D U H
& R Q M X Q F W L Y L W ) R D U W H U D U H
Tulburări acustice și
vestibulare Tinitus - Frecvente
Tulburări de auz Rare -
Tulburări cardiace Palpitații - Mai puțin
frecvente*
Tahicardie - Mai puțin
frecvente*
Bradicardie Foarte
frecvente -
Agravare a insuficienței cardiace Frecvente -
Tulburări de conducere AV Mai puțin
frecvente -
Aritmii - Foarte rare
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi
pct. 4.4) - Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi manifestări asociate cu
hipotensiunea arterială) Frecvente Frecvente
Senzație de rece sau amorțeală la nivelul
extremităților Frecvente -
Hipotensiune arterială ortostatică Mai puțin
frecvente -
Vasculită - Mai puțin
frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse - Frecvente Dispnee - Frecvente
Bronhospasm Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Frecvente Frecvente
Constipație Frecvente Frecvente
Diaree Frecvente Frecvente
Greață Frecvente Frecvente
Vărsături Frecvente Frecvente
Dispepsie - Frecvente
14
Xerostomie - Mai puțin
frecvente
Pancreatită - Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupție cutanată tranzitorie - Frecvente
Prurit - Frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4) - Mai puțin
frecvente
Urticarie - Mai puțin
frecvente
Reacții de fotosensibilitate - Mai puțin
frecvente*
Pemfigus - Mai puțin
frecvente*
Hiperhidroză - Mai puțin
frecvente
Reacț L L G H K L S H U V H Q V L E L O L W D W H S U X U L W H U L W H P I D F L D O
W U D Q ] L W R U L X H U X S
ț L H F X W D Q D W W U D Q ] L W R U L H 5 D U H
( U L W H P S R O L P R U I ) R D U W H U D U H
$ O R S H F L H ) R D U W H U D U H
Beta-blocantele pot produce sau agrava psoriazisul
sau pot determina erupții cutanate asemănătoare
psoriazisului Foarte rare -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe musculare Mai puțin
frecvente Frecvente
Slăbiciune musculară Mai puțin
frecvente -
Artralgii - Mai puțin
frecvente*
Mialgii - Mai puțin
frecvente*
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficiență renală - Mai puțin
frecvente
Insuficiență renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin
frecvente
Tulburări de potență Rare -
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente Frecvente Fatigabilitate Frecvente -
Dureri toracice - Mai puțin
frecvente*
15
Stare generală de rău - Mai puțin
frecvente*
Edem periferic - Mai puțin
frecvente*
Febră cu valori mari - Mai puțin
frecvente*
Investigații
diagnostice Creștere a uremiei - Mai puțin
frecvente*
Creștere a creatininemiei - Mai puțin
frecvente*
Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Rare Rare
Creştere a bilirubinemiei - Rare
Creștere a trigliceridemiei Rare -
Scădere a valorilor hemoglobinei și
hematocritului(vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi
- Mai puțin
frecvente*
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
**Aceste simptome apar în special la începutul tratamentului. Simptomele sunt în general ușoare și dispar după
1-2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cuCosyrel la om.
Bisoprolol
Simptome:
În general, semnele cele mai frecvente care pot apărea după supradozajul cu un beta-blocant sunt
bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în
prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu bisoprolol (doza maximă fiind de 2000 mg) la
pacienți cu hipertensiune arterială şi/sau cardiopatie ischemică; la aceşti pacienţi s-a constatat
bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii au avut o evoluţie favorabilă. Există o variaţie
inter-individuală mare în cee ace privește sensibilitatea pacienților la o doză unică mare de bisoprolol,
iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt probabil foarte sensibili.
Abordare terapeutică:
În caz de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi instituirea unui
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Date insuficiente sugerează că bisoprololul se
elimină greu prin dializă. Pe baza efectelor farmacologice cunoscute şi a recomandărilor valabile
pentru alte beta-blocante, se recomandă aplicarea următoarelor măsuri generale, sub supraveghere
clinică:
16
Bradicardie: se administrează atropină intravenos. În caz de răspuns inadecvat, se poate administra cu
prudenţă isoprenalină sau o altă substanţă cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite situaţii poate fi
necesară inserţia transvenoasă a unui stimulator cardiac.
Hipotensiune arterială: se administrează intravenos lichide şi vasopresoare. Poate fi utilă şi
administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): pacienţii trebuie monitorizaţi atent; li se va administra o perfuzie cu
isoprenalină sau li se va implanta transvenos un stimulator cardiac.
Agravare bruscă a insuficienţei cardiace: se administrează intravenos diuretice, medicamente cu efect
inotrop, vasodilatatoare.
Bronhospasm: se instituie tratament bronhodilatator cu isoprenalină, substanţe beta
2-simpatomimetice
şi/sau aminofilină.
Hipoglicemie: se administrează glucoză intravenos.
Perindopril
Simptome:
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot să includă hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Abordare terapeutică:
Abordarea terapeutică recomandată în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă
intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în
clinostatism, cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare
tratamentul cu angiotensină II administrată în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de
catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament.
Semnele vitale, concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate
continuu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinații cu bisoprolol
Cod ATC: încă nealocat.
Mecanism de acțiune
Bisoprolol
Bisoprololul este un blocant al receptorilor beta
1-adrenergici, cu înaltă selectivitate, ce nu posedă
activitate de stimulare intrinsecă și de stabilizare relevantă a membranei celulare. Prezintă doar o
uşoară afinitate pentru receptorii beta
2-adrenergici din musculatura netedă a bronhiilor şi vaselor de
sânge precum şi pentru receptorii beta
2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolică. Prin urmare,
bisoprololul nu are în general efecte la nivelul căilor respiratorii sau efecte metabolice induse de
stimularea receptorilor beta
2-adrenergici. Selectivitatea beta1 se menține și în afara intervalului de doze
terapeutice.
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de
Conversie a Angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II cu efecte vasoconstrictoare, determinând şi degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care duce la creşterea activităţii reninei plasmatice
17
(prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece
ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului
kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca
acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie
responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Efecte farmacodinamice
Bisoprolol
Bisoprololul nu are efecte inotrope negative semnificative.
Efectul maxim al bisoprololului este atins după 3-4 ore de la administrare. Datorită timpului de
înjumătățire de 10-12 ore, acțiunea bisoprolului se menține timp de 24 ore.
Efectul maxim al bisoprolului de reducere a tensiunii arteriale este atins în general după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienți cu cardiopatie ischemică fără insuficiență cardiacă cronică,
bisoprolul scade frecvența cardiacă și volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac și consumul de
oxigen. În cazul administrării cronice, scade rezistența periferică inițial crescută. Reducerea activității
reninei plasmatice este propusă ca mecanism de acțiune ce stă la baza efectului antihipertensiv al beta-
blocantelor.
Bisoprololul reduce răspunsul simpato-adrenergic prin blocarea receptorilor beta-adrenergici cardiaci.
Aceasta duce la scăderea frecvenței cardiace și contractilității, determinând reducerea consumului de
oxigen la nivelul miocardului, ceea ce reprezintă efectul scontat în caz de angină pectorală asociată
cardiopatiei ischemice preexistente.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistența arterială periferică, ceea ce determină scăderea tensiunii arteriale. Ca
rezultat, crește fluxul sanguin periferic, fără influență asupra frecvenței cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal crește, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Bisoprolol
În total, 2647 pacienţi au fost incluşi în studiul CIBIS II: 83% (n = 2202) aveau insuficienţă cardiacă
Clasa III NYHA, iar 17% (n = 445) insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA. Aceștia aveau insuficiență
cardiacă sistolică simptomatică stabilă (fracția de ejecție <35%, demonstrată ecocardiografic).
Mortalitatea totală a scăzut de la 17,3 % la 11,8% (o scădere relativă de 34%). De asemenea, s-a mai
constatat o scădere a cazurilor de moarte subită (la 3,6 % faţă de 6,3 %, cu o scădere relativă de 44 %)
şi o scădere a numărului de agravări ce necesită internare în spital (la 12% faţă de 17,6%, cu o scădere
relativă de 36%). La final, s-a observat şi o îmbunătăţire semnificativă a statusului funcţional conform
clasificării NYHA. În timpul inițierii treptate a tratamentului cu bisoprolol, s-au raportat internări în
spital pentru bradicardie (0,53%), hipotensiune arterială (0,23%) și decompensare acută (4,97%), dar
aceste cazuri nu au fost mai frecvente comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (respectiv
0%, 0,3% și 6,74%). Numărul accidentelor vasculare cerebrale letale sau dizabilitante în timpul
perioadei de studiu a fost de 20 în grupul de tratament cu bisoprolol și de 15 în grupul la care s-a
administrat placebo.
18
Studiul CIBIS III a urmărit 1010 pacienți cu vârsta ≥65 ani, cu insuficiență cardiacă ușoară până la
moderată (insuficiență cardiacă cronică clasa II sau III NYHA) și fracţie de ejecţie a ventriculului
stâng ≤35%, netrataţi anterior cu inhibitori ai ECA, beta-blocante sau antagonişti ai receptorilor de
angiotensină. Pacienții au fost tratați cu bisoprolol și enalapril în asociere, timp de 6 până la 24 luni,
după o perioadă inițială de 6 luni în care li s-a administrat fie bisoprolol, fie enalapril.
Atunci când bisoprololul a fost utilizat ca tratament în timpul perioadei inițiale de 6 luni, s-a înregistrat
o tendință mai mare de agravare a insuficienței cardiace cronice. Non-inferioritatea strategiei de
administrare inițială a bisoprololului față de strategia de administrare inițială a enalaprilului nu a fost
dovedită în analiza per protocol, deși ambele strategii de inițiere a tratamentului insuficienței cardiace
cronice (ICC) au arătat la finalul studiului procente similare ale rezultatului final compozit alcătuit din
deces și spitalizare (32,4% în grupul cu administrare inițială de bisoprolol față de 33,1% în grupul cu
administrare inițială de enalapril, în populația per protocol). Studiul demonstrează că bisoprololul
poate fi administrat și la pacienții vârstnici cu insuficiență cardiacă cronică ușoară până la moderată.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistența arterială periferică, ceea ce determină scăderea tensiunii arteriale. Ca
rezultat, crește fluxul sanguin periferic, fără influență asupra frecvenței cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal crește, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine pe
o perioadă de cel puțin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de administrarea dozei următoare este de
87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor
al ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, desfăşurat pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârsta peste 18 ani, randomizaţi, cărora li s-a administrat
perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau placebo
(n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără niciun simptom clinic de insuficienţă cardiacă.
În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. Majoritatea pacienţilor au utilizat medicaţia de studiu concomitent cu terapia
convenţională incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitate cardiovasculară, infarct
miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului final de evaluare cu 1,9% (reducere relativă a riscului cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4;
28,6] - p12,0; 31,6] –
p<0,001) în apariţia evenimentelor, în comparaţie cu placebo.
Într-un subgrup de pacienți tratați cu beta-blocante din studiul EUROPA, definit într-o analiză post-
hoc, adăugarea perindoprilului la tratamentul cu beta-blocante (n=3789) a demonstrat o scădere
absolută semnificativă de 2,2% a criteriului principal de evaluare compus din mortalitate
19
cardiovasculară, infarct miocardic non-letal și/sau stop cardiac resuscitat cu success (reducere relativă
a riscului de 24%, IÎ 95% [9,5; 36,4]), comparativ cu administrarea beta-blocantelor în monoterapie,
fără perindopril (n=3745)
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual la pacienți cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alți inhibitori ai
ECA și alţi blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării de aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi:
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Cosyrel la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Cosyrel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială,
cardiopatie ischemică și insuficiență cardiacă cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei bisoprololului și perindoprilului din compoziţia Cosyrel nu sunt
semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei bisoprololului, respectiv, perindoprilului din
comprimatele care conţin o singură substanţă activă.
Bisoprolol
Absorbție
Bisoprololul este absorbit aproape complet (>90%) din tractul gastro-intestinal și, datorită
metabolizării reduse la nivelul primului pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate de
aproximativ 90% după administrarea orală.
20
Distribuție
Volumul de distribuție este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice a bisoprololului este de
aproximativ 30%.
Metabolizare și eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism prin două căi: 50% este metabolizat la nivel hepatic în
metaboliți inactivi care sunt eliminați apoi prin rinichi, iar resul de 50% este eliminat tot pe cale renală
sub formă nemetabolizată. Clearence-ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătățire
plasmatică de 10-12 ore îi conferă un efect de 24 de ore după o singură administrare zilnică.
Grupe speciale de pacienți
Cinetica bisoprololului este liniară și independentă de vârstă.
Deoarece eliminarea se realizează în proporții egale pe cale renală şi hepatică, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienții cu disfuncţie hepatică sau insuficiență renală. Nu a fost studiată
farmacocinetica la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și cu disfuncţie hepatică sau insuficiență
renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (clasa III NYHA), concentrațiile plasmatice ale
bisoprololului sunt mai mari și timpul de înjumătățire plasmatică este mai lung, în comparație cu
subiecții sănătoși. Concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru este de 64±21 ng/ml în cazul
utilizării unei doze zilnice de 10 mg, iar timpul de înjumătățire este de 17±5 ore.
Perindopril
Absorbție
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar această legare este dependentă de concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi, prin urmare, scade şi biodisponibilitatea, de
aceea perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa,
înainte de masă.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este
de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Liniaritate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Grupe speciale de pacienți:
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se
facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
21
Bisoprolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carciogenitatea.
În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere, bisoprololul nu a demonstrat niciun efect
asupra fertilității sau asupra funcției de reproducere, în general.
Similar altor beta-blocante, bisoprololul utilizat în doze mari prezintă toxicitate maternă (scăderea
aportului alimentar și scădere în greutate) și toxitate embrio-fetală (creșterea incidenţei resorbțiilor,
scăderea greutății puiului la naștere, întârzierea dezvoltării psihice), dar nu s-a demonstrat a fi
teratogen.
Perindopril
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidențiat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie
a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepure; au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Atât la şobolanii masculi cât şi la femelele
de şobolan fertilitatea nu a fost afectată.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM):
Cosyrel conține substanțe active cunoscute, bisoprolol și perindopril. Cosyrel va fi prescris ca terapie
de substituție pentru comprimatele de bisoprolol și perindopril administrate separat, în doze similare,
astfel încât nu se va înregistra o creștere a expunerii asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Carbonat de calciu
Amidon pregelatinizat de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film:
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
22
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon din polipropilenă a 10 comprimate filmate: 24 luni.
Flacon din polipropilenă a 30 comprimate filmate: 30 luni.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate a 100 comprimate filmate: 30 luni.
Flacon cu 10 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 20 zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 30 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 60 zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 100 comprimate filmate: Cosyrel trebuie utilizat în decurs de 100 zile de la prima
deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare sau manipulare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu 10 sau 30 comprimate filmate: flacon din polipropilenă de culoare albă, prevăzut cu
reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac opac de culoare albă ce conține desicant.
Flacon cu 100 comprimate filmate: flacon din polietilenă de înaltă densitate, prevăzut cu capac din
polipropilenă ce conține desicant.
Cutie cu 1 flacon a 10, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu 3 flacoane a 30 comprimate filmate.
Cutie cu 4 flacoane a 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8469/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
