DIENORETTE 2 mg/0,03 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dienorette 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
21 de comprimate filmate albe (comprimate active):
Substanțe active: Etinilestradiol, dienogest
Un comprimat filmat conține:
Etinilestradiol 0,03 mg
Dienogest 2mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (60,90 mg)
7 comprimate filmate verzi (comprimate placebo):
Comprimatele nu conțin substanțe active
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (55,50 mg)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate active: comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametru de aprox. 5,0 mm.
Comprimate placebo: comprimate filmate rotunde, de culoare verde, cu diametru de aprox. 5,0 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Contracepție orală.
- Tratamentul femeilor cu acnee de severitate moderată la femeile care nu prezintă contraindicații
pentru administrarea contraceptivelor orale și la care tratamentul local a fost ineficient.
Decizia de a prescrie Dienorette trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și gradul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării Dienorette comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
4.2.1. Doze și mod de administrare
2 Un comprimat de Dienorette zilnic, timp de 28 zile consecutive.
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră, cu puțin lichid dacă este
necesar.
Primul comprimat care trebuie administrat este cel care corespunde zilei săptămânii în care se începe
tratamentul, așa cum este marcată pe blister (de exemplu Lu pentru Luni).
Restul comprimatelor se administrează în direcția indicată de săgeată, până când blisterul este consumat.
Fiecare blister ulterior se începe în ziua următoare administrării ultimului comprimat din blisterul anterior.
Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, în zilele 2-3 de la începerea administrării comprimatelor
placebo verzi (ultimul rând) și este posibil să nu se încheie înainte de începerea următorului blister.
4.2.2 Începerea utilizării Dienorette
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi
de sângerare menstruală). Atunci când comprimatele sunt utilizate corect, efectul contraceptiv are din
prima zi de administrare.
Dacă administrarea începe între zilele 2 și 5, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor trebuie
utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală (de tip barieră).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat la contracepția hormonală (contraceptiv oral
combinat, inel vaginal ,plasture transdermic)
În funcție de tipul de contraceptiv oral combinat utilizat anterior, utilizarea Dienorette trebuie să înceapă
fie în ziua de după intervalul obișnuit fără contraceptive hormonale, după utilizarea ultimului comprimat
activ sau în prima zi după administrarea ultimului comprimat placebo al contraceptivului oral combinat
utilizat anterior. În cazul utilizării unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic, utilizarea Dienorette
trebuie începută în prima zi după perioada în care nu se utilizează inelul sau plasturele.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conține doar un progestativ (comprimat care conține
doar progestativ, injecție) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
Dacă au fost utilizate contraceptive care conțin numai progestogen, trecerea se poate face în orice zi;
trecerea de la un implant sau DIU trebuie să fie făcută în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă
ate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră pentru primele 7 zile de la începerea administrării
Dienorette.
După un avort în primul trimestru de sarcină, administrarea Dienorette poate începe imediat. Atunci
când se procedează astfel nu este necesară utilizarea altor metode contraceptive suplimentare.
După naștere sau avort în al doilea trimestru de sarcină (pentru utilizarea în timpul alăptării, vezi
pct. 4.6)
Având în vedere riscul crescut de evenimente tromboembolice în perioada de după naștere, administrarea
Dienorette nu trebuie să înceapă mai devreme de ziua 21 - 28 după naștere, pentru mamele care nu
alăptează, sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare de tip barieră în primele 7 zile. Dacă deja a avut loc un contact sexual, trebuie
exclusă sarcina sau pacienta va aștepta prima sângerare menstruală înainte de începerea tratamentului.
4.2.3 Durata tratamentului
3 Dienorette poate fi utilizat atâta timp cât este dorită utilizarea unei metode contraceptive hormonale și cât
timp nu apar riscuri pentru sănătate (pentru informații privind controalele medicale regulate, vezi pct.
4.4.4).
4.2.4 Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Efectul contraceptiv al Dienorette poate fi redus dacă acesta nu este administrat în mod regulat.
Dacă a fost omis un singur comprimat, dar este utilizat în următoarele 12 ore de la ora la care se
administrau de obicei comprimatele, efectul contraceptiv nu este afectat. Toate comprimatele următoare
trebuie administrate la ora obișnuită.
Dacă trec mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a comprimatului, efectul contraceptiv nu
mai poate fi garantat. Probabilitatea sarcinii crește cu apropierea de perioada în care se utilizează
comprimatele verzi.
Dacă perioada obișnuită de apariție a sângerării de întrerupere nu apare, utilizarea unui nou blister trebuie
începută doar după excluderea sarcinii.
Abordarea omiterii comprimatelor trebuie să se bazeze pe următoarele două reguli:
1. Administrarea comprimatelor active nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate este următoarea:
Administrarea comprimatului uitat trebuie făcută imediat ce este posibil, chiar dacă aceasta înseamnă
utilizarea a două comprimate într-o zi. După aceasta, administrarea comprimatelor următoare trebuie
făcută la ora obișnuită. Suplimentar, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-
hormonală.
Dacă utilizarea comprimatului a fost omisă o singură dată, în cea de a doua săptămână, nu este necesară
utilizarea unor metode contraceptive suplimentare.
Dacă a fost omis mai mult de un comprimat, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-
hormonală până la apariția următoarei sângerării de întrerupere.
1. Dacă sunt mai puțin de 7 zile rămase între comprimatul omis și ultimul comprimat din blisterul
utilizat, următorul blister trebuie început imediat. În locul comprimatelor placebo verzi trebuie
utilizate comprimate dintr-un blister nou. Este foarte probabil ca pacienta să nu prezinte sângerare de
întrerupere până la finalul celui de al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări neregulate.
2. Alternativ, continuarea utilizării comprimatelor din blisterul curent poate fi întreruptă și pot fi
administrate în avans comprimatele placebo verzi. După utilizarea comprimatelor placebo verzi timp
de până la 7 zile, inclusiv zilele în care au fost omise comprimate, poate fi continuată utilizarea unui
blister nou.
4.2.5 Abordarea cazurilor de vărsături sau diaree
În caz de vărsături sau diaree în primele 4 ore de la administrarea Dienorette, absorbția substanțelor active
poate să nu fie completă și trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Mai departe, sunt valabile
aceleași recomandări ca pentru comprimatele omise (vezi pct. 4.2.4). Dacă nu se dorește modificarea
programului normal de administrare a comprimatelor, trebuie utilizate comprimate suplimentare dintr-un
4 alt blister. În cazul tulburărilor gastro-intestinale persistente sau repetate, trebuie utilizate suplimentar
metode contraceptive non-hormonale și trebuie anunțat medicul.
4.2.6 Întârzierea apariției sângerării de întrerupere
Pentru amânarea apariției sângerării de întrerupere, utilizatoarea trebuie să continue cu un alt blister de
Dienorette direct, fără să mai utilizeze comprimatele placebo verzi. Această prelungire se poate face cât de
mult se dorește până la finalul comprimatelor active din cel de-al doilea blister. In acest timp, pacienta
poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete (spotting). După intervalul următor de utilizare a
comprimatelor placebo verzi, administrarea obișnuită a Dienorette poate continua.
4.3 Contraindicații
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele situații:
- Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu,
tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III,
deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct.
4.4)
- Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism
arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular
cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant
lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct.
4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum este:
o Diabet zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiune arterială severă
o dislipoproteinemie severă
- Fumat (vezi pct. 4.4)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită, dacă sunt asociate cu hipertrigliceridemie severă
- Prezență sau antecedente de boală hepatică cât timp valorile funcției hepatice nu au revenit la normal
(de asemenea sindrom Dubin-Johnson sau sindrom Rotor).
- Tumori hepatice prezente sau in antecedente
- Tumori cunoscute sau suspectate la nivelul organelor genitale (de exemplu ale sânilor sau
endometriului)
- Sângerări vaginale nediagnosticate
- Amenoree nediagnosticată
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Atenționări
5 În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Dienorette.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Dienorette.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate
cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Dienorette, pot prezenta un grad de risc
de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care
factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în
primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în
decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi
de risc coexistenți (vezi mai jos).
Studiile epidemiologice la femei care utilizează contraceptive orale combinate cu doze mici (< 50 µg
etinilestradiol) au demonstrat că între 6 și 12 femei din 10000 vor prezenta un TEV în interval de un an.
Se estimează că din 10000 de femei care utilizează CHC pe bază de levonorgestrel, 6
1 vor prezenta un
TEV în interval de un an.
Datele epidemiologice limitate sugerează că riscul de TEV în cazul CHC pe bază de dienogest poate fi
similar cu riscul pentru CHC pe bază de levonorgestrel.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul
sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial
la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).
Dienorette este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
6 kg/m
2)
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală
majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la
nivelul membrelor inferioare sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta,
de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la
femeile cu alți factori de risc În aceste situații se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului (în
cazul intervenției chirurgicale de elecție cu cel
puțin patru săptămâni înainte) și nereluarea acesteia
până la două săptămâni după remobilizarea
completă. Trebuie utilizată o altă metodă
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Dienorette.
Prezența antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziție ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce
privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada
puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului
inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
7- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeli severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții
de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru a
unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care
poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidențiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC
crește la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Dienorette este contraindicat dacă o femeie prezintă un
factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de
tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este
posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în
considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani
care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistență să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezența antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziție ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creștere a frecvenței sau severității migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
8reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară și fibrilația atrială,
dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau membrului inferior, în special pe o
parte a corpului;
- apariție bruscă de probleme la mers, amețeli, pierdere a echilibrului sau a coordonării;
- apariție bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariție bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui,
brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, care urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să utilizeze
Dienorette.
4.4.1 Motive pentru întreruperea imediată a utilizării Dienorette (suplimentar față de contraindicațiile de
la pct. 4.3):
- Sarcină confirmată sau suspectată
- Primele semne ale unei inflamații venoase sau semne ale unei posibile tromboze (inclusiv tromboză
retiniană), ale unui embolism sau ale unui infarct miocardic (vezi pct. 4.4.3.1)
- mHg. Reluarea utilizării
contraceptivelor orale combinate poate fi luată în considerare după ce valorile tensiunii arteriale
revin normal în urma tratamentului anti-hipertensiv.
- Intervenții chirurgicale programate (cu cel puțin 4 săptămâni în avans) și/sau imobilizare prelungită
(de ex. după accidente). Reluarea utilizării nu trebuie făcută la mai puțin de 2 săptămâni de la
remobilizarea completă.
- Prima apariție sau agravarea migrenelor
- Dacă cefaleele apar cu o frecvență, durată sau intensitate neobișnuită sau dacă simptomele
neurologice focale apar brusc (posibile prime semne ale unui accident vascular cerebral)
- Dureri puternice în zona superioară a abdomenului, mărire a ficatului sau semne ale unei hemoragii
intra-abdominale (posibile indicații ale unei tumori hepatice, vezi pct. 4.4.3.2).
9- Apariția icterului, hepatitei, pruritului generalizat, colestazei și valori anormale ale funcției
hepatice. În caz de insuficiență hepatică, hormonii steroidieni sunt mai slab metabolizați.
- Diabet zaharat acut
- Profirie nou apărută sau recurentă
4.4.2 Situații/factori de risc care necesită atenție medicală specială:
- Afecțiuni cardiace sau renale, deoarece substanța activă etinilestradiol poate induce reținerea de
lichide
- Flebite superficiale, predispoziție marcată pentru vene varicoase, probleme de sângerare ale vaselor
periferice, deoarece acestea pot fi asociate cu apariția trombozelor
- Tensiune arterială crescută (până la peste 140/90 mmHg)
- Probleme de metabolism al lipidelor. La utilizatoarele cu probleme de metabolism al lipidelor,
etinilestradiolul din componenta estrogenică a Dienorette poate cauza o creștere accentuată a
concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, aceasta putând duce la pancreatite și alte complicații
(vezi și pct. 4.3)
- Anemie cu celule în seceră
- Antecedente de afecțiuni hepatice
- Afecțiuni ale vezicii biliare
- Migrene
- Depresie. Trebuie clarificat dacă depresia are legătură cu utilizarea Dienorette. Dacă este necesar,
trebuie utilizate alte metode contraceptive non-hormonale
- Toleranță redusă la glucoză/diabet zaharat. Având în vedere că medicamentele contraceptive orale
pot afecta rezistența periferică la insulină și toleranța la glucoză, este posibil ca dozele necesare de
insulină sau de medicamente antidiabetice să trebuiască modificate.
- Fumat (vezi pct. 4.4.3)
- Epilepsie. Dacă apare o creștere a frecvenței episoadelor epileptice asociată cu administrarea
Dienorette, trebuie luată în considerare utilizarea altor metode contraceptive.
- Coree Sydenham
- Afecțiuni inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulceroasă)
- Sindromul hemolitic uremic
- Fibromiom uterin
- Otoscleroză
- Imobilizare prelungită (vezi și pct. 4.4.1)
- Obezitate
- Lupus eritematos sistemic
- Femei cu vârsta peste 40 de ani.
4.4.3.2 Tumori
Sân
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creștere ușoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar
dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizăr
ii COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar
la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au
utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în comparație cu riscul general de neoplasm
mamar.
Cervix
10 Unele studii epidemiologice indică faptul că femeile infectate cu virusul papilomului uman (HPV) care
utilizează contraceptive hormonale pe o perioadă îndelungată prezintă un risc crescut de apariție a
neoplasmului cervical. Cu toate acestea, nu este încă stabilit gradul în care aceste rezultate sunt afectate de
alți factori (de ex. diferențe în numărul de parteneri sexuali sau utilizarea unor metode contraceptive
mecanice) (vezi și pct. 4.4.4).
Ficat
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne și, mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus
viața în pericol. La femeile care utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial o
tumoră hepatică atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de
hemoragie intraabdominală.
Studiile au demonstrat un risc crescut de apariție a carcinomului hepatocelular la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată, cu toate acestea, acest tip de tumoare este unul
extrem de rar.
4.4.3.3 Alte afecțiuni
Hipertensiune arterială
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate a fost raportată hipertensiune arterială, în special la
femeile mai în vârstă și care au utilizat contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată. Studiile
au demonstrat că frecvența apariției hipertensiunii arteriale crește odată cu concentrația de progestativ.
Femeile cu antecedente de afecțiuni legate de hipertensiunea arterială sau cu anumite afecțiuni renale
trebuie sfătuite să utilizeze alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3, 4.4.1, 4.4.2).
Cloasma
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendință la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiații ultraviolete în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate.
Angioedem ereditar
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Sângerări neregulate
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost observate pete sau sângerări intermenstruale,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de tratament de aproximativ 3 luni. Din această cauză, tipul și dozele
de progestativ pot fi semnificative. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare
regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale și sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic
care să excludă prezența malignității sau sarcina. Dacă ambele cauze au fost excluse, utilizarea Dienorette
poate fi reluată sau se poate trece la un alt contraceptiv hormonal. Sângerările intermenstruale pot fi semne
ale unei eficiențe contraceptive reduse (vezi pct. 4.2 și 4.5).
La unele utilizatoare este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în intervalul în care se utilizează
comprimatele placebo verzi. În cazul în care Dienorette nu a fost administrat în conformitate cu indicațiile
11 de la pct. 4.2.1, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente 2 sângerări
ini înainte de a continua tratamentul.
După întreruperea utilizării contraceptivelor hormonale, poate dura un timp până la revenirea la ciclul
menstrual normal.
4.4.3.4 Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivă a Dienorette poate fi redusă
- în cazul omiterii unor comprimate active (vezi pct. 4.2)
- în cazul vărsăturilor sau diareii (vezi pct. 4.2)
- în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive non-hormonale dacă se utilizează
contraceptive orale combinate în asociere cu preparate pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum)(vezi
pct. 4.5).
4.4.4 Consult medical/examene medicale
Înainte de inițierea sau reinstituirea utilizării contraceptivelor orale combinate, trebuie efectuată o
anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale). Trebuie măsurată tensiunea arterială și
trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicații (vezi pct. 4.3) și atenționări (vezi pct. 4.4). Este
important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv
riscul Dienorette comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce
trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice
în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Utilizatoarele trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecției cu HIV (SIDA) și a altor boli cu transmitere sexuală.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiunile etinilestradiolului și dienogestului, substanțele active din Dienorette, cu alte medicamente
pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale acestor doi steroizi sexuali.
Concentrațiile plasmatice reduse de etinilestradiol/dienogest pot duce la accentuarea sângerărilor
neregulate și la tulburări ale ciclului menstrual și pot reduce efectul contraceptiv al Dienoretter; creșterea
concentrațiilor de etinilestradiol/dienogest poate mări frecvența de apariție și intensitatea reacțiilor
adverse.
4.5.1 Următoarele substanțe active pot reduce concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali conținuți de
Dienorette
- Medicamente care măresc motilitatea gastrointestinală, de exemplu metoclopramid
- Medicamente inductoare ale enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicina, rifabutina,
barbituricele, anticonvulsivele (cum sunt barbexaclona, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina ,
primidona, topiramatul și felbamatul), griseofulvina, modafinilul, preparate pe bază de sunătoare
(Hypericum perforatumtonavirul) cât și
inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază (de ex. nevirapina) și combinațiile acestora pot
afecta metabolismul hepatic.
12- Anumite antibiotice (de exemplu ampicilină, tetraciclină) la anumite utilizatoare, posibil prin
intermediul reducerii circulației enterohepatice a estrogenului.
În cazul tratamentului concomitent cu aceste substanțe active și Dienorette, trebuie utilizată suplimentar în
timpul tratamentului și încă 7 zile după încetarea acestuia o metodă contraceptivă non-hormonală.
În cazul substanțelor active care reduc concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali prin inducția
enzimelor microzomale hepatice, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală
timp de până la 28 de zile de la încetarea tratamentului. Dacă utilizarea concomitentă a unor medicamente
cu aceste substanțe active depășește ziua în care este utilizat ultimul comprimat activ din blister, următorul
blister trebuie început imediat, fără a mai păstra perioada obișnuită în care se utilizează comprimatele
placebo verzi.
Dacă este necesar un tratament pe termen lung cu aceste substanțe active, este preferabilă utilizarea unei
metode contraceptive non-hormonale.
4.5.2 Următoarele substanțe active pot crește concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali conținuți de
Dienorette
- Substanțe active care inhibă sulfatarea etinilestradiolului la nivelul peretelui gastrointestinal, de
exemplu acidul ascorbic sau paracetamolul
- Atorvastatină (crește ASC concentrației plasmatice a etinilestradiolului cu 20%)
- Substanțe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt antimicoticele imidazolice
(de exemplu fluconazolul), indinavirul și troleandomicina
4.5.3 Steroizii sexuali conținuți în Dienorette pot afecta metabolizarea următoarelor substanțe active
- Prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice, ducând la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
substanțelor active cum sunt diazepamul (și a altor benzodiazepine), ciclosporina, teofilina și
glucocorticoizii.
- Prin inducerea enzimelor microzomale hepatice, ducând la scăderi ale concentrațiilor plasmatice, de
exemplu, clofibrat, paracetamol, morfină, lorazepam (ca și la alte benzodiazepine) și lamotrigină.
Studiile in vitro au arătat că dienogestul, în concentrații relevante, nu inhibă enzimele citocromului P450,
astfel încât nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase din această direcție.
Trebuie consultate informațiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent pentru a
identifica interacțiunile posibile cu Dienorette.
Necesarul de insulină sau de medicamente hipoglicemice administrate oral poate fi modificat ca urmare a
influenței asupra toleranței la glucoză.
4.5.4 Interacțiuni cu testele de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, renale și suprarenale, concentrațiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii și fracțiunile
lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării și fibrinolizei. Natura și
gradul influențelor sunt parțial dependente de dozele de hormoni administrate.´
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Dienorette nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
13
Înaintea începerii tratamentului trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului, utilizarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice nu au evidențiat nicio creștere a riscului de malformații congenitale la nou-
născuții femeilor care au utilizat contraceptive orale înainte de sarcină. De asemenea, majoritatea studiilor
epidemiologice recente nu au evidențiat efecte teratogene, atunci când contraceptivele orale au fost
utilizate în primele faze ale sarcinii fără a se conștientiza prezența sarcinii. Nu au fost efectuate astfel de
studii pentru Dienorette.
Datele disponibile privind utilizarea Dienorette în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
ienorette asupra sarcinii, sănătății fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Studiile efectuate la animale au evidențiat reacții adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 5.3). Pe
baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacțiile adverse cauzate de acțiunea
hormonală a compușilor activi. Totuși, experiența generală cu contraceptive orale combinate în timpul
la om.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Dienorette în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Dienorette nu trebuie utilizat în perioada alăptării, deoarece cantitatea de lapte produsă se poate reduce și
mici cantități de substanțe active pot trece în laptele matern. Dacă este posibil, până la înțărcarea completă
a copilului trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Pentru reacții adverse grave pentru utilizatoare, vezi pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie
pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse la utilizarea Dienorette pentru contracepție orală și pentru
tratamentul acneei moderate în cadrul studiilor clinice (n=4942) sunt rezumate în următorul tabel.
Frecvențele de apariție a posibilelor reacții adverse sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 și <1/10), mai
puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (≤1/10000) sau cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
14
Aparate, sisteme și
organe
(MedDRA v. 12.0)
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Cu frecvență
necunoscută
Infecții și infestări Vaginită/vulvovagi
nită, candidoză
vaginală sau semne
ale unei infecții
vulvo-vaginale
Salpingo-ovarită,
infecții ale tractului
urinar, cistită,
mastită, cervicită,
infecții fungice
numite candidoze,
herpes labial, gripă,
bronșită, sinuzită,
infecții ale căilor
respiratorii
superioare, infecții
virale
Tumori benigne,
maligne și
nespecificate
(incluzând chisturi
și polipi)
Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări
hematologice și
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine
Virilism
Tulburări
metabolice și de
nutriție
Creștere a
apetitului alimentar
Anorexie
Tulburări psihice Stări depresive Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări ale
somnului, reacții
agresive
Modificări de
dispoziție,
reducere a
libidoului,
creștere a
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Migrene, amețeli Accident vascular
cerebral ischemic și
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
Tulburări oculare Xeroftalmie, iritație
oculară, oscilopsie,
deteriorare a
vederii
Intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice
și vestibulare
Hipoacuzie bruscă,
tinitus, vertij,
tulburări ale
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
15
cardiovasculare,
tahicardie1
Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tromboflebite,
tromboză/embolie
pulmonară,
hipertensiune
arterială diastolică,
hipotensiune
ortostatică, bufeuri,
vene varicoase,
tulburări venoase,
dureri la nivelul
venelor
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Astm bronşic,
hiperventilație
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri
abdominale2,
greață, vărsături,
diaree
Gastrită, enterită,
dispepsie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Acnee, alopecie,
erupție cutanată3,
prurit
Dermatită alergică,
dermatită/eczemă
atopică, eczemă,
psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă,
decolorare/hiperpig
mentare a pielii,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele cu
aspect de coajă de
portocală, nevi
cutanați
Urticarie, eritem
nodos, eritem
multiform
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Dureri de spate,
disconfort musculo-
scheletic, mialgie,
dureri periferice
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Dureri la nivelul
sânilor5
Sângerări
menstruale
neregulate6,
metroragie7, mărire
a sânilor8, edeme la
nivelul sânilor,
dismenoree,
scurgeri vaginale,
chisturi ovariene,
dureri pelviene
Displazie cervicală,
chisturi la nivelul
anexelor uterine,
dureri la nivelul
anexelor uterine,
chisturi mamare,
boală fibrochistică
mamară,
dispareunie,
galactoree,
tulburări
menstruale
Secreții ale
glandei mamare
16
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate9Dureri toracice,
edeme periferice,
afecțiuni pseudo-
gripale, inflamații,
pirexie, iritabilitate
Retenție de
fluide
Investigații
diagnostice
Modificări ale
greutății corporale10 Creștere a valorilor
trigliceridelor
sanguine,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice
Manifestări
asimptomatice de
polimastie
1 Inclusiv creșterea ritmului cardiac 2 Inclusiv dureri în zona superioară și inferioară a abdomenului, disconfort abdominal, balonare 3 Inclusiv erupții maculare 4 Inclusiv prurit generalizat 5 Inclusiv simptome mamare și sensibilitate mamară 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree și amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv edeme mamare / edeme 9 Inclusiv astenie și stare de rău 10 Inclusiv creștere, scădere și fluctuații în greutate
Pentru descrierea unei anumite reacții adverse, a fost folosit termenul respectiv cel mai potrivit din lista
MedDRA (versiunea 12.0). Nu au fost listate sinonimele sau afecțiunile înrudite, dar acestea trebuie luate
în considerare. Următoarele reacții adverse grave care au fost raportate la utilizatoarele de contraceptive
orale combinate au fost discutate la pct. 4.4:
- Afecțiuni tromboembolice venoase
- Afecțiuni tromboembolice arteriale
- Evenimente cerebrovasculare
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Modificare a toleranței la glucoză sau a glicemiei influențând rezistența periferică la insulină
- Tumori hepatice (benigne și maligne)
- Disfuncții hepatice
- Cloasmă
- La femeile cu angioedeme ereditare la estrogenii exogeni, declanșarea sau accentuarea simptomelor
angioedemului
- lizarea contraceptivelor orale
combinate nu a fost clarificată: icterul și/sau pruritul în legătură cu colestaza, litiaza biliară, profiria,
lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpesul gestațional,
otoscleroza în legătură cu pierderea auzului, boala Crohn, colita ulceroasă, tumori cervicale.
Frecvența diagnosticării neoplasmului mamar este mai crescută în rândul utilizatoarelor contraceptive
orale. Având în vedere că frecvența neoplasmului mamar la femeile sub 40 ani este rară, numărul crescut
este mic comparativ cu riscul general de neoplasm mamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu este
cunoscută. Pentru informații suplimentare, vezi pct.4.3 și 4.4.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
17 sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu contraceptive orale combinate la adulți și copii pot
include: greață, vărsături, sensibilitate a sânilor, amețeli, dureri de stomac, somnolență/fatigabilitate, la
femei și fete pot apărea sângerări vaginale ușoare. Nu există antidot specific. Tratamentul este
simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică (ATC):Contraceptive orale, progestogeni și estrogeni în combinații fixe
Codul ATC: G03AA
Dienorette este un medicament antiandrogenic eficient indicat pentru contracepția orală, constând din
estrogenul etinilestradiol și progestogenul dienogest.
Efectul contraceptiv al Dienorette se bazează pe interacțiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanți sunt inhibarea ovulației și modificările endometrului.
Efectul antiandrogen al combinației de etinilestradiol și dienogest se bazează printre altele pe reducerea
concentrației plasmatice de androgen. Într-un studiu multicentric cu Dienorette, a fost demonstrată o
ameliorare esențială a simptomelor acneei ușoare până la moderată, ca și un efect favorabil asupra
seboreei.
Etinilestradiol
Etinilestradiolul este un puternic estrogen sintetic eficient după administrarea orală. Ca și estradiolul
secretat pe cale naturală, etinilestradiolul are un efect proliferant asupra epiteliului organelor genitale
feminine. Acesta stimulează producerea de mucus cervical, reducând vâscozitatea acestuia și mărindu-i
fibrozitatea. Etinilestradiolul stimulează dezvoltarea canalelor lactifere și inhibă lactația. Etinilestradiolul
stimulează retenția extracelulară a fluidelor. Etinilestradiolul afectează parametrii metabolismului lipidelor
și glucidelor, hemostaza, sistemul renină-angiotensină-aldosteron și proteinele plasmatice de legare.
Dienogest
Dienogestul este un derivat de 19-nortestosteron cu afinitate in vitro la receptorii progesteronului de 10
până la 30 de ori mai redusă decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, datele de la animale au
demonstrat un efect progestogenic puternic și un efect antiandrogen. In vivo, dienogestul nu are un efect
androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid semnificativ.
Doza de dienogest în monoterapie care duce la inhibarea ovulației a fost stabilită la 1 mg/zi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
18
Etinilestradiol
Absorbție
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid și complet. Concentrațiile plasmatice maxime
de 67 pg/ml sunt atinse la 1,5 până la 4 ore după administrarea unui comprimat de Dienorette.
Etinilestradiolul este metabolizat extensiv în timpul absorbției și a primului pasaj hepatic, rezultând o
biodisponibilitatea absolută de aproximativ 44%.
Distribuție
Etinilestradiolul se leagă extensiv (circa 98%), dar nespecific de albumina plasmatică și induce o creștere
a concentrațiilor plasmatice de globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG). Volumul absolut de
distribuție al etinilestradiolului este de 2,8 până la 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este eliminat prin conjugare presistemică la nivelul mucoasei intestinului subțire și al
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, în cadrul acestui proces
se formează diferiți metaboliți hidroxilați sau metilați, aceștia putând fi detectați în plasmă sub formă de
metaboliți liberi sau de conjugați cu glucoronid-sulfați. Etinilestradiolul este metabolizat în circuitului
enterohepatic.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, caracterizate de perioade de înjumătățire de
circa o oră și de 10-20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemetabolizată. Metaboliții sunt
excretați urinar și biliar într-o proporție de 4:6.
Dienogest
Absorbție
Dienogestul se absoarbe rapid și complet după administrarea pe cale orală. Concentrația plasmatică
maximă de 51 ng/ml este atinsă într-un interval de 2,5 ore de la administrarea unui singur comprimat de
Dienorette. Biodisponibilitatea absolută în administrarea concomitentă cu etinilestradiolul este de 96%.
Distribuție
Dienogestul este legat de albumina plasmatică și nu se leagă de SHBG sau de globulina care leagă
corticosteroizii (CBG). Fracția liberă de dienogest în plasmă este de 10%, în timp ce 90% este legat
nespecific de albumină. Dienogestul are un volum aparent de distribuție cuprins între 37 și 45 l.
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare şi prin glucuronoconjugare în metaboliți în mare
parte inactivi endocrinologic. Metaboliții sunt eliminați rapid din plasmă; astfel, metaboliții nu pot fi
detectați în cantități semnificative în plasmă pe lângă dienogestul nemodificat. Clearance-ul total după
administrarea în doză unică (Cl/F) este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică al dienogestului este de aproximativ 9 ore. Procentul de dienogest
nemodificat eliminat pe cale renală este nesemnificativ. După administrarea unei doze orale de dienogest
de 0,1 mg/kg, eliminarea în materiile fecale și urină are o rată de excreție de aproximativ 3,2. După
administrarea pe cale orală, aproximativ 86% este eliminat în decurs de 6 zile, din care 42% este eliminat
în primele 24 de ore, predominant prin urină.
Condiții la starea de echilibru
19 Proprietățile farmacocinetice ale dienogestului nu sunt influențate de concentrațiile plasmatice de SHBG.
Concentrațiile plasmatice de dienogest sunt acumulate cu un factor de aproximativ 1,5, iar starea de
echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Din cauza diferențelor semnificative dintre specii, rezultatelor studiilor cu estrogeni la animale au o
valoare predictivă limitată pentru utilizarea la oameni.
La animalele de laborator, etinilestradiolul a demonstrat încă de la doze relativ mici un efect embrioletal,
au fost observate malformații ale tractului urogenital și feminizarea feților masculi.
Studiile privind toxicitatea dienogestului asupra funcției de reproducere au arătat efecte progestative
tipice, cum sunt anomalii pre- și postimplantare cu frecvență crescută, prelungire a perioadei de gestație și
mortalitate perinatală crescută a puilor. Fertilitatea puilor a fost afectată după administrarea de doze mari
de dienogest în stadiul avansat al sarcinii sau în timpul alăptării.
Datele preclinice privind toxicitatea cumulate din studiile convenționale după administrarea de doze
eprezintă un risc special la om, cu excepția
informațiilor prezentate deja la celelalte puncte ale acestui RCP și că se aplică în general administrării de
contraceptive orale combinate.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
- Comprimate filmate active (albe):
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Filmul:
Hipromeloză 2910
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
- Comprimate filmate placebo (verzi):
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul:
Hipromeloză 2910
20 Triacetin
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura Și conținutul ambalajului
Blister din PVC/PVdC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 3x28 și 6x28 comprimate filmate. Blisterele pot fi însoțite de un etui pentru
păstrarea blisterelor.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Exeltis Magyarország Kft
1011 Budapest, Fő u. 14-18
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8629/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dienorette 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
21 de comprimate filmate albe (comprimate active):
Substanțe active: Etinilestradiol, dienogest
Un comprimat filmat conține:
Etinilestradiol 0,03 mg
Dienogest 2mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (60,90 mg)
7 comprimate filmate verzi (comprimate placebo):
Comprimatele nu conțin substanțe active
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (55,50 mg)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate active: comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametru de aprox. 5,0 mm.
Comprimate placebo: comprimate filmate rotunde, de culoare verde, cu diametru de aprox. 5,0 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Contracepție orală.
- Tratamentul femeilor cu acnee de severitate moderată la femeile care nu prezintă contraindicații
pentru administrarea contraceptivelor orale și la care tratamentul local a fost ineficient.
Decizia de a prescrie Dienorette trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și gradul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării Dienorette comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
4.2.1. Doze și mod de administrare
2 Un comprimat de Dienorette zilnic, timp de 28 zile consecutive.
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră, cu puțin lichid dacă este
necesar.
Primul comprimat care trebuie administrat este cel care corespunde zilei săptămânii în care se începe
tratamentul, așa cum este marcată pe blister (de exemplu Lu pentru Luni).
Restul comprimatelor se administrează în direcția indicată de săgeată, până când blisterul este consumat.
Fiecare blister ulterior se începe în ziua următoare administrării ultimului comprimat din blisterul anterior.
Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, în zilele 2-3 de la începerea administrării comprimatelor
placebo verzi (ultimul rând) și este posibil să nu se încheie înainte de începerea următorului blister.
4.2.2 Începerea utilizării Dienorette
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi
de sângerare menstruală). Atunci când comprimatele sunt utilizate corect, efectul contraceptiv are din
prima zi de administrare.
Dacă administrarea începe între zilele 2 și 5, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor trebuie
utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală (de tip barieră).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat la contracepția hormonală (contraceptiv oral
combinat, inel vaginal ,plasture transdermic)
În funcție de tipul de contraceptiv oral combinat utilizat anterior, utilizarea Dienorette trebuie să înceapă
fie în ziua de după intervalul obișnuit fără contraceptive hormonale, după utilizarea ultimului comprimat
activ sau în prima zi după administrarea ultimului comprimat placebo al contraceptivului oral combinat
utilizat anterior. În cazul utilizării unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic, utilizarea Dienorette
trebuie începută în prima zi după perioada în care nu se utilizează inelul sau plasturele.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conține doar un progestativ (comprimat care conține
doar progestativ, injecție) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
Dacă au fost utilizate contraceptive care conțin numai progestogen, trecerea se poate face în orice zi;
trecerea de la un implant sau DIU trebuie să fie făcută în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă
ate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră pentru primele 7 zile de la începerea administrării
Dienorette.
După un avort în primul trimestru de sarcină, administrarea Dienorette poate începe imediat. Atunci
când se procedează astfel nu este necesară utilizarea altor metode contraceptive suplimentare.
După naștere sau avort în al doilea trimestru de sarcină (pentru utilizarea în timpul alăptării, vezi
pct. 4.6)
Având în vedere riscul crescut de evenimente tromboembolice în perioada de după naștere, administrarea
Dienorette nu trebuie să înceapă mai devreme de ziua 21 - 28 după naștere, pentru mamele care nu
alăptează, sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare de tip barieră în primele 7 zile. Dacă deja a avut loc un contact sexual, trebuie
exclusă sarcina sau pacienta va aștepta prima sângerare menstruală înainte de începerea tratamentului.
4.2.3 Durata tratamentului
3 Dienorette poate fi utilizat atâta timp cât este dorită utilizarea unei metode contraceptive hormonale și cât
timp nu apar riscuri pentru sănătate (pentru informații privind controalele medicale regulate, vezi pct.
4.4.4).
4.2.4 Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Efectul contraceptiv al Dienorette poate fi redus dacă acesta nu este administrat în mod regulat.
Dacă a fost omis un singur comprimat, dar este utilizat în următoarele 12 ore de la ora la care se
administrau de obicei comprimatele, efectul contraceptiv nu este afectat. Toate comprimatele următoare
trebuie administrate la ora obișnuită.
Dacă trec mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a comprimatului, efectul contraceptiv nu
mai poate fi garantat. Probabilitatea sarcinii crește cu apropierea de perioada în care se utilizează
comprimatele verzi.
Dacă perioada obișnuită de apariție a sângerării de întrerupere nu apare, utilizarea unui nou blister trebuie
începută doar după excluderea sarcinii.
Abordarea omiterii comprimatelor trebuie să se bazeze pe următoarele două reguli:
1. Administrarea comprimatelor active nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate este următoarea:
Administrarea comprimatului uitat trebuie făcută imediat ce este posibil, chiar dacă aceasta înseamnă
utilizarea a două comprimate într-o zi. După aceasta, administrarea comprimatelor următoare trebuie
făcută la ora obișnuită. Suplimentar, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-
hormonală.
Dacă utilizarea comprimatului a fost omisă o singură dată, în cea de a doua săptămână, nu este necesară
utilizarea unor metode contraceptive suplimentare.
Dacă a fost omis mai mult de un comprimat, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-
hormonală până la apariția următoarei sângerării de întrerupere.
1. Dacă sunt mai puțin de 7 zile rămase între comprimatul omis și ultimul comprimat din blisterul
utilizat, următorul blister trebuie început imediat. În locul comprimatelor placebo verzi trebuie
utilizate comprimate dintr-un blister nou. Este foarte probabil ca pacienta să nu prezinte sângerare de
întrerupere până la finalul celui de al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări neregulate.
2. Alternativ, continuarea utilizării comprimatelor din blisterul curent poate fi întreruptă și pot fi
administrate în avans comprimatele placebo verzi. După utilizarea comprimatelor placebo verzi timp
de până la 7 zile, inclusiv zilele în care au fost omise comprimate, poate fi continuată utilizarea unui
blister nou.
4.2.5 Abordarea cazurilor de vărsături sau diaree
În caz de vărsături sau diaree în primele 4 ore de la administrarea Dienorette, absorbția substanțelor active
poate să nu fie completă și trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Mai departe, sunt valabile
aceleași recomandări ca pentru comprimatele omise (vezi pct. 4.2.4). Dacă nu se dorește modificarea
programului normal de administrare a comprimatelor, trebuie utilizate comprimate suplimentare dintr-un
4 alt blister. În cazul tulburărilor gastro-intestinale persistente sau repetate, trebuie utilizate suplimentar
metode contraceptive non-hormonale și trebuie anunțat medicul.
4.2.6 Întârzierea apariției sângerării de întrerupere
Pentru amânarea apariției sângerării de întrerupere, utilizatoarea trebuie să continue cu un alt blister de
Dienorette direct, fără să mai utilizeze comprimatele placebo verzi. Această prelungire se poate face cât de
mult se dorește până la finalul comprimatelor active din cel de-al doilea blister. In acest timp, pacienta
poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete (spotting). După intervalul următor de utilizare a
comprimatelor placebo verzi, administrarea obișnuită a Dienorette poate continua.
4.3 Contraindicații
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele situații:
- Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu,
tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III,
deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct.
4.4)
- Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism
arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular
cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant
lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct.
4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum este:
o Diabet zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiune arterială severă
o dislipoproteinemie severă
- Fumat (vezi pct. 4.4)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită, dacă sunt asociate cu hipertrigliceridemie severă
- Prezență sau antecedente de boală hepatică cât timp valorile funcției hepatice nu au revenit la normal
(de asemenea sindrom Dubin-Johnson sau sindrom Rotor).
- Tumori hepatice prezente sau in antecedente
- Tumori cunoscute sau suspectate la nivelul organelor genitale (de exemplu ale sânilor sau
endometriului)
- Sângerări vaginale nediagnosticate
- Amenoree nediagnosticată
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Atenționări
5 În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Dienorette.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Dienorette.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate
cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Dienorette, pot prezenta un grad de risc
de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care
factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în
primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în
decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi
de risc coexistenți (vezi mai jos).
Studiile epidemiologice la femei care utilizează contraceptive orale combinate cu doze mici (< 50 µg
etinilestradiol) au demonstrat că între 6 și 12 femei din 10000 vor prezenta un TEV în interval de un an.
Se estimează că din 10000 de femei care utilizează CHC pe bază de levonorgestrel, 6
1 vor prezenta un
TEV în interval de un an.
Datele epidemiologice limitate sugerează că riscul de TEV în cazul CHC pe bază de dienogest poate fi
similar cu riscul pentru CHC pe bază de levonorgestrel.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul
sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial
la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).
Dienorette este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
6 kg/m
2)
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală
majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la
nivelul membrelor inferioare sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta,
de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la
femeile cu alți factori de risc În aceste situații se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/comprimatului/inelului (în
cazul intervenției chirurgicale de elecție cu cel
puțin patru săptămâni înainte) și nereluarea acesteia
până la două săptămâni după remobilizarea
completă. Trebuie utilizată o altă metodă
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Dienorette.
Prezența antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziție ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce
privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada
puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului
inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
7- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeli severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții
de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru a
unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care
poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidențiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC
crește la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Dienorette este contraindicat dacă o femeie prezintă un
factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de
tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este
posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în
considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani
care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistență să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezența antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziție ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creștere a frecvenței sau severității migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
8reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară și fibrilația atrială,
dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau membrului inferior, în special pe o
parte a corpului;
- apariție bruscă de probleme la mers, amețeli, pierdere a echilibrului sau a coordonării;
- apariție bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariție bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui,
brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, care urmează un regim dietetic fără lactoză, nu trebuie să utilizeze
Dienorette.
4.4.1 Motive pentru întreruperea imediată a utilizării Dienorette (suplimentar față de contraindicațiile de
la pct. 4.3):
- Sarcină confirmată sau suspectată
- Primele semne ale unei inflamații venoase sau semne ale unei posibile tromboze (inclusiv tromboză
retiniană), ale unui embolism sau ale unui infarct miocardic (vezi pct. 4.4.3.1)
- mHg. Reluarea utilizării
contraceptivelor orale combinate poate fi luată în considerare după ce valorile tensiunii arteriale
revin normal în urma tratamentului anti-hipertensiv.
- Intervenții chirurgicale programate (cu cel puțin 4 săptămâni în avans) și/sau imobilizare prelungită
(de ex. după accidente). Reluarea utilizării nu trebuie făcută la mai puțin de 2 săptămâni de la
remobilizarea completă.
- Prima apariție sau agravarea migrenelor
- Dacă cefaleele apar cu o frecvență, durată sau intensitate neobișnuită sau dacă simptomele
neurologice focale apar brusc (posibile prime semne ale unui accident vascular cerebral)
- Dureri puternice în zona superioară a abdomenului, mărire a ficatului sau semne ale unei hemoragii
intra-abdominale (posibile indicații ale unei tumori hepatice, vezi pct. 4.4.3.2).
9- Apariția icterului, hepatitei, pruritului generalizat, colestazei și valori anormale ale funcției
hepatice. În caz de insuficiență hepatică, hormonii steroidieni sunt mai slab metabolizați.
- Diabet zaharat acut
- Profirie nou apărută sau recurentă
4.4.2 Situații/factori de risc care necesită atenție medicală specială:
- Afecțiuni cardiace sau renale, deoarece substanța activă etinilestradiol poate induce reținerea de
lichide
- Flebite superficiale, predispoziție marcată pentru vene varicoase, probleme de sângerare ale vaselor
periferice, deoarece acestea pot fi asociate cu apariția trombozelor
- Tensiune arterială crescută (până la peste 140/90 mmHg)
- Probleme de metabolism al lipidelor. La utilizatoarele cu probleme de metabolism al lipidelor,
etinilestradiolul din componenta estrogenică a Dienorette poate cauza o creștere accentuată a
concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, aceasta putând duce la pancreatite și alte complicații
(vezi și pct. 4.3)
- Anemie cu celule în seceră
- Antecedente de afecțiuni hepatice
- Afecțiuni ale vezicii biliare
- Migrene
- Depresie. Trebuie clarificat dacă depresia are legătură cu utilizarea Dienorette. Dacă este necesar,
trebuie utilizate alte metode contraceptive non-hormonale
- Toleranță redusă la glucoză/diabet zaharat. Având în vedere că medicamentele contraceptive orale
pot afecta rezistența periferică la insulină și toleranța la glucoză, este posibil ca dozele necesare de
insulină sau de medicamente antidiabetice să trebuiască modificate.
- Fumat (vezi pct. 4.4.3)
- Epilepsie. Dacă apare o creștere a frecvenței episoadelor epileptice asociată cu administrarea
Dienorette, trebuie luată în considerare utilizarea altor metode contraceptive.
- Coree Sydenham
- Afecțiuni inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulceroasă)
- Sindromul hemolitic uremic
- Fibromiom uterin
- Otoscleroză
- Imobilizare prelungită (vezi și pct. 4.4.1)
- Obezitate
- Lupus eritematos sistemic
- Femei cu vârsta peste 40 de ani.
4.4.3.2 Tumori
Sân
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creștere ușoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar
dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizăr
ii COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar
la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au
utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în comparație cu riscul general de neoplasm
mamar.
Cervix
10 Unele studii epidemiologice indică faptul că femeile infectate cu virusul papilomului uman (HPV) care
utilizează contraceptive hormonale pe o perioadă îndelungată prezintă un risc crescut de apariție a
neoplasmului cervical. Cu toate acestea, nu este încă stabilit gradul în care aceste rezultate sunt afectate de
alți factori (de ex. diferențe în numărul de parteneri sexuali sau utilizarea unor metode contraceptive
mecanice) (vezi și pct. 4.4.4).
Ficat
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne și, mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus
viața în pericol. La femeile care utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial o
tumoră hepatică atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de
hemoragie intraabdominală.
Studiile au demonstrat un risc crescut de apariție a carcinomului hepatocelular la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată, cu toate acestea, acest tip de tumoare este unul
extrem de rar.
4.4.3.3 Alte afecțiuni
Hipertensiune arterială
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate a fost raportată hipertensiune arterială, în special la
femeile mai în vârstă și care au utilizat contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată. Studiile
au demonstrat că frecvența apariției hipertensiunii arteriale crește odată cu concentrația de progestativ.
Femeile cu antecedente de afecțiuni legate de hipertensiunea arterială sau cu anumite afecțiuni renale
trebuie sfătuite să utilizeze alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3, 4.4.1, 4.4.2).
Cloasma
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendință la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiații ultraviolete în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate.
Angioedem ereditar
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Sângerări neregulate
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost observate pete sau sângerări intermenstruale,
în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de tratament de aproximativ 3 luni. Din această cauză, tipul și dozele
de progestativ pot fi semnificative. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare
regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale și sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic
care să excludă prezența malignității sau sarcina. Dacă ambele cauze au fost excluse, utilizarea Dienorette
poate fi reluată sau se poate trece la un alt contraceptiv hormonal. Sângerările intermenstruale pot fi semne
ale unei eficiențe contraceptive reduse (vezi pct. 4.2 și 4.5).
La unele utilizatoare este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în intervalul în care se utilizează
comprimatele placebo verzi. În cazul în care Dienorette nu a fost administrat în conformitate cu indicațiile
11 de la pct. 4.2.1, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente 2 sângerări
ini înainte de a continua tratamentul.
După întreruperea utilizării contraceptivelor hormonale, poate dura un timp până la revenirea la ciclul
menstrual normal.
4.4.3.4 Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivă a Dienorette poate fi redusă
- în cazul omiterii unor comprimate active (vezi pct. 4.2)
- în cazul vărsăturilor sau diareii (vezi pct. 4.2)
- în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive non-hormonale dacă se utilizează
contraceptive orale combinate în asociere cu preparate pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum)(vezi
pct. 4.5).
4.4.4 Consult medical/examene medicale
Înainte de inițierea sau reinstituirea utilizării contraceptivelor orale combinate, trebuie efectuată o
anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale). Trebuie măsurată tensiunea arterială și
trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicații (vezi pct. 4.3) și atenționări (vezi pct. 4.4). Este
important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv
riscul Dienorette comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce
trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice
în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Utilizatoarele trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecției cu HIV (SIDA) și a altor boli cu transmitere sexuală.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiunile etinilestradiolului și dienogestului, substanțele active din Dienorette, cu alte medicamente
pot crește sau scădea concentrațiile plasmatice ale acestor doi steroizi sexuali.
Concentrațiile plasmatice reduse de etinilestradiol/dienogest pot duce la accentuarea sângerărilor
neregulate și la tulburări ale ciclului menstrual și pot reduce efectul contraceptiv al Dienoretter; creșterea
concentrațiilor de etinilestradiol/dienogest poate mări frecvența de apariție și intensitatea reacțiilor
adverse.
4.5.1 Următoarele substanțe active pot reduce concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali conținuți de
Dienorette
- Medicamente care măresc motilitatea gastrointestinală, de exemplu metoclopramid
- Medicamente inductoare ale enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicina, rifabutina,
barbituricele, anticonvulsivele (cum sunt barbexaclona, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina ,
primidona, topiramatul și felbamatul), griseofulvina, modafinilul, preparate pe bază de sunătoare
(Hypericum perforatumtonavirul) cât și
inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază (de ex. nevirapina) și combinațiile acestora pot
afecta metabolismul hepatic.
12- Anumite antibiotice (de exemplu ampicilină, tetraciclină) la anumite utilizatoare, posibil prin
intermediul reducerii circulației enterohepatice a estrogenului.
În cazul tratamentului concomitent cu aceste substanțe active și Dienorette, trebuie utilizată suplimentar în
timpul tratamentului și încă 7 zile după încetarea acestuia o metodă contraceptivă non-hormonală.
În cazul substanțelor active care reduc concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali prin inducția
enzimelor microzomale hepatice, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală
timp de până la 28 de zile de la încetarea tratamentului. Dacă utilizarea concomitentă a unor medicamente
cu aceste substanțe active depășește ziua în care este utilizat ultimul comprimat activ din blister, următorul
blister trebuie început imediat, fără a mai păstra perioada obișnuită în care se utilizează comprimatele
placebo verzi.
Dacă este necesar un tratament pe termen lung cu aceste substanțe active, este preferabilă utilizarea unei
metode contraceptive non-hormonale.
4.5.2 Următoarele substanțe active pot crește concentrațiile plasmatice ale steroizilor sexuali conținuți de
Dienorette
- Substanțe active care inhibă sulfatarea etinilestradiolului la nivelul peretelui gastrointestinal, de
exemplu acidul ascorbic sau paracetamolul
- Atorvastatină (crește ASC concentrației plasmatice a etinilestradiolului cu 20%)
- Substanțe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt antimicoticele imidazolice
(de exemplu fluconazolul), indinavirul și troleandomicina
4.5.3 Steroizii sexuali conținuți în Dienorette pot afecta metabolizarea următoarelor substanțe active
- Prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice, ducând la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
substanțelor active cum sunt diazepamul (și a altor benzodiazepine), ciclosporina, teofilina și
glucocorticoizii.
- Prin inducerea enzimelor microzomale hepatice, ducând la scăderi ale concentrațiilor plasmatice, de
exemplu, clofibrat, paracetamol, morfină, lorazepam (ca și la alte benzodiazepine) și lamotrigină.
Studiile in vitro au arătat că dienogestul, în concentrații relevante, nu inhibă enzimele citocromului P450,
astfel încât nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase din această direcție.
Trebuie consultate informațiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent pentru a
identifica interacțiunile posibile cu Dienorette.
Necesarul de insulină sau de medicamente hipoglicemice administrate oral poate fi modificat ca urmare a
influenței asupra toleranței la glucoză.
4.5.4 Interacțiuni cu testele de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, renale și suprarenale, concentrațiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii și fracțiunile
lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării și fibrinolizei. Natura și
gradul influențelor sunt parțial dependente de dozele de hormoni administrate.´
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Dienorette nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
13
Înaintea începerii tratamentului trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului, utilizarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice nu au evidențiat nicio creștere a riscului de malformații congenitale la nou-
născuții femeilor care au utilizat contraceptive orale înainte de sarcină. De asemenea, majoritatea studiilor
epidemiologice recente nu au evidențiat efecte teratogene, atunci când contraceptivele orale au fost
utilizate în primele faze ale sarcinii fără a se conștientiza prezența sarcinii. Nu au fost efectuate astfel de
studii pentru Dienorette.
Datele disponibile privind utilizarea Dienorette în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
ienorette asupra sarcinii, sănătății fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Studiile efectuate la animale au evidențiat reacții adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 5.3). Pe
baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacțiile adverse cauzate de acțiunea
hormonală a compușilor activi. Totuși, experiența generală cu contraceptive orale combinate în timpul
la om.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Dienorette în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Dienorette nu trebuie utilizat în perioada alăptării, deoarece cantitatea de lapte produsă se poate reduce și
mici cantități de substanțe active pot trece în laptele matern. Dacă este posibil, până la înțărcarea completă
a copilului trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Pentru reacții adverse grave pentru utilizatoare, vezi pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie
pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse la utilizarea Dienorette pentru contracepție orală și pentru
tratamentul acneei moderate în cadrul studiilor clinice (n=4942) sunt rezumate în următorul tabel.
Frecvențele de apariție a posibilelor reacții adverse sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 și <1/10), mai
puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (≤1/10000) sau cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
14
Aparate, sisteme și
organe
(MedDRA v. 12.0)
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Cu frecvență
necunoscută
Infecții și infestări Vaginită/vulvovagi
nită, candidoză
vaginală sau semne
ale unei infecții
vulvo-vaginale
Salpingo-ovarită,
infecții ale tractului
urinar, cistită,
mastită, cervicită,
infecții fungice
numite candidoze,
herpes labial, gripă,
bronșită, sinuzită,
infecții ale căilor
respiratorii
superioare, infecții
virale
Tumori benigne,
maligne și
nespecificate
(incluzând chisturi
și polipi)
Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări
hematologice și
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine
Virilism
Tulburări
metabolice și de
nutriție
Creștere a
apetitului alimentar
Anorexie
Tulburări psihice Stări depresive Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări ale
somnului, reacții
agresive
Modificări de
dispoziție,
reducere a
libidoului,
creștere a
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Migrene, amețeli Accident vascular
cerebral ischemic și
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
Tulburări oculare Xeroftalmie, iritație
oculară, oscilopsie,
deteriorare a
vederii
Intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice
și vestibulare
Hipoacuzie bruscă,
tinitus, vertij,
tulburări ale
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
15
cardiovasculare,
tahicardie1
Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tromboflebite,
tromboză/embolie
pulmonară,
hipertensiune
arterială diastolică,
hipotensiune
ortostatică, bufeuri,
vene varicoase,
tulburări venoase,
dureri la nivelul
venelor
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Astm bronşic,
hiperventilație
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri
abdominale2,
greață, vărsături,
diaree
Gastrită, enterită,
dispepsie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Acnee, alopecie,
erupție cutanată3,
prurit
Dermatită alergică,
dermatită/eczemă
atopică, eczemă,
psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă,
decolorare/hiperpig
mentare a pielii,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele cu
aspect de coajă de
portocală, nevi
cutanați
Urticarie, eritem
nodos, eritem
multiform
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Dureri de spate,
disconfort musculo-
scheletic, mialgie,
dureri periferice
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Dureri la nivelul
sânilor5
Sângerări
menstruale
neregulate6,
metroragie7, mărire
a sânilor8, edeme la
nivelul sânilor,
dismenoree,
scurgeri vaginale,
chisturi ovariene,
dureri pelviene
Displazie cervicală,
chisturi la nivelul
anexelor uterine,
dureri la nivelul
anexelor uterine,
chisturi mamare,
boală fibrochistică
mamară,
dispareunie,
galactoree,
tulburări
menstruale
Secreții ale
glandei mamare
16
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate9Dureri toracice,
edeme periferice,
afecțiuni pseudo-
gripale, inflamații,
pirexie, iritabilitate
Retenție de
fluide
Investigații
diagnostice
Modificări ale
greutății corporale10 Creștere a valorilor
trigliceridelor
sanguine,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice
Manifestări
asimptomatice de
polimastie
1 Inclusiv creșterea ritmului cardiac 2 Inclusiv dureri în zona superioară și inferioară a abdomenului, disconfort abdominal, balonare 3 Inclusiv erupții maculare 4 Inclusiv prurit generalizat 5 Inclusiv simptome mamare și sensibilitate mamară 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree și amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv edeme mamare / edeme 9 Inclusiv astenie și stare de rău 10 Inclusiv creștere, scădere și fluctuații în greutate
Pentru descrierea unei anumite reacții adverse, a fost folosit termenul respectiv cel mai potrivit din lista
MedDRA (versiunea 12.0). Nu au fost listate sinonimele sau afecțiunile înrudite, dar acestea trebuie luate
în considerare. Următoarele reacții adverse grave care au fost raportate la utilizatoarele de contraceptive
orale combinate au fost discutate la pct. 4.4:
- Afecțiuni tromboembolice venoase
- Afecțiuni tromboembolice arteriale
- Evenimente cerebrovasculare
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Modificare a toleranței la glucoză sau a glicemiei influențând rezistența periferică la insulină
- Tumori hepatice (benigne și maligne)
- Disfuncții hepatice
- Cloasmă
- La femeile cu angioedeme ereditare la estrogenii exogeni, declanșarea sau accentuarea simptomelor
angioedemului
- lizarea contraceptivelor orale
combinate nu a fost clarificată: icterul și/sau pruritul în legătură cu colestaza, litiaza biliară, profiria,
lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpesul gestațional,
otoscleroza în legătură cu pierderea auzului, boala Crohn, colita ulceroasă, tumori cervicale.
Frecvența diagnosticării neoplasmului mamar este mai crescută în rândul utilizatoarelor contraceptive
orale. Având în vedere că frecvența neoplasmului mamar la femeile sub 40 ani este rară, numărul crescut
este mic comparativ cu riscul general de neoplasm mamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu este
cunoscută. Pentru informații suplimentare, vezi pct.4.3 și 4.4.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
17 sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu contraceptive orale combinate la adulți și copii pot
include: greață, vărsături, sensibilitate a sânilor, amețeli, dureri de stomac, somnolență/fatigabilitate, la
femei și fete pot apărea sângerări vaginale ușoare. Nu există antidot specific. Tratamentul este
simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică (ATC):Contraceptive orale, progestogeni și estrogeni în combinații fixe
Codul ATC: G03AA
Dienorette este un medicament antiandrogenic eficient indicat pentru contracepția orală, constând din
estrogenul etinilestradiol și progestogenul dienogest.
Efectul contraceptiv al Dienorette se bazează pe interacțiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanți sunt inhibarea ovulației și modificările endometrului.
Efectul antiandrogen al combinației de etinilestradiol și dienogest se bazează printre altele pe reducerea
concentrației plasmatice de androgen. Într-un studiu multicentric cu Dienorette, a fost demonstrată o
ameliorare esențială a simptomelor acneei ușoare până la moderată, ca și un efect favorabil asupra
seboreei.
Etinilestradiol
Etinilestradiolul este un puternic estrogen sintetic eficient după administrarea orală. Ca și estradiolul
secretat pe cale naturală, etinilestradiolul are un efect proliferant asupra epiteliului organelor genitale
feminine. Acesta stimulează producerea de mucus cervical, reducând vâscozitatea acestuia și mărindu-i
fibrozitatea. Etinilestradiolul stimulează dezvoltarea canalelor lactifere și inhibă lactația. Etinilestradiolul
stimulează retenția extracelulară a fluidelor. Etinilestradiolul afectează parametrii metabolismului lipidelor
și glucidelor, hemostaza, sistemul renină-angiotensină-aldosteron și proteinele plasmatice de legare.
Dienogest
Dienogestul este un derivat de 19-nortestosteron cu afinitate in vitro la receptorii progesteronului de 10
până la 30 de ori mai redusă decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, datele de la animale au
demonstrat un efect progestogenic puternic și un efect antiandrogen. In vivo, dienogestul nu are un efect
androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid semnificativ.
Doza de dienogest în monoterapie care duce la inhibarea ovulației a fost stabilită la 1 mg/zi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
18
Etinilestradiol
Absorbție
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid și complet. Concentrațiile plasmatice maxime
de 67 pg/ml sunt atinse la 1,5 până la 4 ore după administrarea unui comprimat de Dienorette.
Etinilestradiolul este metabolizat extensiv în timpul absorbției și a primului pasaj hepatic, rezultând o
biodisponibilitatea absolută de aproximativ 44%.
Distribuție
Etinilestradiolul se leagă extensiv (circa 98%), dar nespecific de albumina plasmatică și induce o creștere
a concentrațiilor plasmatice de globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG). Volumul absolut de
distribuție al etinilestradiolului este de 2,8 până la 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este eliminat prin conjugare presistemică la nivelul mucoasei intestinului subțire și al
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, în cadrul acestui proces
se formează diferiți metaboliți hidroxilați sau metilați, aceștia putând fi detectați în plasmă sub formă de
metaboliți liberi sau de conjugați cu glucoronid-sulfați. Etinilestradiolul este metabolizat în circuitului
enterohepatic.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, caracterizate de perioade de înjumătățire de
circa o oră și de 10-20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemetabolizată. Metaboliții sunt
excretați urinar și biliar într-o proporție de 4:6.
Dienogest
Absorbție
Dienogestul se absoarbe rapid și complet după administrarea pe cale orală. Concentrația plasmatică
maximă de 51 ng/ml este atinsă într-un interval de 2,5 ore de la administrarea unui singur comprimat de
Dienorette. Biodisponibilitatea absolută în administrarea concomitentă cu etinilestradiolul este de 96%.
Distribuție
Dienogestul este legat de albumina plasmatică și nu se leagă de SHBG sau de globulina care leagă
corticosteroizii (CBG). Fracția liberă de dienogest în plasmă este de 10%, în timp ce 90% este legat
nespecific de albumină. Dienogestul are un volum aparent de distribuție cuprins între 37 și 45 l.
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare şi prin glucuronoconjugare în metaboliți în mare
parte inactivi endocrinologic. Metaboliții sunt eliminați rapid din plasmă; astfel, metaboliții nu pot fi
detectați în cantități semnificative în plasmă pe lângă dienogestul nemodificat. Clearance-ul total după
administrarea în doză unică (Cl/F) este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică al dienogestului este de aproximativ 9 ore. Procentul de dienogest
nemodificat eliminat pe cale renală este nesemnificativ. După administrarea unei doze orale de dienogest
de 0,1 mg/kg, eliminarea în materiile fecale și urină are o rată de excreție de aproximativ 3,2. După
administrarea pe cale orală, aproximativ 86% este eliminat în decurs de 6 zile, din care 42% este eliminat
în primele 24 de ore, predominant prin urină.
Condiții la starea de echilibru
19 Proprietățile farmacocinetice ale dienogestului nu sunt influențate de concentrațiile plasmatice de SHBG.
Concentrațiile plasmatice de dienogest sunt acumulate cu un factor de aproximativ 1,5, iar starea de
echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Din cauza diferențelor semnificative dintre specii, rezultatelor studiilor cu estrogeni la animale au o
valoare predictivă limitată pentru utilizarea la oameni.
La animalele de laborator, etinilestradiolul a demonstrat încă de la doze relativ mici un efect embrioletal,
au fost observate malformații ale tractului urogenital și feminizarea feților masculi.
Studiile privind toxicitatea dienogestului asupra funcției de reproducere au arătat efecte progestative
tipice, cum sunt anomalii pre- și postimplantare cu frecvență crescută, prelungire a perioadei de gestație și
mortalitate perinatală crescută a puilor. Fertilitatea puilor a fost afectată după administrarea de doze mari
de dienogest în stadiul avansat al sarcinii sau în timpul alăptării.
Datele preclinice privind toxicitatea cumulate din studiile convenționale după administrarea de doze
eprezintă un risc special la om, cu excepția
informațiilor prezentate deja la celelalte puncte ale acestui RCP și că se aplică în general administrării de
contraceptive orale combinate.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
- Comprimate filmate active (albe):
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Filmul:
Hipromeloză 2910
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
- Comprimate filmate placebo (verzi):
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul:
Hipromeloză 2910
20 Triacetin
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura Și conținutul ambalajului
Blister din PVC/PVdC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 3x28 și 6x28 comprimate filmate. Blisterele pot fi însoțite de un etui pentru
păstrarea blisterelor.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Exeltis Magyarország Kft
1011 Budapest, Fő u. 14-18
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8629/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
