RISEDRONAT AUROBINDO 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Aurobindo 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 350,55 mg (sub formă de lactoză
monohidrat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roz deschis, de formă circulară (diametru
11,6 mm), marcate cu „L” pe una dintre feţe şi cu ”62” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fracturi
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 75 mg, administrat oral, două zile consecutive pe
lună. Primul comprimat trebuie administrat în aceeaşi zi a fiecărei luni, urmat de al doilea comprimat în
ziua următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare
la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Acest fapt s-a demonstrat şi la pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani şi peste, aflate în perioada
de postmenopauză.
Insuficienţă renală
2
La pacienţii cu insuficienţă renală de la uşoară la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min) este
contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor şi a cationilor
polivalenţi (vezi pct. 4.5) şi, ca urmare, pentru a asigura o absorbţie adecvată, pacientele trebuie să
utilizeze Risedronat Aurobindo 75 mg înainte de micul dejun, cu cel puţin 30 de minute înainte de
consumul oricărui aliment sau băuturi (exceptând apa plată) sau de utilizarea altui medicament din
ziua respectivă. Apa plată este singura băutură cu care trebuie luat comprimatul de Risedronat
Aurobindo 75 mg. Trebuie luat în considerare faptul că unele tipuri de apă minerală pot avea o
concentraţie mare de calciu şi, de aceea, nu trebuie folosite (vezi pct. 5.2).
În cazul în care se omite o doză, pacientele trebuie instruite să ia comprimatul de Risedronat
Aurobindo 75 mg în dimineaţa imediat următoare zilei în care şi-au amintit, doar în cazul în care
perioada de timp până la administrarea dozelor programate în următoarea lună nu este mai mică
de 7 zile. Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului de Risedronat Aurobindo 75
mg în două zile consecutive pe lună, din ziua în care se făcea în mod obişnuit administrarea.
Dacă perioada până la administrarea dozelor de Risedronat Aurobindo 75 mg programate în luna
următoare este mai mică de 7 zile, atunci pacientele trebuie să aştepte până la momentul
administrării dozelor din luna următoare şi apoi să continue administrarea Risedronat Aurobindo
75 mg, în două zile consecutive ale fiecărei luni, conform schemei terapeutice iniţiale.
Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeaşi săptămână.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Aurobindo 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un
pahar cu apă plată (≥120 ml). Pacientele nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării
risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.
- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30ml/min).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (cum sunt
calciul, magneziul, fierul şi aluminiul) interferă cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie luate simultan cu
Risedronat Aurobindo 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a obţine eficacitatea scontată este necesară respectarea
cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei este corelată cu prezenţa densităţii minerale osoase
scăzute şi/sau prevalenţa fracturilor.
Vârsta înaintată sau prezenţa factorilor de risc clinic pentru fracturi nu reprezintă motive suficiente pentru
a iniţia tratamentul cu bifosfonaţi pentru indicaţia de osteoporoză.
eficacitatea bifosfonaţilor, inclusiv ale
risedronatului, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
la pacientele care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după administrarea comprimatul.
dacă se administrează risedronat la paciente cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu afecţiuni
tt).
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacientelor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
esofagiene. Pacientele trebuie instruite să solicite consult medical imediat dacă prezintă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu Risedronat Aurobindo 35 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Aurobindo 35 mg.
S-a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală
(inclusiv osteomielită), la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce includeau bifosfonaţi
cu administrare mai ales intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi, de asemenea, prin
chimioterapie şi administrare de corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza maxilarului la
pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu
bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul
că, în cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, în
funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice ale femurului
4
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze apariţia durerii la nivelul
coapselor, şoldului sau abdomenului, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea existenţei unei fracturi incomplete de femur.
În cazul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Risedronat Aurobindo 75 mg conţine lactoză. Pacienţii cu boli ereditare rare cum sunt intoleranţa la
galactoză, deficit de lactază (sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu, administrat zilnic la pacienţii cu osteoporoză, a fost
raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la 33%,
respectiv 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III care compara administrarea de risedronat de sodiu în
doză de 75 mg, două zile consecutive pe lună cu utilizarea zilnică a dozei de risedronat de sodiu 5 mg la
femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor
AINS a fost raportată la 54,8% dintre paciente. Un procent similar de paciente au prezentat evenimente
de AINS sau acid acetilsalicilic.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie cu estrogen.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
5
cunoscut. Studiile efectuate la animale au indicat faptul că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în
laptele matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Risedronat Aurobindo 75 mg nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la moderată şi
nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază III, efectuate la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, care au fost tratate până la 36 de luni cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n=5020) sau la care
s-a administrat placebo (n=5048) şi considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea
risedronatului de sodiu sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (frecvenţele faţă de
placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (>1/1000 şi < 1/100); rare (>1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări ale urechii și labirintului:
dverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%), disfagie
(0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2% comparativ cu
0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo-scheletice(2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
* Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru indicaţia de osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimente adverse/investigaţii de laborator/reevalauarea constatărilor din cadrul studiilor clinice
anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de urmărire de doi ani, care a comparat administrarea de
risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi (n=613) şi administrarea de risedronat de sodiu în doză de 75
mg, în două zile consecutive ale lunii (n=616) la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză, profilul general de siguranţă a fost similar. Au fost raportate următoarele evenimente
6
adverse suplimentare, considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul
(incidenţa a fost mai mare în grupul de tratament cu risedronat de sodiu 75 mg comparativ cu grupul de
tratament cu risedronat de sodiu 5 mg):
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%),
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgii (1,5% comparativ cu 1,0 %), dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) şi dureri la
nivelul extremităţilor (1,1% comparativ cu 0,5%).
Tulburări generale:
Mai puţin frecvente: reacţii de fază acută, cum sunt febră şi/sau sindrom pseudo-gripal (în perioada de 5
zile consecutivă administrării primei doze) (0,6% comparativ cu 0%).
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii buloase,
unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi
vasculită leucocitoclastică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină afecţiuni hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
Fracturi femurale subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
7
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre
aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă resorbţia
osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor şi
mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi anti-
resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică, în mod dependent de doză.
Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-
ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În cadrul studiilor efectuate la femeile aflate în
perioada de postmenopauză, scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat în decurs
de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Într-un studiu cu durata de urmărire de 2 ani, scăderile valorilor
markerilor biochimici ai turn-over-ului osos (N-telopeptidul cross-linkat urinar al colagenului şi fosfataza
alcalină serică specifică osului) au fost similare la 24 de luni, în cazul utilizării de comprimate de
risedronat de sodiu 75 mg, administrate în două zile consecutive pe lună şi de comprimate de risedronat de
sodiu 5 mg, administrate zilnic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea minerală
osoasă scăzută, existenţa fracturilor în antecedente, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi
antecedentele familiale de osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul
de apariţie a fracturilor creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmărire de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză
aflate în perioada de postmenopauză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a densităţii minerale osoase
(DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit că risedronatul de sodiu 75 mg (n=524)
administrat două zile consecutive pe lună este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg administrat zilnic
(n=527). În ceea ce priveşte densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare,
ambele grupuri de tratament au prezentat creşteri procentuale medii semnificative, începând cu momentul
iniţial până în luna 6, 12, 24 şi la final.
8
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o dată pe zi, asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau aflate mai
demult în postmenopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate
grupurile, incluzând grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile iniţiale erau
scăzute). Riscurile absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi noi fracturi de şold au fost evaluate
utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei în postmenopauză cu vârsta sub 85 de
ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa de noi fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu risedronat
de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar în cazul administrării placebo de 16,3%,
respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de
administrare. Beneficii au fost demonstrate şi la femeile cu multiple fracturi vertebrale la
includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, administrat în doză de 5 mg pe zi, a redus, de
asemenea, scăderea anuală în înălţime, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani,
cu sau fără fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi
79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului,
anume -2,5 DS după NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu cel
puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse, pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei
DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de
sodiu comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES
III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includere, risedronatul de sodiu, administrat timp de 3
ani, a redus riscul relativ de fracturi de şold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenţa
fracturilor de şold la grupurile de tratament cu doze de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost
de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta poate fi determinată de faptul că, odată cu
vârsta, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
- În aceste studii, datele analizate pentru criteriul secundar de evaluare au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, fără
fracturi vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, cu sau fără fracturi
vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul de sodiu administ
rat timp de 3 ani în doză de 5 mg
pe zi a crescut densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei lombare, colului femural,
trohanterului şi pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu administrat în doză de 5 mg pe
zi, la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în perioada de postmenopauză tratate cu risedronat de
sodiu 5 mg pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa,
a ratei remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat de sodiu a avut atât
structura lamelară cât şi mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună
cu scăderea incidenţei fracturilor la nivel vertebral de cauză osteoporotică, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
9
Rezultatele endoscopice obţinute de la pacientele care au prezentat reacţii adverse gastro-intestinale
moderate până la severe, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au pus
în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre grupuri, cu
toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate într-un studiu cu durata de 3 ani (studiu
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, cu grupuri paralele, cu durata de un an, urmat
de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 ani
sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu, pacienţii cu greutatea
cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar pacienţii cu greutatea peste
30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, s-a demonstrat o
creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr crescut de
pacienţi care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic),
comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienţi la care s-
au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0% în grupul la care s-a
administrat placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu risedronat
(din luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate la 65,3% dintre pacienţii
randomizaţi iniţial în grupul la care s-a administrat placebo şi la 52,9% dintre pacienţii randomizaţi iniţial
în grupul de tratament cu risedronat.
În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis
imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: absorbţia după administrarea pe cale orală a unei doze este relativ rapidă (t
max aproximativ 1
oră) şi este independentă de doză pentru intervalul de doze studiat (2,5 – 30 mg). Biodisponibilitatea
medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu este administrat cu alimente.
Biodisponibilitatea este similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: la om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului de sodiu.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 de ore, iar
85% din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 de zile. Clearance-ul renal mediu este
de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, posibil,
clearance-ului determinat de adsorbţia osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţia
plasmatică şi există o relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei.
Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentraţie
plasmatică-timp, după administrarea orală, indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
10
Utilizatori de acid acetilsalicilic/antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cazul pacienţilor trataţi cu risedronat de sodiu care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea observată la
pacienţii din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidenţiate în principal prin creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice,
asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Toxicitatea la nivelul testiculelor s-a observat la şobolan şi câine la expuneri considerate mult mai mari
faţă de expunerea terapeutică la om. La rozătoare au fost observate frecvent evenimente dependente de
doză, cu iritaţie la nivelul căilor respiratorii superioare. Efecte similare s-au observat şi în cazul utilizării
altor bifosfonaţi. De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte
nocive la nivelul tractului respirator inferior, deşi semnificaţia clinică a acestor constatări nu este clară. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică, au fost
observate modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetal la şobolanii trataţi, şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă de
teratogeneză în cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan şi de doze de 10 mg/kg şi zi la
iepure, deşi datele sunt disponibile numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat
testarea de doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi de carcinogeneză nu au evidenţiat eventuale riscuri
speciale pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hidroxipropilceluloză (de vâscozitate joasă)
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză (6cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
11
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere transparente din PVC/Aluminiu care conţin 2 sau 6 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8601/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Aurobindo 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 350,55 mg (sub formă de lactoză
monohidrat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roz deschis, de formă circulară (diametru
11,6 mm), marcate cu „L” pe una dintre feţe şi cu ”62” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fracturi
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 75 mg, administrat oral, două zile consecutive pe
lună. Primul comprimat trebuie administrat în aceeaşi zi a fiecărei luni, urmat de al doilea comprimat în
ziua următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare
la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Acest fapt s-a demonstrat şi la pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani şi peste, aflate în perioada
de postmenopauză.
Insuficienţă renală
2
La pacienţii cu insuficienţă renală de la uşoară la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min) este
contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor şi a cationilor
polivalenţi (vezi pct. 4.5) şi, ca urmare, pentru a asigura o absorbţie adecvată, pacientele trebuie să
utilizeze Risedronat Aurobindo 75 mg înainte de micul dejun, cu cel puţin 30 de minute înainte de
consumul oricărui aliment sau băuturi (exceptând apa plată) sau de utilizarea altui medicament din
ziua respectivă. Apa plată este singura băutură cu care trebuie luat comprimatul de Risedronat
Aurobindo 75 mg. Trebuie luat în considerare faptul că unele tipuri de apă minerală pot avea o
concentraţie mare de calciu şi, de aceea, nu trebuie folosite (vezi pct. 5.2).
În cazul în care se omite o doză, pacientele trebuie instruite să ia comprimatul de Risedronat
Aurobindo 75 mg în dimineaţa imediat următoare zilei în care şi-au amintit, doar în cazul în care
perioada de timp până la administrarea dozelor programate în următoarea lună nu este mai mică
de 7 zile. Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului de Risedronat Aurobindo 75
mg în două zile consecutive pe lună, din ziua în care se făcea în mod obişnuit administrarea.
Dacă perioada până la administrarea dozelor de Risedronat Aurobindo 75 mg programate în luna
următoare este mai mică de 7 zile, atunci pacientele trebuie să aştepte până la momentul
administrării dozelor din luna următoare şi apoi să continue administrarea Risedronat Aurobindo
75 mg, în două zile consecutive ale fiecărei luni, conform schemei terapeutice iniţiale.
Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeaşi săptămână.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Aurobindo 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un
pahar cu apă plată (≥120 ml). Pacientele nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării
risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.
- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30ml/min).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (cum sunt
calciul, magneziul, fierul şi aluminiul) interferă cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie luate simultan cu
Risedronat Aurobindo 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a obţine eficacitatea scontată este necesară respectarea
cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei este corelată cu prezenţa densităţii minerale osoase
scăzute şi/sau prevalenţa fracturilor.
Vârsta înaintată sau prezenţa factorilor de risc clinic pentru fracturi nu reprezintă motive suficiente pentru
a iniţia tratamentul cu bifosfonaţi pentru indicaţia de osteoporoză.
eficacitatea bifosfonaţilor, inclusiv ale
risedronatului, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
la pacientele care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după administrarea comprimatul.
dacă se administrează risedronat la paciente cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu afecţiuni
tt).
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacientelor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
esofagiene. Pacientele trebuie instruite să solicite consult medical imediat dacă prezintă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu Risedronat Aurobindo 35 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Aurobindo 35 mg.
S-a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală
(inclusiv osteomielită), la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce includeau bifosfonaţi
cu administrare mai ales intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi, de asemenea, prin
chimioterapie şi administrare de corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza maxilarului la
pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu
bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul
că, în cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, în
funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice ale femurului
4
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze apariţia durerii la nivelul
coapselor, şoldului sau abdomenului, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea existenţei unei fracturi incomplete de femur.
În cazul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Risedronat Aurobindo 75 mg conţine lactoză. Pacienţii cu boli ereditare rare cum sunt intoleranţa la
galactoză, deficit de lactază (sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu, administrat zilnic la pacienţii cu osteoporoză, a fost
raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la 33%,
respectiv 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III care compara administrarea de risedronat de sodiu în
doză de 75 mg, două zile consecutive pe lună cu utilizarea zilnică a dozei de risedronat de sodiu 5 mg la
femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor
AINS a fost raportată la 54,8% dintre paciente. Un procent similar de paciente au prezentat evenimente
de AINS sau acid acetilsalicilic.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie cu estrogen.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
5
cunoscut. Studiile efectuate la animale au indicat faptul că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în
laptele matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Risedronat Aurobindo 75 mg nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la moderată şi
nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază III, efectuate la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, care au fost tratate până la 36 de luni cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n=5020) sau la care
s-a administrat placebo (n=5048) şi considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea
risedronatului de sodiu sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (frecvenţele faţă de
placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (>1/1000 şi < 1/100); rare (>1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări ale urechii și labirintului:
dverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%), disfagie
(0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2% comparativ cu
0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo-scheletice(2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
* Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru indicaţia de osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimente adverse/investigaţii de laborator/reevalauarea constatărilor din cadrul studiilor clinice
anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de urmărire de doi ani, care a comparat administrarea de
risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi (n=613) şi administrarea de risedronat de sodiu în doză de 75
mg, în două zile consecutive ale lunii (n=616) la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză, profilul general de siguranţă a fost similar. Au fost raportate următoarele evenimente
6
adverse suplimentare, considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul
(incidenţa a fost mai mare în grupul de tratament cu risedronat de sodiu 75 mg comparativ cu grupul de
tratament cu risedronat de sodiu 5 mg):
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%),
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgii (1,5% comparativ cu 1,0 %), dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) şi dureri la
nivelul extremităţilor (1,1% comparativ cu 0,5%).
Tulburări generale:
Mai puţin frecvente: reacţii de fază acută, cum sunt febră şi/sau sindrom pseudo-gripal (în perioada de 5
zile consecutivă administrării primei doze) (0,6% comparativ cu 0%).
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii buloase,
unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi
vasculită leucocitoclastică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină afecţiuni hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
Fracturi femurale subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
7
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre
aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă resorbţia
osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor şi
mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi anti-
resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică, în mod dependent de doză.
Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-
ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În cadrul studiilor efectuate la femeile aflate în
perioada de postmenopauză, scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat în decurs
de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Într-un studiu cu durata de urmărire de 2 ani, scăderile valorilor
markerilor biochimici ai turn-over-ului osos (N-telopeptidul cross-linkat urinar al colagenului şi fosfataza
alcalină serică specifică osului) au fost similare la 24 de luni, în cazul utilizării de comprimate de
risedronat de sodiu 75 mg, administrate în două zile consecutive pe lună şi de comprimate de risedronat de
sodiu 5 mg, administrate zilnic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea minerală
osoasă scăzută, existenţa fracturilor în antecedente, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi
antecedentele familiale de osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul
de apariţie a fracturilor creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmărire de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză
aflate în perioada de postmenopauză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a densităţii minerale osoase
(DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit că risedronatul de sodiu 75 mg (n=524)
administrat două zile consecutive pe lună este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg administrat zilnic
(n=527). În ceea ce priveşte densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare,
ambele grupuri de tratament au prezentat creşteri procentuale medii semnificative, începând cu momentul
iniţial până în luna 6, 12, 24 şi la final.
8
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o dată pe zi, asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau aflate mai
demult în postmenopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate
grupurile, incluzând grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile iniţiale erau
scăzute). Riscurile absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi noi fracturi de şold au fost evaluate
utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei în postmenopauză cu vârsta sub 85 de
ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa de noi fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu risedronat
de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar în cazul administrării placebo de 16,3%,
respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de
administrare. Beneficii au fost demonstrate şi la femeile cu multiple fracturi vertebrale la
includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, administrat în doză de 5 mg pe zi, a redus, de
asemenea, scăderea anuală în înălţime, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani,
cu sau fără fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi
79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului,
anume -2,5 DS după NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu cel
puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse, pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei
DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de
sodiu comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES
III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includere, risedronatul de sodiu, administrat timp de 3
ani, a redus riscul relativ de fracturi de şold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenţa
fracturilor de şold la grupurile de tratament cu doze de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost
de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta poate fi determinată de faptul că, odată cu
vârsta, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
- În aceste studii, datele analizate pentru criteriul secundar de evaluare au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, fără
fracturi vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, cu sau fără fracturi
vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul de sodiu administ
rat timp de 3 ani în doză de 5 mg
pe zi a crescut densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei lombare, colului femural,
trohanterului şi pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu administrat în doză de 5 mg pe
zi, la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în perioada de postmenopauză tratate cu risedronat de
sodiu 5 mg pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa,
a ratei remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat de sodiu a avut atât
structura lamelară cât şi mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună
cu scăderea incidenţei fracturilor la nivel vertebral de cauză osteoporotică, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
9
Rezultatele endoscopice obţinute de la pacientele care au prezentat reacţii adverse gastro-intestinale
moderate până la severe, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au pus
în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre grupuri, cu
toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate într-un studiu cu durata de 3 ani (studiu
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, cu grupuri paralele, cu durata de un an, urmat
de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 ani
sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu, pacienţii cu greutatea
cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar pacienţii cu greutatea peste
30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, s-a demonstrat o
creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr crescut de
pacienţi care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic),
comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienţi la care s-
au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0% în grupul la care s-a
administrat placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu risedronat
(din luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate la 65,3% dintre pacienţii
randomizaţi iniţial în grupul la care s-a administrat placebo şi la 52,9% dintre pacienţii randomizaţi iniţial
în grupul de tratament cu risedronat.
În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis
imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: absorbţia după administrarea pe cale orală a unei doze este relativ rapidă (t
max aproximativ 1
oră) şi este independentă de doză pentru intervalul de doze studiat (2,5 – 30 mg). Biodisponibilitatea
medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu este administrat cu alimente.
Biodisponibilitatea este similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: la om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului de sodiu.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 de ore, iar
85% din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 de zile. Clearance-ul renal mediu este
de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, posibil,
clearance-ului determinat de adsorbţia osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţia
plasmatică şi există o relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei.
Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentraţie
plasmatică-timp, după administrarea orală, indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
10
Utilizatori de acid acetilsalicilic/antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cazul pacienţilor trataţi cu risedronat de sodiu care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea observată la
pacienţii din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidenţiate în principal prin creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice,
asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Toxicitatea la nivelul testiculelor s-a observat la şobolan şi câine la expuneri considerate mult mai mari
faţă de expunerea terapeutică la om. La rozătoare au fost observate frecvent evenimente dependente de
doză, cu iritaţie la nivelul căilor respiratorii superioare. Efecte similare s-au observat şi în cazul utilizării
altor bifosfonaţi. De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte
nocive la nivelul tractului respirator inferior, deşi semnificaţia clinică a acestor constatări nu este clară. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică, au fost
observate modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetal la şobolanii trataţi, şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă de
teratogeneză în cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan şi de doze de 10 mg/kg şi zi la
iepure, deşi datele sunt disponibile numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat
testarea de doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi de carcinogeneză nu au evidenţiat eventuale riscuri
speciale pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hidroxipropilceluloză (de vâscozitate joasă)
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză (6cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
11
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere transparente din PVC/Aluminiu care conţin 2 sau 6 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8601/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
