ATAZANAVIR TEVA 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atazanavir Teva 150 mg capsule
Atazanavir Teva 200 mg capsule
Atazanavir Teva 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg, 200 mg și 300 mg, sub formă de atazanavir sulfat.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 150 mg conține lactoză monohidrat 67,2 mg.
Fiecare capsulă de 200 mg conține lactoză monohidrat 89,6 mg.
Fiecare capsulă de 300 mg conține lactoză monohidrat 134,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Atazanavir Teva 150 mg sunt capsule opace mărimea 1, cu lungimea totală de 19,4 ± 0,3 mm, cu capac
de culoare albastru închis, inscripționate pe corpul de culoare albastru deschis cu 150 cu cerneală
neagră. Conținutul capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
Atazanavir Teva 200 mg sunt capsule opace mărimea 0, cu lungimea totală de 21,7 ± 0,3 mm, cu capac
de culoare albastră, inscripționate pe corpul de culoare albastră cu 200 cu cerneală neagră. Conținutul
capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
Atazanavir Teva 300 mg sunt capsule opace mărimea 00, cu lungimea totală de 23,3 ± 0,3 mm, cu
capac de culoare roșie, inscripționate pe corpul de culoare albastră cu 300 cu cerneală neagră.
Conținutul capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atazanavir Teva capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru
tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi
adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu
la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP). Există date
disponibile foarte limitate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18
ani (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Alegerea Atazanavir Teva în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie
să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.
Adulţi: doza recomandată de Atazanavir Teva capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu
ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii
atazanavir (vezi pct. 4.5 şi 5.1) (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani): doza de Atazanavir Teva
capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul
1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Teva capsule trebuie administrat
cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.
Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin
de 18 ani) pentru asocierea Atazanavir Teva capsule şi ritonavir
Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Teva
administrată o data pe zi Doza de ritonavir
a
administrată o data pe zi
15 până la mai puţin de 20 150 mg 100 mgb
20 până la mai puţin de 40 200 mg 100 mg
cel puțin 40 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală. b Ritonavir soluţie orală nu mai puţin de 80 mg şi nu mai mult de 100 mg poate fi utilizat la copii şi
adolescenţi cu greutatea corporală între 15 kg şi mai puţin de 20 kg care nu pot înghiţi
capsulele/comprimatele de ritonavir.
Datele disponibile nu susţin utilizarea atazanavir în asociere cu o doză mică de ritonavir la copii şi
adolescenţi cu greutatea corporală mai mică de 15 kg.
Copii (cu vârsta mai mică de 6 ani): Siguranţa şi eficacitatea atazanavir la copii cu vârsta cuprinsă
între 3 luni şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Atazanavir Teva nu trebuie utilizat la copii cu
vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în
considerare riscul posibil de icter nuclear.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea
asocierii dintre Atazanavir Teva şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Teva şi
ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Atazanavir Teva nu
trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4),
atazanavir neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg,
și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu
alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență
hepatică severă.
3
Sarcina şi perioada postpartum
În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:
Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Teva 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o
expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregului regim
terapeutic poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt
limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare
monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de
expunere.
Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este
administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu
tenofovir sau antagonişti ai receptorilor H2).
Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în
considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Teva în asociere cu 100 mg ritonavir, cu
MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Teva în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care
se administrează atât tenofovir, cât şi un antagonist al receptorilor H2.
(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).
În timpul perioadei postpartum:
După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De
aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.
În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi
recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la
administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir
(vezi pct. 4.5).
Mod de administrare: Medicamentul se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atazanavir este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Administrarea concomitentă a atazanavir cu simvastatină sau lovastatină este contraindicată (vezi pct.
4.5).
Asocierea dintre rifampicină şi atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).
Inhibitorul PDE5 - sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează numai pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a
sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4
a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, alfuzosin, astemizol,
terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru
precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din secară
cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).
4
Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.
Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg
o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a
administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi
luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi
ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică
atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).
Pacienţi cu afecţiuni concomitente
Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a
observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu
tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează
terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice
severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru
hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă
crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie
monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne
ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir la pacienţii care
efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri
asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că
determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente
de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de
ramură), atazanavir trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile
posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea atazanavir în asociere cu medicamente care au potenţial de a
determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie,
sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 şi 5.3)) trebuie făcută cu
precauţie deosebită.
Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat
creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii
pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese
întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea,
pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.
Redistribuirea ţesutului adipos şi tulburări metabolice
5
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului
adipos (lipodistrofie). Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente. Mecanismul de apariţie al acestora nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei
unei legături între apariţia lipomatozei viscerale şi administrarea inhibitorilor de proteaze şi între
apariţia lipoatrofiei şi administrarea inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază. Factorii
individuali, cum este vârsta înaintată, şi factorii legaţi de medicament, cum este durata mai mare a
tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate, se asociază cu un risc mai mare de
apariţie a lipodistrofiei. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuire a ţesutului adipos.
Terapia antiretrovirală combinată (TARC), inclusiv atazanavir în cadrul TARC (în asociere sau nu cu
ritonavir) este asociată cu dislipidemie. Trebuie să se acorde atenţie determinării valorilor
concentraţiilor serice ale lipidelor şi valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Tulburările
lipidice trebuie abordate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în
monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii. În absenţa studiilor
specifice privind riscul cardiovascular, nu s-a demonstrat impactul clinic al unor asemenea descoperiri.
Eficacitatea antivirală trebuie să fie principalul criteriu pentru selectarea tratamentului antiretroviral.
Se recomandă consultarea ghidurilor standard referitoare la modul de control a dislipidemiei.
Hiperglicemia
La pacienţii la care s-au administrat inhibitori de proteaze s-au raportate cazuri nou apărute de diabet
zaharat, hiperglicemie şi de exacerbare a diabetului zaharat existent. La unii dintre aceştia,
hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi prezentau
afecţiuni medicale asemănătoare, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror
utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Hiperbilirubinemia
La pacienţii care au primit atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte
(forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La
pacienţii care au primit atazanavir, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul
cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală
alternativă celei cu atazanavir. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate
determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.
De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma
neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea,
aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).
Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive
Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui
nivel adecvat de supresie virusologică, este atazanavir activat cu retonavir.
Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu atazanavir activat nu este recomandată, însă poate fi
luată în considerare la pacienţii adulţi, administrând-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu
alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:
absenţa eşecului virusologic anterior
încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală
tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.
Administrarea atazanavir fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme
terapeutice de fond care conţin fumarat de tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente
care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 – În cazul retragerii ritonavir din schema
terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de
complianţă.
6
Administrarea atazanavir fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina
niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul
transmiterii verticale.
Colelitiază
Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi
au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau
simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului.
Litiaza renală
Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii
pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele
cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi
simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor
preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după
iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene
generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie
să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată
apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate
acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la
mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care
apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii
trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu atazanavir trebuie întrerupt în cazul în care apar
erupţii cutanate tranzitorii severe.
Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea
precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a
dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavir, tratamentul cu atazanavir nu trebuie
reînceput.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă asocierea atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea atazanavir în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).
7
Dacă este necesară administrarea atazanavir în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare
creşterea dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu
efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.
Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea atazanavir
în asociere cu ritonavir şi cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează
atazanavir, se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil,
tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrea
concomitentă de atazanavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor
plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum
hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia
cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea
voriconazolului (vezi pct. 4.5).
La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la
atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri
semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi
glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul
Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor
adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir nu
este recomandată (vezi pct. 4.5).
Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată
de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de
atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni
comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.
Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care
conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie
evitată (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Atazanavir Teva conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Copii şi adolescenţi
Siguranţă
Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea
medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La
copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de
gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), atazanavir trebuie utilizat cu precauţie şi doar
8
dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza
prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).
Eficacitate
Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.
În timp ce la adulţi nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii care prezintă ≥ 4 mutaţii la IP, în
tratamentul copiilor trataţi anterior, chiar şi un număr mai mic de mutaţii la IP poate fi predictiv pentru
lipsa beneficiului (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de
metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este
un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi
ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.
Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este
contraindicată administrarea asocierii atazanavir-ritonavir cu medicamente care sunt substraturi ale
CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină,
bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi
dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre atazanavir şi alte medicamente sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea
este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile,
intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au
efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au
desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este regimul aprobat de administrare a atazanavir.
Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o
atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile
furnizate mai jos în Tabelul 2).
Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente
Medicamente în funcţie de
aria terapeutică
Interacţiune Recomandări privind
administrarea concomitentă
ANTIRETROVIRALE
Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează
nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare,
administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.
Ritonavir 100 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi)
Studii efectuate la pacienţi
infectaţi cu HIV.
ASC pentru atazanavir: ↑250%
(↑1
44% ↑403%)
*
C
max pentru atazanavir: ↑120%
(↑56% ↑211%)
*
C
min pentru atazanavir: ↑713%
(↑359% ↑1339%)
*
* Într-o analiză combinată,
atazanavir 300 mg în asociere cu
ritonavir 100 mg (n = 33) a fost
comparat cu atazanavir 400 mg
fără ritonavir (n = 28).
Mecanismul de interacţiune
dintre atazanavir şi ritonavir este Ritonavir 100 mg o dată pe zi
este utilizat ca potenţator al
farmacocineticii atazanavir.
9
inhibarea CYP3A4.
Indinavir Indinavir este asociat cu
hiperbilirubinemie indirectă
neconjugată din cauza inhibării
UGT. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a atazanavir şi
indinavir (vezi pct. 4.4).
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)
Lamivudină 150 mg de două
ori pe zi + zidovudină 300 mg
de două ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de lamivudină şi
zidovudină. Pe baza acestor date şi deoarece
nu se aşteaptă ca ritonavir să
aibă un impact semnificativ
asupra parametrilor
farmacocinetici ai INRT, nu
este de aşteptat ca administrarea
concomitentă a atazanavir cu
aceste medicamente să
influenţeze semnificativ
expunerea la medicamentele
administrate în asociere.
Abacavir Administrarea concomitentă a
atazanavir cu abacavir nu este de
aşteptat să influenţeze
semnificativ expunerea la
abacavir.
Didanozină (comprimate
tamponate) 200 mg/stavudină
40 mg, ambele administrate în
doză unică
(atazanavir 400 mg doză unică) Atazanavir, administrare
simultană cu ddI+d4T (în
condiţii de repaus alimentar)
ASC pentru atazanavir ↓87%
(↓92% ↓79%)
C
max pentru atazanavir ↓89%
(↓94% ↓82%)
C
min pentru atazanavir ↓84%
(↓90% ↓73%)
Atazanavir, administrat la 1 oră
după ddI+d4T (repaus alimentar)
ASC pentru atazanavir ↔3%
(↓36% ↑67%)
C
max pentru atazanavir ↑12%
(↓33% ↑18
%)
C
min pentru atazanavir ↔3%
(↓39% ↑73%)
Concentraţiile de atazanavir au
fost mult reduse în cazul
administrării concomitente de
didanozină (comprimate
tamponate) şi stavudină.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de solubilitatea
redusă a atazanavir în condiţiile
creşterii pH-ului induse de
prezenţa componentei antiacide
din didanozină comprimate
tamponate.
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra Didanozina trebuie administrată
în condiţii de repaus alimentar,
la 2 ore după administrarea
atazanavir cu alimente.
Administrarea concomitentă a
atazanavir cu stavudină nu este
de aşteptat să influenţeze
semnificativ expunerea la
stavudină.
10
concentraţiilor de didanozină şi
stavudină.
Didanozină (capsule
gastrorezistente) 400 mg doză
unică
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Didanozină (cu alimente)
ASC pentru didanozină ↓34%
(↓41% ↓27%)
C
max pentru didanozină ↓38%
(↓48% ↓26%)
C
min pentru didanozină ↑25%
(↓8% ↑69%)
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir în
cazul administrării concomitente
a didanozinei capsule
gastrorezistente, dar
administrarea cu alimente a
scăzut concentraţiile didanozinei.
Disoproxil fumarat de
tenofovir 300 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
Studii efectuate la pacienţi
infectaţi cu HIV
ASC pentru atazanavir ↓22%
(↓35% ↓6%) *
C
max pentru atazanavir ↓16%
(↓30% ↔0%) *
C
min pentru atazanavir ↓23%
(↓43% ↑2%) *
* Într-o analiză combinată a mai
multor studii clinice,
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
în administrare concomitentă cu
disoproxil fumarat de tenofovir
300 mg (n = 39) a fost comparat
cu atazanavir/ritonavir 300/100
mg (n = 33).
Eficacitatea atazanavir/ritonavir
în asociere cu tenofovir la
pacienţii trataţi anterior cu
tratament antiretroviral a fost
demonstrată în studiul clinic 045,
iar la pacienţii netrataţi anterior
în studiul clinic 138 (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Mecanismul de
interacţiune dintre atazanavir şi
tenofovir este necunoscut. În cazul utilizării concomitente
cu tenofovir fumarat de
disoproxil, este recomandat să
se administreze atazanavir 300
mg în asociere cu ritonavir 100
mg şi fumarat de tenofovir
disoproxil 300 mg (toate sub
forma unei doze unice împreună
cu alimente)
Disoproxil fumarat de
tenofovir 300 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) ASC pentru disoproxil fumarat
de tenofovir ↑37% (↑30% ↑45%)
C
max pentru disoproxil fumarat
de tenofovir ↑34% (↑20% ↑51%)
C
min pentru disoproxil fumarat de
tenofovir ↑29% (↑21% ↑36%) Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi pentru
evenimentele adverse asociate
administrării de tenofovir,
inclusiv tulburări renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
Efavirenz 600 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate
administrate împreună cu
alimente
ASC pentru atazanavir ↔0% Nu se recomandă administrarea
concomitentă a efavirenz cu
atazanavir (vezi pct. 4.4)
11
(↓9% ↑10%)*
C
max pentru atazanavir ↑17
%
(↑8% ↑27%)*
C
min pentru atazanavir ↓42%
(↓51% ↓31%)*
Efavirenz 600 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 200 mg
o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate
administrate împreună cu
alimente
ASC pentru atazanavir ↔6%
(↓10% ↑26%) */**
C
max pentru atazanavir ↔9%
(↓5% ↑26%) */**
C
min pentru atazanavir ↔12%
(↓16% ↑49%) */**
* Comparativ cu atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi
seara, fără efavirenz. Această
scădere a C
min a atazanavir poate
avea un impact negativ asupra
eficacităţii atazanavir.
Mecanismul de interacţiune al
efavirenz/atazanavir este
reprezentat de inducţia activităţii
CYP3A4.
** pe baza comparaţiei cu
valorile anterioare.
Nevirapină 200 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
Studiu efectuat la pacienţi
infectaţi cu HIV ASC pentru nevirapină ↑26%
(↑17% ↑36%)
C
max pentru nevirapină ↑21%
(↑11% ↑32%)
C
min pentru nevirapină ↑35%
(↑25% ↑47%)
ASC pentru atazanavir ↓19%
(↓35% ↑2%) *
C
max pentru atazanavir ↔2%
(↓15% ↑24%) *
C
min pentru atazanavir ↓59%
(↓73% ↓40%) *
* Comparativ cu atazanavir 300
mg şi ritonavir 100 mg fără
nevirapină. Această scădere a
C
min a atazanavir poate avea un
impact negativ asupra eficacităţii
atazanavir. Mecanismul de
interacţiune al
nevirapină/atazanavir este
reprezentat de inducţia activităţii
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a nevirapinei și
atazanavir (vezi pct. 4.4)
Inhibitori de integrază
Raltegravir 400 mg de două
ori pe zi
(atazanavir/ritonavir) ASC pentru raltegravir ↑41%
C
max pentru raltegravir ↑24%
C
12 ore pentru raltegravir ↑77% Nu este necesară ajustarea dozei
de raltegravir.
12
Mecanismul este reprezentat de
inhibarea UGT1A1.
Inhibitori de protează VHC
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi) ASC pentru boceprevir ↔5%
C
max pentru boceprevir ↔7%
C
min pentru boceprevir ↔18%
ASC pentru atazanavir ↓35%
C
max pentru atazanavir ↓25%
C
min pentru atazanavir ↓49%
ASC pentru ritonavir ↓36%
C
max pentru ritonavir ↓27%
C
min pentru ritonavir ↓45%
Administrarea concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu
boceprevir a dus la o expunere
mai mică a atazanavir care
poate fi asociată cu o eficacitate
mai mică şi pierderea
controlului infecţiei cu HIV.
Această administrare
concomitentă poate fi luată în
considerare de la caz la caz,
dacă se consideră necesară, la
pacienţi cu încărcătură virală
HIV supresată şi cu tulpină
virală HIV fără orice fel de
rezistenţă suspectată la
tratamentul pentru infecţia cu
HIV. Monitorizarea atentă
clinică şi de laborator pentru
supresia HIV este necesară.
ANTIBIOTICE
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru claritromicină ↑94%
(↑75% ↑116%)
C
max pentru claritromicină ↑50%
(↑32% ↑71%)
C
min pentru claritromicină ↑160%
(↑135% ↑188%)
14-OH claritromicină
ASC pentru 14-OH
claritromicină ↓70% (↓74%
↓66%)
C
max pentru 14-OH
claritromicină ↓72% (↓76%
↓67%)
C
min pentru 14-OH claritromicină
↓62% (↓66% ↓58%)
ASC pentru atazanavir ↑28%
(↑16% ↑43%)
C
max pentru atazanavir ↔6%
(↓7% ↑20%)
C
min pentru atazanavir ↑91%
(↑66% ↑121%)
Reducerea dozei de
claritromicină poate determina
concentraţii subterapeutice de
14-OH claritromicină.
Mecanismul de interacţiune al
claritromicină/atazanavir este
reprezentat de inhibarea Nu se poate face nicio
recomandare privind reducerea
dozelor; de aceea, se recomandă
administrarea cu precauţie a
asocierii dintre atazanavir
împreună cu claritromicină.
13
activităţii CYP3A4.
ANTIFUNGICE
Ketoconazol 200 mg o dată pe
zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir. Ketoconazol şi itraconazol
trebuie utilizate cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
Dozele mari de ketoconazol şi
itraconazol (> 200 mg/zi) nu
sunt recomandate.
Itraconazole Itraconazol, similar ketoconazol,
este un inhibitor puternic şi un
substrat pentru CYP3A4.
Pe baza datelor obţinute cu alţi
IP activaţi şi ketoconazol, când
ASC pentru ketoconazol a
prezentat o creştere de 3 ori, este
de aşteptat ca
atazanavir/ritonavir să crească
concentraţiile de ketoconazol sau
itraconazol.
Voriconazol 200 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi)
Subiecţi cu cel puţin o alelă
CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol ↓33%
(↓42% ↓22%)
C
max pentru voriconazol ↓10%
(↓22% ↓4%)
C
min pentru voriconazol ↓39%
(↓49% ↓28%)
ASC pentru atazanavir ↓12%
(↓18% ↓5%)
C
max pentru atazanavir ↓13%
(↓20% ↓4%)
C
min pentru atazanavir ↓20%
(↓28% ↓10%)
ASC pentru ritonavir ↓12%
(↓17% ↓7%)
C
max pentru ritonavir ↓9% (↓17%
↔0%)
C
min pentru ritonavir ↓25%
(↓35% ↓14%)
La majoritatea pacienţilor cu cel
puţin o alelă CYP2C19
funcţională, este de aşteptat o
scădere a expunerii atât la
voriconazol, cât şi la atazanavir.
Administrarea concomitentă a
voriconazol cu atazanavir și
ritonavir nu este recomandată
cu excepţia cazului în care
evaluarea raportului dintre
riscurile posibile şi beneficiile
terapeutice pentru pacient
justifică utilizarea voriconazol
(vezi pct. 4.4).
Atunci când este necesar
tratamentul cu voriconazol,
trebuie efectuată pacientului
genotiparea CYP2C19, dacă
este posibil.
Prin urmare, dacă asocierea nu
poate fi evitată, se fac
următoarele recomandări în
funcţie de situaţia CYP2C19:
- la pacienţii cu cel puţin o alelă
CYP2C19 funcţională, se
recomandă monitorizare clinică
atentă pentru pierderea
eficacităţii atât a voriconazol
(semne clinice), cât şi a
atazanavir (răspuns
virusologic).
- la pacienţii fără alelă
CYP2C19 funcţională, se
recomandă monitorizare atentă
clinică şi de laborator a
evenimentelor adverse asociate
administrării voriconazol.
Dacă genotiparea nu este
Voriconazol 50 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi)
Subiecţi fără alelă CYP2C19
funcţională ASC pentru voriconazol ↑561%
(↑451% ↑699%)
C
max pentru voriconazol ↑438%
(↑355% ↑539%)
C
min pentru voriconazol ↑765%
(↑571% ↑1020%)
ASC pentru atazanavir ↓20%
(↓35% ↓3%)
C
max pentru atazanavir ↓19%
(↓34% ↔0,2%)
14
Cmin pentru atazanavir ↓31%
(↓46% ↓13%)
ASC pentru ritonavir ↓11%
(↓20% ↓1%)
C
max pentru ritonavir ↓11%
(↓24% ↑4%)
C
min pentru ritonavir ↓19%
(↓35% ↑1%)
La un număr mic de pacienţi fără
alelă CYP2C19 funcţională, sunt
de aşteptat expuneri la
voriconazol semnificativ
crescute. posibilă, monitorizarea
completă a siguranţei şi
eficacităţii trebuie efectuată.
Fluconazol 200 mg o dată pe
zi
(atazanavir 300 mg şi ritonavir
100 mg o dată pe zi) Concentraţiile atazanavir şi
fluconazol nu au fost modificate
semnificativ în cazul
administrării concomitente a
atazanavir/ritonavir cu
fluconazol. Nu sunt necesare ajustări ale
dozei pentru fluconazole și
atazanavir.
ANTIMICOBACTERIENE
Rifabutină 150 mg de două
ori pe săptămână
(atazanavir 300 mg şi ritonavir
100 mg o dată pe zi) ASC pentru rifabutină ↑48%
(↑19% ↑84%) **
C
max pentru rifabutină ↑149%
(↑103% ↑206%) **
C
min pentru rifabutină ↑40%
(↑5% ↑87%) **
ASC pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑990% (↑714%
↑1361%) **
C
max pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑677% (↑513%
↑883%) **
C
min pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑1045% (↑715%
↑1510%) **
** Când se compară cu
rifabutină 150 mg o dată pe zi în
monoterapie. ASC pentru
rifabutină totală şi pentru 25-O-
dezacetil-rifabutină ↑119%
(↑78% ↑169%).
În studiile anterioare, parametrii
farmacocinetici ai atazanavir nu
au fost modificaţi de rifabutină. Atunci când se administrează în
asociere cu atazanavir, doza
recomandată de rifabutină este
de 150 mg de 3 ori pe
săptămână în zile fixate (de
exemplu, luni-miercuri-vineri).
Este necesară o monitorizare
crescută a reacţiilor adverse
asociate cu rifabutină, inclusiv
neutropenie şi uveită din cauza
unei creşteri aşteptate a
expunerii la rifabutină.
Reducerea ulterioară a dozei de
rifabutină la 150 mg de două ori
pe săptămână în zile fixate este
recomandată la pacienţii care nu
tolerează doza de 150 mg de 3
ori pe săptămână. Trebuie
reţinut faptul că doza de 150 mg
administrată de două ori pe
săptămână poate să nu furnizeze
o expunere optimă la rifabutină,
conducând astfel la un risc de
rezistenţă la rifamicină şi la
eşecul tratamentului. Nu este
necesară ajustarea dozei de
atazanavir.
Rifampicină Rimfapicina este un inductor
puternic al activităţii CYP3A4 şi
s-a arătat a fi cauza scăderii cu
72% a ASC a atazanavir care
duce la eşec virusologic şi
dezvoltarea rezistenţei. Pe Asocierea dintre rifampicină şi
atazanavir este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
15
parcursul încercărilor de a
contracara expunerea scăzută
prin creşterea dozei de atazanavir
sau a altor inhibitori de protează
cu ritonavir, a fost observată o
frecvenţă mare a reacţiilor
hepatice.
ANTIPSIHOTICE
Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii
CYP3A4 de către atazanavir,
este de aşteptat să crească
concentraţiile plasmatice de
quetiapină. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu atazanavir este
contraindicată deoarece
atazanavir poate creşte
toxicitatea asociată administrării
de quetiapină. Concentraţiile
plasmatice crescute de
quetiapină pot duce la comă
(vezi pct. 4.3).
MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE
Antagonişti ai receptorilor H2
Fără tenofovir
Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii netrataţi cu
tenofovir, dacă se
administrează concomitent
atazanavir 300 mg/ritonavir 100
mg şi antagonişti ai receptorilor
H2, nu trebuie depăşită o doză
echivalentă cu 20 mg
famotidină de două ori pe zi.
Dacă este necesară o doză mai
mare de antagonist al
receptorilor H
2 (de exemplu,
famotidină 40 mg de două ori
pe zi sau un echivalent al
acesteia) se poate lua în
considerare o creştere a dozei
de atazanavir/ritonavir de la
300/100 mg la 400/100 mg.
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓18%
(↓25% ↑1%)
C
max pentru atazanavir ↓20%
(↓32% ↓7%)
C
min pentru atazanavir ↔1%
(↓16% ↑18%)
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓23%
(↓32% ↓14%)
C
max pentru atazanavir ↓23%
(↓33% ↓12%)
C
min pentru atazanavir ↓20%
(↓31% ↓8%)
Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută
de 400/100 mg o dată pe zi
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↔3%
(↓14% ↑22%)
C
max pentru atazanavir ↔2%
(↓13% ↑8%)
C
min pentru atazanavir ↓14%
(↓32% ↑8%)
Cu tenofovir 300 mg o dată pe zi
La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii trataţi cu
tenofovir,
dacă atazanavir/ritonavir se
administrează concomitent atât
cu tenofovir, cât şi cu un
antagonist al receptorilor H2, se
recomandă o creştere a dozei de
atazanavir la 400 mg cu 100 mg
ritonavir. O doză echivalentă cu
40 mg famotidină nu trebuie
depăşită.
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓21%
(↓34% ↓4%)*
C
max pentru atazanavir ↓21%
(↓36% ↓4%)*
C
min pentru atazanavir ↓19%
(↓37% ↑5%)*
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓24%
(↓36% ↓11%)*
C
max pentru atazanavir ↓23%
(↓36% ↓8%)*
16
Cmin pentru atazanavir ↓25%
(↓
47% ↑7%)*
La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
crescută de 400/100 mg o dată pe zi
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↑18%
(↑6,5% ↑30%)*
C
max pentru atazanavir ↑18%
(↑6,7% ↑31%)*
C
min pentru atazanavir ↑24 %
(↑10% ↑39%)*
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↔2,3%
(↓13% ↑10%)*
C
max pentru atazanavir ↔5%
(↓17% ↑8,4%)*
C
min pentru atazanavir ↔1,3%
(↓10% ↑15)*
* Când se compară cu atazanavir
300 mg o dată pe zi cu ritonavir
100 mg o dată pe zi şi fumarat de
tenofovir disoproxil 300 mg,
toate administrate în doză unică
împreună cu alimente. Când se
compară cu atazanavir 300 mg
cu ritonavir 100 mg fără
tenofovir, este de aşteptat ca
concentraţiile atazanavir să scadă
suplimentar cu aproximativ 20%.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de reducerea
solubilităţii atazanavir deoarece
pH-ul intragastric este crescut de
antagoniştii receptorilor H
2.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazol 40 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Atazanavir (am): 2 ore după
omeprazol
ASC pentru atazanavir ↓61%
(↓65% ↓55%)
C
max pentru atazanavir ↓66%
(↓62% ↓49%)
C
min pentru atazanavir ↓65%
(↓71% ↓59%) Nu este recomandată
administrarea concomitentă a
atazanavir și ritonavir cu
inhibitori ai pompei de protoni.
În cazul în care asocierea dintre
atazanavir/ritonavir şi un
inhibitor al pompei de protoni
este considerată inevitabilă, se
recomandă monitorizarea
clinică atentă, precum şi
creşterea dozei de atazanavir la
400 mg cu 100 mg de ritonavir;
dozele inhibitorilor pompei de
protoni comparabile cu
omeprazol 20 mg nu trebuie
depăşite (vezi pct. 4.4).
Omeprazole 20 mg once daily
(atazanavir 400 mg once daily
with ritonavir 100 mg once
daily) Atazanavir (am): 1 oră după
omeprazol
ASC pentru atazanavir ↓30%
(↓43% ↓14%) *
C
max pentru atazanavir ↓31%
(↓42% ↓17%) *
C
min pentru atazanavir ↓31%
(↓46% ↓12%) *
* Comparativ cu atazanavir 300
mg o dată pe zi în asociere cu
ritonavir 100 mg o dată pe zi.
17
Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a
fost diminuată atunci când o
doză crescută de
atazanavir/ritonavir (400 mg/100
mg o dată pe zi) a fost temporar
administrată la un interval de 12
ore faţă de doza de omeprazol.
Cu toate că nu a fost studiat,
rezultate similare sunt aşteptate
şi cu alţi inhibitori ai pompei de
protoni. Această scădere a
expunerii la atazanavir ar putea
avea un impact negativ asupra
eficacităţii atazanavir.
Mecanismul de interacţiune este
solubilitatea scăzută de
atazanavir, pe măsură ce pH-ul
gastric creşte, sub acţiunea
inhibitorilor pompei de protoni.
Antiacide
Antiacide şi medicamente
tamponate Concentraţiile plasmatice reduse
de atazanavir pot fi consecinţa
pH-ului gastric crescut dacă
antiacidele, inclusiv
medicamentele tamponate, sunt
administrate în asociere
atazanavir. Asocierea atazanavir trebuie
administrată cu 2 ore înainte sau
la 1 oră după administrarea
antiacidelor sau a
medicamentelor tamponate.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI
Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de
concentraţii crescute de alfuzosin
care pot determina hipotensiune
arterială. Mecanismul de
interacţiune este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4 de
către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă a
alfuzosin cu atazanavir este
contraindicată (vezi pct. 4.3)
ANTICOAGULANTE
Warfarină Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate produce
scăderea sau creşterea
concentraţiilor de warfarină. Se recomandă ca Raportul
Internaţional Normalizat (INR)
să fie monitorizat cu atenţie în
timpul tratamentului cu
atazanavir, în special la
începutul terapiei.
ANTIEPILEPTICE
Carbamazepină Atazanavir poate creşte
concentraţiile plasmatice de
carbamazepină ca urmare a
inhibării CYP3A4.
Din cauza efectului inductor al
carbamazepinei, reducerea
expunerii la atazanavir nu poate
fi exclusă. Carbamazepina trebuie utilizată
cu precauţie în asociere cu
atazanavir. Dacă este necesar,
se monitorizează concentraţiile
plasmatice de carbamazepină şi
se ajustează doza în mod
corespunzător. Răspunsul
virusologic al pacientului
trebuie monitorizat atent.
Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă
concentraţiile plasmatice de
fenitoină şi/sau fenobarbital ca Fenobarbitalul şi fenitoina
trebuie utilizate cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
18
urmare a inducerii activităţii
CYP2C9 şi CYP2C19.
Din cauza efectului inductor al
fenitoinei/fenobarbitalului, nu
poate fi exclusă reducerea
expunerii la atazanavir.
În cazul administrării
concomitente a
atazanavir/ritonavir cu fenitoină
sau fenobarbital, poate fi
necesară ajustarea dozei de
fenitoină sau fenobarbital.
Răspunsul virusologic al
pacientului trebuie monitorizat
atent.
Lamotrigină Administrarea concomitentă de
lamotrigină şi
atazanavir/ritonavir poate să
scadă concentraţiile plasmatice
de lamotrigină ca urmare a
inducerii activităţii UGT1A4. Lamotrigina trebuie
administrată cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
Dacă este necesar, se
monitorizează concentraţiile
lamotriginei şi se ajustează doza
în mod corespunzător.
ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE
Antineoplazice
Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate
interfera cu metabolizarea
irinotecan, determinând creşterea
toxicităţii acestuia. Dacă atazanavir este administrat
concomitent cu irinotecan,
pacienţii trebuie atent
monitorizaţi pentru
evenimentele adverse asociate
administrării irinotecan.
Imunosupresoare
Ciclosporină
Tacrolimus
Sirolimus Concentraţiile acestor
imunosupresoare pot fi crescute
în cazul administrării
concomitente de atazanavir, ca
urmare a inhibării activităţii
CYP3A4. Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiei
terapeutice a acestor
medicamente, până când
concentraţiile lor plasmatice se
stabilizează.
MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE
Antiaritmice
Amiodaronă,
Lidocaină administrată
sistemic,
Chinidină Concentraţiile acestor
antiaritmice pot fi crescute atunci
când se administrează
concomitent atazanavir.
Mecanismul de interacţiune
dintre amiodaronă sau lidocaină
administrată sistemic/atazanavir
este reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A. Chinidina are
un indice terapeutic mic şi este
contraindicată, din cauza
posibilei inhibări a activităţii
CYP3A de către atazanavir. Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiilor
terapeutice. Utilizarea
concomitentă a chinidinei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Blocante ale canalelor de calciu
Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în
asociere cu medicamente care
sunt substraturi pentru CYP3A4
şi au un indice terapeutic mic. Administrarea concomitentă cu
bepridil este contraindicată
(vezi pct. 4.3)
Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu
19
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%)
C
max pentru diltiazem ↑98%
(↑78% ↑119%)
C
min pentru diltiazem ↑142%
(↑114% ↑173%)
ASC pentru dezacetil-diltiazem
↑165% (↑145% ↑187%)
C
max pentru dezacetil-diltiazem
↑172% (↑144% ↑203%)
C
min pentru dezacetil-diltiazem
↑121% (↑102% ↑142%)
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir. A
existat o creştere a valorii
maxime a intervalului PR
comparativ cu cea observată în
cazul administrării atazanavir în
monoterapie. Administrarea
concomitentă a diltiazemului şi a
atazanavir/ritonavir nu a fost
studiată. Mecanismul de
interacţiune al
diltiazem/atazanavir este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4. 50% a dozei iniţiale de
diltiazem, cu creşterea treptată
ulterioară în funcţie de
necesităţi şi de rezultatele
monitorizării ECG.
Verapamil Concentraţiile serice de
verapamil pot fi crescute de
atazanavir, ca urmare a inhibării
activităţii CYP3A4. Este necesară precauţie atunci
când verapamil se
administrează concomitent cu
atazanavir.
CORTICOSTEROIZI
Propionat de fluticazonă
intranazal 50 μg de 4 ori pe zi,
timp de 7 zile
(ritonavir 100 mg capsule de
două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de
propionat de fluticazonă au
crescut semnificativ, în timp ce
concentraţiile plasmatice ale
cortizolului intrinsec au scăzut
cu aproximativ 86% (interval de
încredere 90% 82-89%). Se
poate aştepta apariţia unor efecte
mai accentuate atunci când
propionatul de fluticazonă este
inhalat. La pacienţii trataţi cu
ritonavir şi la care s-a
administrat inhalator sau
intranazal propionat de
fluticazonă s-au raportat efecte
sistemice ale corticosteroizilor,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie suprarenaliană; acestea
pot, de asemenea, să apară şi în
cazul administrării altor
corticosteroizi metabolizaţi pe
calea izoenzimelor 3A ale Nu se recomandă administrarea
concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu aceşti
glucocorticoizi, decât dacă
beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
de apariţie a efectelor sistemice
ale corticosteroizilor (vezi pct.
4.4). Trebuie luată în
considerare reducerea dozei de
glucocorticoid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice sau trecerea la un alt
glucocorticoid care nu este
substrat pentru CYP3A4 (de
exemplu beclometazonă). Mai
mult decât atât, în cazul
întreruperii administrării de
glucocorticoizi, poate fi
necesară reducerea treptată a
dozei pentru o perioadă mai
lungă de timp.
20
citocromului P450, de exemplu
budesonidă. Nu se cunosc până
în prezent efectele expunerii
sistemice mari la fluticazonă
asupra concentraţiilor plasmatice
ale ritonavir. Mecanismul de
acţiune este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4.
DISFUNCŢIE ERECTILĂ
Inhibitori ai PDE5
Sildenafil, tadalafil,
vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
sunt metabolizate pe calea
CYP3A4. Administrarea
concomitentă cu atazanavir poate
determina concentraţii crescute
ale inhibitorului PDE5 şi o
creştere a frecvenţei
evenimentelor adverse asociate
cu PDE5, inclusiv hipotensiune
arterială, tulburări de vedere şi
priapism. Mecanismul acestei
interacţiuni este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4. Pacienţii trebuie avertizaţi
asupra acestor posibile reacţii
adverse atunci când se
utilizează inhibitori ai PDE5
pentru tratamentul disfuncţiei
erectile în asociere cu
atazanavir (vezi pct. 4.4).
Pentru informaţii suplimentare
cu privire la administrarea
concomitentă a atazanavir cu
sildenafil vezi, de asemenea,
HIPERTENSIUNEA
ARTERIALĂ PULMONARĂ
din acest tabel.
PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE
Sunătoare (Hypericum
perforatum) Utilizarea concomitentă a
preparatelor pe bază de sunătoare
cu atazanavir este de aşteptat să
determine reducerea
semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale atazanavir. Acest
efect se poate datora inducerii
activităţii CYP3A4. Există riscul
pierderii efectului terapeutic şi
dezvoltarea rezistenţei (vezi pct.
4.3). Administrarea concomitentă a
atazanavir cu preparate care
conţin sunătoare este
contraindicată.
CONTRACEPTIVE HORMONALE
Etinilestradiol 25 μg +
norgestimat
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
ASC pentru etinilestradiol ↓19%
(↓25% ↓13%)
C
max pentru etinilestradiol ↓16%
(↓26% ↓5%)
C
min pentru etinilestradiol ↓37%
(↓45% ↓29%)
ASC pentru norgestimat ↑85%
(↑67% ↑105%)
C
max pentru norgestimat ↑68%
(↑51% ↑88%)
C
min pentru norgestimat ↑102%
(↑77% ↑131%)
În timp ce concentraţia
etinilestradiolului a fost crescută
de administrarea atazanavir în
monoterapie, ca urmare a Dacă un contraceptiv oral este
administrat cu
atazanavir/ritonavir, se
recomandă ca acesta să conţină
cel puţin 30 μg de etinilestradiol
şi pacientei să i se reamintească
să urmeze strict această schemă
de tratament cu contraceptive.
Utilizarea concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu alte
contraceptive hormonale sau
contraceptive orale conţinând
alţi progestogeni decât
norgestimat nu a fost studiată şi,
ca urmare, trebuie evitată. Se
recomandă o metodă
contraceptivă alternativă
eficace.
21
Etinilestradiol 35 μg +
noretindronă (atanazavir 400
mg o dată pe zi)
inhibării UGT şi CYP3A4 de
către atazanavir, efectul net al
atazanavir/ritonavir determină o
scădere a concentraţiilor de
etinilestradiol din cauza efectului
inductor al ritonavir.
Creşterea expunerii la progestin
poate duce la reacţii adverse
asociate (de exemplu, rezistenţă
la insulină, dislipidemie, acnee şi
sângerare intermenstruală sub
formă de pete), putând afecta
astfel complianţa la tratament.
ASC pentru etinilestradiol ↑48%
(↑31% ↑
68%)
C
max pentru etinilestradiol ↑15%
(↓1% ↑32%)
C
min pentru etinilestradiol ↑91%
(↑57% ↑133%)
ASC pentru noretindronă ↑110%
(↑68% ↑162%)
C
max pentru noretindronă ↑67%
(↑42% ↑196%)
C
min pentru noretindronă ↑262%
(↑157% ↑409%)
Creşterea expunerii la progestin
poate duce la reacţii adverse
asociate (de exemplu, rezistenţă
la insulină, dislipidemie, acnee şi
sângerare intermenstruală sub
formă de pete), putând afecta
astfel complianţa la
tratament.
MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE
Inhibitori de HMGCoA reductază
Simvastatină
Lovastatină Metabolizarea simvastatinei şi a
lovastatinei este dependentă de
CYP3A4, iar asocierea cu
atazanavir poate determina
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Este contraindicată utilizarea
concomitentă de simvastatină
sau lovastatină cu atazanavir
din cauza creşterii riscului de
apariţie a miopatiei inclusiv al
rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei
inclusiv al rabdomiolizei poate fi
de asemenea crescut de
atorvastatină, care este
metabolizată pe calea CYP3A4. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de atorvastatină
cu atazanavir. În cazul în care
utilizarea atorvastatinei este
considerată strict necesară,
trebuie administrată doza cea
mai mică posibil de
atorvastatină cu monitorizare
atentă din punct de vedere al
siguranţei (vezi pct. 4.4).
22
Pravastatină
Fluvastatină Deşi nu s-a studiat, există un
potenţial de creştere a expunerii
la pravastatină sau fluvastatină
atunci când aceste medicamente
sunt administrate concomitent cu
inhibitori de protează.
Pravastatina nu este metabolizată
pe calea citocromului CYP3A4.
Fluvastatina este parţial
metabolizată pe calea
citocromului CYP2C9. Este necesară precauţie.
AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE
Salmeterol Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate determina
concentraţii crescute de
salmeterol şi creşterea reacţiilor
adverse asociate salmeterolului.
Mecanismul de acţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 de către
atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de
salmeterol cu atazanavir nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
OPIOIDE
Buprenorfină, administrată o
dată pe zi, doză de întreţinere
stabilă
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) ASC pentru buprenorfină ↑67%
C
max pentru buprenorfină ↑37%
C
min pentru buprenorfină ↑69%
ASC pentru norbuprenorfină
↑105%
C
max pentru norbuprenorfină
↑61%
C
min pentru norbuprenorfină
↑101%
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.
Concentraţiile de atazanavir (în
cazul administrării în asociere cu
ritonavir) nu au fost influenţate
semnificativ. Administarea concomitentă de
atazanavir și ritonavir impune
monitorizarea clinică pentru
sedare şi efecte cognitive. Poate
fi luată în considerare reducerea
dozei de buprenorfină.
Metadonă, doză de întreţinere
stabilă
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de metadonă.
Deoarece doza scăzută de
ritonavir (100 mg de două ori pe
zi) nu a demonstrat niciun efect
semnificativ asupra concentraţiei
de metadonă, nu se aşteaptă nicio
interacţiune în cazul în care
metadona este administrată
concomitent cu atazanavir şi
ritonavir. Nu este necesară ajustarea dozei
în cazul în care metadona este
administrată concomitent cu
atazanavir.
HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ
Inhibitori ai PDE5
23
Sildenafil Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate determina
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale inhibitorului
PDE5 şi creşterea reacţiilor
adverse asociate cu inhibitorul
PDE5.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 de către
atazanavir și/sau ritonavir. Nu a fost stabilită o doză sigură
şi eficace pentru sildenafil în
asociere cu atazanavir, atunci
când se utilizează pentru
tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare. Sildenafil
este contraindicat atunci când se
utilizează pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale
pulmonare (vezi pct. 4.3).
SEDATIVE
Benzodiazepine
Midazolam
Triazolam Midazolam şi triazolam sunt
metabolizate în proporţie mare
pe calea CYP3A4. Administrarea
concomitentă cu atazanavir poate
determina o creştere importantă a
concentraţiei acestor
benzodiazepine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune
medicamentoasă în cazul
administrării concomitente de
atazanavir cu benzodiazepine. Pe
baza datelor referitoare la alţi
inhibitori ai CYP3A4,
concentraţiile plasmatice ale
midazolam sunt de aşteptat să fie
semnificativ mai mari atunci
când midazolam este administrat
oral. Datele referitoare la
utilizarea concomitentă a
midazolam parenteral cu alţi
inhibitori de protează sugerează
o posibilă creştere de 3-4 ori a
concentraţiilor plasmatice ale
midazolam. Administrarea concomitentă de
atazanavir cu triazolam sau cu
midazolam pe cale orală (vezi
pct. 4.3) este contraindicată, iar
administrarea concomitentă de
atazanavir cu midazolam
parenteral se va face cu
prudenţă.
Dacă atazanavir este administrat
concomitent cu midazolam
parenteral, aceasta se va realiza
într-o unitate de terapie
intensivă (UTI) sau în condiţii
similare, în care se asigură
monitorizarea clinică atentă şi
tratamentul medical adecvat în
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie luată în considerare
ajustarea dozei de midazolam,
în special dacă se administrează
mai mult de o singură doză de
midazolam.
În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi
pct. 4.4)
Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:
nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.
administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără
ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna
din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu
trebuie să fie mai mare de 40 mg.
trebuie avut în vedere faptul că:
administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta
concentraţiile plasmatice de atazanavir
administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte
concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în
monoterapie
24
în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se
recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol
nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind
gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea
atazanavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.
În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu
zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100
mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat
hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic
AI424-182.
Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a
inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni
postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi
patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat
hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de
sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de
icter nuclear la nou-născuţi.
Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.
Nu se cunoaşte dacă administrarea atazanavir la mame în timpul sarcinii va exacerba
hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada
prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atazanavir sau metaboliţii atazanavir se excretă în laptele uman. Studiile la
şobolani au arătat că atazanavir este excretat în lapte. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile
infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir
a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele atazanavir asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme
terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
25
a. Rezumatul profilului de siguranţă
S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat
atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata
maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata
mediană şi 108 săptămâni durata maximă).
Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe
zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând
icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul
administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.
La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg
ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru
care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor
terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi
icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa
icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor
câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
b. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile
clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: diabet zaharat
a,
hiperglicemiea,b, scădere ponderală, creştere
ponderală, anorexie, creşterea apetitului
alimentar
Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare,
anxietate, insomnie, tulburări ale somnului,
vise neobişnuite
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee;
mai puţin frecvente: neuropatie periferică,
sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă,
disgeuzie
Tulburări oculare: frecvente: icter ocular
Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilor
a;
rare: prelungirea intervalului QTca, edeme,
palpitaţii
Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale: mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere
abdominală, greaţă, dispepsie;
mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită,
distensie abdominală, stomatită aftoasă,
flatulenţă, xerostomie
Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter;
mai puţin frecvente: hepatită, colelitiază
a,
colestazăa;
rare: hepatosplenomegalie, colecistităa
26
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţie cutanată tranzitorie;
mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b,
erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome
sistemice (sindrom DRESS)
a,b, angioedema,
urticarie, alopecie, prurit;
rare: sindrom Stevens-Johnson
a,b, erupţie
cutanată veziculo-buloasă, eczemă,
vasodilataţie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului
conjunctiv: mai puţin frecvente: atrofie musculară,
artralgie, mialgie;
rare: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiază
a, hematurie,
proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială;
rare: durere renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: frecvente: sindrom de lipodistrofie
b,
fatigabilitate;
mai puţin frecvente: durere toracică, stare
generală de rău, febră, astenie;
rare: tulburări de mers
a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea,
frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la
atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).
bVezi pct. c. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în
momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este
boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie) la
pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea ţesutului adipos periferic şi subcutanat facial, creşterea
ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea dorsocervicală de
ţesut adipos (ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care
apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere
cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).
Modificări ale testelor de laborator
27
Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme
terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale
raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3
sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior
trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata
mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre
pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100
mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4
de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).
Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din
pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi
INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a
alaninaminotransferazei / transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%),
concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei / transaminazei glutam-oxaloacetice
(AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).
Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale
ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.
d. Copii și adolescenți
În studiile clinice, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani au
prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în aceste
studii a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic
de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă
modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45%
dintre pacienţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C
Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent
infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir
300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică
cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale
concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-
au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită
virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor
hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de
tratament comparator (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la
voluntari sănătoşi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse
simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au
observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor
funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
28
Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea
semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG), şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se
indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj
gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu
există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece
atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de
proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui
medicament.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08
Mecanism de acţiune: atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul
inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea
ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.
Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile
testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.
Rezistenţă
Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior
În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir
neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura
substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de
la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile
clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat,
substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost
rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce
poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la
nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la
atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.
Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec
la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)
Frecvența Substituţii IP de novo (n=26)a
20% niciuna
10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400
copii/ml).
Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv
7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.
Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior
La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100
izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie
atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la
atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir,
18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.
29
Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la
terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)
Frecvența Substituţii IP de novo (n=35)
a,b
20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73,
I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400
copii/ml).
b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).
Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind
PhenoSense
TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA).
În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de
novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei
arhivate la atazanavir + ritonavir.
Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin
acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea
rezistenţei la inhibitorii de protează.
Rezultate clinice
La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral
Studiul este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi
anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o
dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în
combinaţie cu o doză fixă de tenofovir/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi).
Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ
cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50
copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).
Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii
antivirale (Tabelul 5).
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138
a
Parametru atazanavir/ritonavirb (300
mg/100 mg o dată pe zi) n=440 Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100
mg de două ori pe zi) n=443
Săptămâna
48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96
ARN HIV < 50 copii/ml, %
Toți paciențiid 78 74 76 68
Diferență estimată
[IÎ 95%]d Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86
(n=392f) 91
(n=352) 89
(n=372) 89
(n=331)
Diferență estimatăe
[IÎ 95%] Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed
ARN HIV
<100000 copii/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Numărul de CD4
<50 celule/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 până la <100
celule/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
30
100 până la 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La
niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la
inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la
lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1
subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.
În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4
subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în
grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).
La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală
Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir
(300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu
administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în
asociere cu tenofovir (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai
multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii
randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP,
281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii
au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul
31
de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir +
ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi
două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care
privesc INRT.
Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor
ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48
a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)
Parametru ATV/RTVb (300 mg/ 100
mg o dată pe zi)
n=120 LPV/RTVc (400 mg/ 100
mg de două ori pe zi)
n=123 Diferenţa medie în funcţie
de timp
ATV/RTV-LPV/RTV
[IÎ 97,5%
d]
Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96
Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml
Toți
pacienții -1,93
(n=90 e) -2,29
(n=64) -1,87
(n=99) -2,08
(n=65) 0,13
[-0,12, 0,39] 0,14
[-0,13, 0,41]
ARN HIV -0,15, 0,36]). În urma analizei
tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50
copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi,
respectiv, 56% (46%).
Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea
iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non-
inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză
32
ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia
pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84%
(72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la
momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.
S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează
pe datele din studiul clinic PACTG 1020A, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior
cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule
sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.
Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau
fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.
Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi
mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul
7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a
numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm
3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi
valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost de 4,67 log
10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10
copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea
medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm
3 (interval: 100-1157
celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28
- 5,00 log
10 copii/ml).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi
mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul PACTG 1020A)
Parametru Tratament antiretroviral la
pacienţi netrataţi anterior
atazanavir Capsule/ritonavir
(300 mg/100 mg o dată pe zi)
n=16 Tratament antiretroviral la
pacienţii trataţi anterior
atazanavir Capsule/ritonavir
(300 mg/100 mg o dată pe zi)
n=25
ARN HIV <50 copii/ml, % a
Toți pacienții 81 (13/16) 24 (6/25)
ARN HIV <400 copii/ml, % a
Toți pacienții 88 (14/16) 32 (8/25)
Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3
Toți pacienții 293 (n=14b) 229 (n=14b)
ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la
tratament/evaluabilid)
0-2 NA 27 (4/15)
3 NA -
≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,
V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,
G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.
NA = nu se aplică.
33
Datele privind copiii şi adolescenţii sunt foarte limitate. Datele disponibile sugerează că atazanavir în
asociere cu ritonavir poate fi ineficient în tratamentul copiilor trataţi anterior, care prezintă chiar şi
foarte puţine mutaţii la IP (<3).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atazanavir capsule la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
infecţiei cu virusul imunodeficienţei (HIV-1) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii
şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au
observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil
non-liniar.
Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de
300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o
medie geometrică (CV%) pentru C
max a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la
obţinerea C
max de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost
de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.
La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg atazanavir (fără
ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru C
max a
atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea C
max de aproximativ 2 ore.
Media geometrică (CV%) pentru C
min şi ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv,
14874 (91%) ng x h/ml.
Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează
biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a
unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu
40% atât a C
max, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de
repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă
de condiţiile de repaus alimentar, iar C
max a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de
repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu
aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; T
max median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.
Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu
conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi C
max cu aproximativ 25% faţă de cel
observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum
variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.
Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul
unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină
acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu
cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg
atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost
decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.
Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că
atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.
Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore
de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai
atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.
Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg
14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul
radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din
doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia
34
medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul
administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate),
timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12
ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe
zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de
aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea
atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la
pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva
limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost
studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la
50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără
ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu
insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei
doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC
(0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență
hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de
12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost
studiate. Concentraţiile atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei
sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe
vârstă şi sex.
Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au
indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.
Sarcină:
Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir
capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.
Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere
cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente
atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg
Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru
(n=9) Al treilea trimestru
(n=20) postpartuma
(n=36)
Cmax ng/ml
Medie geometrică (CV%) 3729,09
(39) 3291,46
(48) 5649,10
(31)
ASC ng•h/ml
Medie geometrică (CV%) 34399,1
(37) 34251,5
(43) 60532,7
(33)
Cmin ng/mlb
Medie geometrică (CV%) 663,78
(36) 668,48
(50) 1420,64
(47)
a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40%
mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate
retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile
plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul
perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la
35
pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Parametrii farmacocinetici ai atazanavir la pacienţii copii şi adolescenţi au prezentat o creştere a ratei
de absorbţie comparativ cu adulţii. Există o uşoară tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai
mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale
concentraţiilor plasmatice maxime şi minime. Valorile mediei geometrice a ASC la pacienţii copii şi
adolescenţi la dozele recomandate se aşteaptă să fie similare cu cele observate la adulţi, cu valori mai
mari ale mediei geometrice a C
max (13-17%) şi cu o valoare mai mică a mediei geometrice a Cmin (cu
până la 30%), comparativ cu cele observate la adulţi. Variabilitatea parametrilor farmacocinetici la
copii mai mici este mai mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările
referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare
ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi,
doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoareci (masculi), şobolani şi câini, expunerile
sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel
puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de
şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a
fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.
Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci sau
câini.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în
proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori
concentraţia de medicament liber C
max la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13%
durata potenţialului de acţiune (APD
90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările
electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a
complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la
administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare
orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a
acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu
pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la
cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).
Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat
estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau
iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse
ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de
2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în
perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii
corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină
toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se
o doză zilnică unică de 400 mg.
Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat
aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la
şobolani, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul
duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau
tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.
În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoareci şi şobolani, o creştere a
incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea
36
incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor
citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om
la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoareci sau la şobolani.
Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare,
indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Crospovidonă tip A
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
[150 mg & 200 mg] Învelișul capsulei:
Gelatină
Indigotină (E132)
Dioxid de titan
[300 mg] Învelișul capsulei:
Gelatină
Indigotină (E132)
Dioxid de titan
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (172)
Cerneală de inscripționare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Amoniac soluție 28%
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
[150 și 200 mg] Cutii cu 60 și 60 x 1 capsule.
[300 mg] Cutii cu 30, 30 x 1, 60 și 90 capsule.
Flacoane din PEÎD de culoare albă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din
polipropilenă.
37
[150 mg și 200 mg] Cutii cu 60 capsule.
[300 mg] Cutii cu 30 și 3 x 30 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8596/2016/01-02-03
8597/2016/01-02-03
8598/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atazanavir Teva 150 mg capsule
Atazanavir Teva 200 mg capsule
Atazanavir Teva 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg, 200 mg și 300 mg, sub formă de atazanavir sulfat.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 150 mg conține lactoză monohidrat 67,2 mg.
Fiecare capsulă de 200 mg conține lactoză monohidrat 89,6 mg.
Fiecare capsulă de 300 mg conține lactoză monohidrat 134,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Atazanavir Teva 150 mg sunt capsule opace mărimea 1, cu lungimea totală de 19,4 ± 0,3 mm, cu capac
de culoare albastru închis, inscripționate pe corpul de culoare albastru deschis cu 150 cu cerneală
neagră. Conținutul capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
Atazanavir Teva 200 mg sunt capsule opace mărimea 0, cu lungimea totală de 21,7 ± 0,3 mm, cu capac
de culoare albastră, inscripționate pe corpul de culoare albastră cu 200 cu cerneală neagră. Conținutul
capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
Atazanavir Teva 300 mg sunt capsule opace mărimea 00, cu lungimea totală de 23,3 ± 0,3 mm, cu
capac de culoare roșie, inscripționate pe corpul de culoare albastră cu 300 cu cerneală neagră.
Conținutul capsulei este o pulbere de culoare galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atazanavir Teva capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru
tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi
adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu
la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP). Există date
disponibile foarte limitate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18
ani (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Alegerea Atazanavir Teva în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie
să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.
Adulţi: doza recomandată de Atazanavir Teva capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu
ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii
atazanavir (vezi pct. 4.5 şi 5.1) (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani): doza de Atazanavir Teva
capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul
1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Teva capsule trebuie administrat
cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.
Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin
de 18 ani) pentru asocierea Atazanavir Teva capsule şi ritonavir
Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Teva
administrată o data pe zi Doza de ritonavir
a
administrată o data pe zi
15 până la mai puţin de 20 150 mg 100 mgb
20 până la mai puţin de 40 200 mg 100 mg
cel puțin 40 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală. b Ritonavir soluţie orală nu mai puţin de 80 mg şi nu mai mult de 100 mg poate fi utilizat la copii şi
adolescenţi cu greutatea corporală între 15 kg şi mai puţin de 20 kg care nu pot înghiţi
capsulele/comprimatele de ritonavir.
Datele disponibile nu susţin utilizarea atazanavir în asociere cu o doză mică de ritonavir la copii şi
adolescenţi cu greutatea corporală mai mică de 15 kg.
Copii (cu vârsta mai mică de 6 ani): Siguranţa şi eficacitatea atazanavir la copii cu vârsta cuprinsă
între 3 luni şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Atazanavir Teva nu trebuie utilizat la copii cu
vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în
considerare riscul posibil de icter nuclear.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea
asocierii dintre Atazanavir Teva şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Teva şi
ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Atazanavir Teva nu
trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4),
atazanavir neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg,
și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu
alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență
hepatică severă.
3
Sarcina şi perioada postpartum
În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:
Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Teva 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o
expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregului regim
terapeutic poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt
limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare
monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de
expunere.
Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este
administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu
tenofovir sau antagonişti ai receptorilor H2).
Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în
considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Teva în asociere cu 100 mg ritonavir, cu
MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2).
Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Teva în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care
se administrează atât tenofovir, cât şi un antagonist al receptorilor H2.
(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).
În timpul perioadei postpartum:
După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De
aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.
În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi
recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la
administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir
(vezi pct. 4.5).
Mod de administrare: Medicamentul se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atazanavir este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Administrarea concomitentă a atazanavir cu simvastatină sau lovastatină este contraindicată (vezi pct.
4.5).
Asocierea dintre rifampicină şi atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).
Inhibitorul PDE5 - sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează numai pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a
sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4
a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, alfuzosin, astemizol,
terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru
precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din secară
cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).
4
Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.
Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg
o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a
administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi
luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi
ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică
atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).
Pacienţi cu afecţiuni concomitente
Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a
observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu
tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează
terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice
severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru
hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă
crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie
monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne
ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir la pacienţii care
efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri
asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că
determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente
de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de
ramură), atazanavir trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile
posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea atazanavir în asociere cu medicamente care au potenţial de a
determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie,
sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 şi 5.3)) trebuie făcută cu
precauţie deosebită.
Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat
creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii
pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese
întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea,
pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.
Redistribuirea ţesutului adipos şi tulburări metabolice
5
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului
adipos (lipodistrofie). Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente. Mecanismul de apariţie al acestora nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei
unei legături între apariţia lipomatozei viscerale şi administrarea inhibitorilor de proteaze şi între
apariţia lipoatrofiei şi administrarea inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază. Factorii
individuali, cum este vârsta înaintată, şi factorii legaţi de medicament, cum este durata mai mare a
tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate, se asociază cu un risc mai mare de
apariţie a lipodistrofiei. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuire a ţesutului adipos.
Terapia antiretrovirală combinată (TARC), inclusiv atazanavir în cadrul TARC (în asociere sau nu cu
ritonavir) este asociată cu dislipidemie. Trebuie să se acorde atenţie determinării valorilor
concentraţiilor serice ale lipidelor şi valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Tulburările
lipidice trebuie abordate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în
monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii. În absenţa studiilor
specifice privind riscul cardiovascular, nu s-a demonstrat impactul clinic al unor asemenea descoperiri.
Eficacitatea antivirală trebuie să fie principalul criteriu pentru selectarea tratamentului antiretroviral.
Se recomandă consultarea ghidurilor standard referitoare la modul de control a dislipidemiei.
Hiperglicemia
La pacienţii la care s-au administrat inhibitori de proteaze s-au raportate cazuri nou apărute de diabet
zaharat, hiperglicemie şi de exacerbare a diabetului zaharat existent. La unii dintre aceştia,
hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi prezentau
afecţiuni medicale asemănătoare, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror
utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Hiperbilirubinemia
La pacienţii care au primit atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte
(forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La
pacienţii care au primit atazanavir, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul
cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală
alternativă celei cu atazanavir. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate
determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.
De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma
neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea,
aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).
Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive
Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui
nivel adecvat de supresie virusologică, este atazanavir activat cu retonavir.
Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu atazanavir activat nu este recomandată, însă poate fi
luată în considerare la pacienţii adulţi, administrând-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu
alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:
absenţa eşecului virusologic anterior
încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală
tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.
Administrarea atazanavir fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme
terapeutice de fond care conţin fumarat de tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente
care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 – În cazul retragerii ritonavir din schema
terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de
complianţă.
6
Administrarea atazanavir fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina
niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul
transmiterii verticale.
Colelitiază
Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi
au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau
simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului.
Litiaza renală
Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii
pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele
cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi
simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor
preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după
iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene
generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie
să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată
apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate
acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la
mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care
apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii
trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu atazanavir trebuie întrerupt în cazul în care apar
erupţii cutanate tranzitorii severe.
Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea
precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a
dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavir, tratamentul cu atazanavir nu trebuie
reînceput.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă asocierea atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea atazanavir în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).
7
Dacă este necesară administrarea atazanavir în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare
creşterea dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu
efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.
Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea atazanavir
în asociere cu ritonavir şi cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează
atazanavir, se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil,
tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrea
concomitentă de atazanavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor
plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum
hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia
cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea
voriconazolului (vezi pct. 4.5).
La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la
atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri
semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi
glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul
Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor
adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir nu
este recomandată (vezi pct. 4.5).
Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată
de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de
atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni
comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.
Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care
conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie
evitată (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Atazanavir Teva conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Copii şi adolescenţi
Siguranţă
Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea
medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La
copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de
gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), atazanavir trebuie utilizat cu precauţie şi doar
8
dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza
prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).
Eficacitate
Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.
În timp ce la adulţi nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii care prezintă ≥ 4 mutaţii la IP, în
tratamentul copiilor trataţi anterior, chiar şi un număr mai mic de mutaţii la IP poate fi predictiv pentru
lipsa beneficiului (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de
metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este
un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi
ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.
Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este
contraindicată administrarea asocierii atazanavir-ritonavir cu medicamente care sunt substraturi ale
CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină,
bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi
dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre atazanavir şi alte medicamente sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea
este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile,
intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au
efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au
desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este regimul aprobat de administrare a atazanavir.
Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o
atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile
furnizate mai jos în Tabelul 2).
Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente
Medicamente în funcţie de
aria terapeutică
Interacţiune Recomandări privind
administrarea concomitentă
ANTIRETROVIRALE
Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează
nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare,
administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.
Ritonavir 100 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi)
Studii efectuate la pacienţi
infectaţi cu HIV.
ASC pentru atazanavir: ↑250%
(↑1
44% ↑403%)
*
C
max pentru atazanavir: ↑120%
(↑56% ↑211%)
*
C
min pentru atazanavir: ↑713%
(↑359% ↑1339%)
*
* Într-o analiză combinată,
atazanavir 300 mg în asociere cu
ritonavir 100 mg (n = 33) a fost
comparat cu atazanavir 400 mg
fără ritonavir (n = 28).
Mecanismul de interacţiune
dintre atazanavir şi ritonavir este Ritonavir 100 mg o dată pe zi
este utilizat ca potenţator al
farmacocineticii atazanavir.
9
inhibarea CYP3A4.
Indinavir Indinavir este asociat cu
hiperbilirubinemie indirectă
neconjugată din cauza inhibării
UGT. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a atazanavir şi
indinavir (vezi pct. 4.4).
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)
Lamivudină 150 mg de două
ori pe zi + zidovudină 300 mg
de două ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de lamivudină şi
zidovudină. Pe baza acestor date şi deoarece
nu se aşteaptă ca ritonavir să
aibă un impact semnificativ
asupra parametrilor
farmacocinetici ai INRT, nu
este de aşteptat ca administrarea
concomitentă a atazanavir cu
aceste medicamente să
influenţeze semnificativ
expunerea la medicamentele
administrate în asociere.
Abacavir Administrarea concomitentă a
atazanavir cu abacavir nu este de
aşteptat să influenţeze
semnificativ expunerea la
abacavir.
Didanozină (comprimate
tamponate) 200 mg/stavudină
40 mg, ambele administrate în
doză unică
(atazanavir 400 mg doză unică) Atazanavir, administrare
simultană cu ddI+d4T (în
condiţii de repaus alimentar)
ASC pentru atazanavir ↓87%
(↓92% ↓79%)
C
max pentru atazanavir ↓89%
(↓94% ↓82%)
C
min pentru atazanavir ↓84%
(↓90% ↓73%)
Atazanavir, administrat la 1 oră
după ddI+d4T (repaus alimentar)
ASC pentru atazanavir ↔3%
(↓36% ↑67%)
C
max pentru atazanavir ↑12%
(↓33% ↑18
%)
C
min pentru atazanavir ↔3%
(↓39% ↑73%)
Concentraţiile de atazanavir au
fost mult reduse în cazul
administrării concomitente de
didanozină (comprimate
tamponate) şi stavudină.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de solubilitatea
redusă a atazanavir în condiţiile
creşterii pH-ului induse de
prezenţa componentei antiacide
din didanozină comprimate
tamponate.
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra Didanozina trebuie administrată
în condiţii de repaus alimentar,
la 2 ore după administrarea
atazanavir cu alimente.
Administrarea concomitentă a
atazanavir cu stavudină nu este
de aşteptat să influenţeze
semnificativ expunerea la
stavudină.
10
concentraţiilor de didanozină şi
stavudină.
Didanozină (capsule
gastrorezistente) 400 mg doză
unică
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Didanozină (cu alimente)
ASC pentru didanozină ↓34%
(↓41% ↓27%)
C
max pentru didanozină ↓38%
(↓48% ↓26%)
C
min pentru didanozină ↑25%
(↓8% ↑69%)
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir în
cazul administrării concomitente
a didanozinei capsule
gastrorezistente, dar
administrarea cu alimente a
scăzut concentraţiile didanozinei.
Disoproxil fumarat de
tenofovir 300 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
Studii efectuate la pacienţi
infectaţi cu HIV
ASC pentru atazanavir ↓22%
(↓35% ↓6%) *
C
max pentru atazanavir ↓16%
(↓30% ↔0%) *
C
min pentru atazanavir ↓23%
(↓43% ↑2%) *
* Într-o analiză combinată a mai
multor studii clinice,
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
în administrare concomitentă cu
disoproxil fumarat de tenofovir
300 mg (n = 39) a fost comparat
cu atazanavir/ritonavir 300/100
mg (n = 33).
Eficacitatea atazanavir/ritonavir
în asociere cu tenofovir la
pacienţii trataţi anterior cu
tratament antiretroviral a fost
demonstrată în studiul clinic 045,
iar la pacienţii netrataţi anterior
în studiul clinic 138 (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Mecanismul de
interacţiune dintre atazanavir şi
tenofovir este necunoscut. În cazul utilizării concomitente
cu tenofovir fumarat de
disoproxil, este recomandat să
se administreze atazanavir 300
mg în asociere cu ritonavir 100
mg şi fumarat de tenofovir
disoproxil 300 mg (toate sub
forma unei doze unice împreună
cu alimente)
Disoproxil fumarat de
tenofovir 300 mg o dată pe zi
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) ASC pentru disoproxil fumarat
de tenofovir ↑37% (↑30% ↑45%)
C
max pentru disoproxil fumarat
de tenofovir ↑34% (↑20% ↑51%)
C
min pentru disoproxil fumarat de
tenofovir ↑29% (↑21% ↑36%) Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi pentru
evenimentele adverse asociate
administrării de tenofovir,
inclusiv tulburări renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
Efavirenz 600 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate
administrate împreună cu
alimente
ASC pentru atazanavir ↔0% Nu se recomandă administrarea
concomitentă a efavirenz cu
atazanavir (vezi pct. 4.4)
11
(↓9% ↑10%)*
C
max pentru atazanavir ↑17
%
(↑8% ↑27%)*
C
min pentru atazanavir ↓42%
(↓51% ↓31%)*
Efavirenz 600 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 200 mg
o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate
administrate împreună cu
alimente
ASC pentru atazanavir ↔6%
(↓10% ↑26%) */**
C
max pentru atazanavir ↔9%
(↓5% ↑26%) */**
C
min pentru atazanavir ↔12%
(↓16% ↑49%) */**
* Comparativ cu atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi
seara, fără efavirenz. Această
scădere a C
min a atazanavir poate
avea un impact negativ asupra
eficacităţii atazanavir.
Mecanismul de interacţiune al
efavirenz/atazanavir este
reprezentat de inducţia activităţii
CYP3A4.
** pe baza comparaţiei cu
valorile anterioare.
Nevirapină 200 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
Studiu efectuat la pacienţi
infectaţi cu HIV ASC pentru nevirapină ↑26%
(↑17% ↑36%)
C
max pentru nevirapină ↑21%
(↑11% ↑32%)
C
min pentru nevirapină ↑35%
(↑25% ↑47%)
ASC pentru atazanavir ↓19%
(↓35% ↑2%) *
C
max pentru atazanavir ↔2%
(↓15% ↑24%) *
C
min pentru atazanavir ↓59%
(↓73% ↓40%) *
* Comparativ cu atazanavir 300
mg şi ritonavir 100 mg fără
nevirapină. Această scădere a
C
min a atazanavir poate avea un
impact negativ asupra eficacităţii
atazanavir. Mecanismul de
interacţiune al
nevirapină/atazanavir este
reprezentat de inducţia activităţii
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a nevirapinei și
atazanavir (vezi pct. 4.4)
Inhibitori de integrază
Raltegravir 400 mg de două
ori pe zi
(atazanavir/ritonavir) ASC pentru raltegravir ↑41%
C
max pentru raltegravir ↑24%
C
12 ore pentru raltegravir ↑77% Nu este necesară ajustarea dozei
de raltegravir.
12
Mecanismul este reprezentat de
inhibarea UGT1A1.
Inhibitori de protează VHC
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi) ASC pentru boceprevir ↔5%
C
max pentru boceprevir ↔7%
C
min pentru boceprevir ↔18%
ASC pentru atazanavir ↓35%
C
max pentru atazanavir ↓25%
C
min pentru atazanavir ↓49%
ASC pentru ritonavir ↓36%
C
max pentru ritonavir ↓27%
C
min pentru ritonavir ↓45%
Administrarea concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu
boceprevir a dus la o expunere
mai mică a atazanavir care
poate fi asociată cu o eficacitate
mai mică şi pierderea
controlului infecţiei cu HIV.
Această administrare
concomitentă poate fi luată în
considerare de la caz la caz,
dacă se consideră necesară, la
pacienţi cu încărcătură virală
HIV supresată şi cu tulpină
virală HIV fără orice fel de
rezistenţă suspectată la
tratamentul pentru infecţia cu
HIV. Monitorizarea atentă
clinică şi de laborator pentru
supresia HIV este necesară.
ANTIBIOTICE
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru claritromicină ↑94%
(↑75% ↑116%)
C
max pentru claritromicină ↑50%
(↑32% ↑71%)
C
min pentru claritromicină ↑160%
(↑135% ↑188%)
14-OH claritromicină
ASC pentru 14-OH
claritromicină ↓70% (↓74%
↓66%)
C
max pentru 14-OH
claritromicină ↓72% (↓76%
↓67%)
C
min pentru 14-OH claritromicină
↓62% (↓66% ↓58%)
ASC pentru atazanavir ↑28%
(↑16% ↑43%)
C
max pentru atazanavir ↔6%
(↓7% ↑20%)
C
min pentru atazanavir ↑91%
(↑66% ↑121%)
Reducerea dozei de
claritromicină poate determina
concentraţii subterapeutice de
14-OH claritromicină.
Mecanismul de interacţiune al
claritromicină/atazanavir este
reprezentat de inhibarea Nu se poate face nicio
recomandare privind reducerea
dozelor; de aceea, se recomandă
administrarea cu precauţie a
asocierii dintre atazanavir
împreună cu claritromicină.
13
activităţii CYP3A4.
ANTIFUNGICE
Ketoconazol 200 mg o dată pe
zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir. Ketoconazol şi itraconazol
trebuie utilizate cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
Dozele mari de ketoconazol şi
itraconazol (> 200 mg/zi) nu
sunt recomandate.
Itraconazole Itraconazol, similar ketoconazol,
este un inhibitor puternic şi un
substrat pentru CYP3A4.
Pe baza datelor obţinute cu alţi
IP activaţi şi ketoconazol, când
ASC pentru ketoconazol a
prezentat o creştere de 3 ori, este
de aşteptat ca
atazanavir/ritonavir să crească
concentraţiile de ketoconazol sau
itraconazol.
Voriconazol 200 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi)
Subiecţi cu cel puţin o alelă
CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol ↓33%
(↓42% ↓22%)
C
max pentru voriconazol ↓10%
(↓22% ↓4%)
C
min pentru voriconazol ↓39%
(↓49% ↓28%)
ASC pentru atazanavir ↓12%
(↓18% ↓5%)
C
max pentru atazanavir ↓13%
(↓20% ↓4%)
C
min pentru atazanavir ↓20%
(↓28% ↓10%)
ASC pentru ritonavir ↓12%
(↓17% ↓7%)
C
max pentru ritonavir ↓9% (↓17%
↔0%)
C
min pentru ritonavir ↓25%
(↓35% ↓14%)
La majoritatea pacienţilor cu cel
puţin o alelă CYP2C19
funcţională, este de aşteptat o
scădere a expunerii atât la
voriconazol, cât şi la atazanavir.
Administrarea concomitentă a
voriconazol cu atazanavir și
ritonavir nu este recomandată
cu excepţia cazului în care
evaluarea raportului dintre
riscurile posibile şi beneficiile
terapeutice pentru pacient
justifică utilizarea voriconazol
(vezi pct. 4.4).
Atunci când este necesar
tratamentul cu voriconazol,
trebuie efectuată pacientului
genotiparea CYP2C19, dacă
este posibil.
Prin urmare, dacă asocierea nu
poate fi evitată, se fac
următoarele recomandări în
funcţie de situaţia CYP2C19:
- la pacienţii cu cel puţin o alelă
CYP2C19 funcţională, se
recomandă monitorizare clinică
atentă pentru pierderea
eficacităţii atât a voriconazol
(semne clinice), cât şi a
atazanavir (răspuns
virusologic).
- la pacienţii fără alelă
CYP2C19 funcţională, se
recomandă monitorizare atentă
clinică şi de laborator a
evenimentelor adverse asociate
administrării voriconazol.
Dacă genotiparea nu este
Voriconazol 50 mg de două
ori pe zi
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg o dată pe zi)
Subiecţi fără alelă CYP2C19
funcţională ASC pentru voriconazol ↑561%
(↑451% ↑699%)
C
max pentru voriconazol ↑438%
(↑355% ↑539%)
C
min pentru voriconazol ↑765%
(↑571% ↑1020%)
ASC pentru atazanavir ↓20%
(↓35% ↓3%)
C
max pentru atazanavir ↓19%
(↓34% ↔0,2%)
14
Cmin pentru atazanavir ↓31%
(↓46% ↓13%)
ASC pentru ritonavir ↓11%
(↓20% ↓1%)
C
max pentru ritonavir ↓11%
(↓24% ↑4%)
C
min pentru ritonavir ↓19%
(↓35% ↑1%)
La un număr mic de pacienţi fără
alelă CYP2C19 funcţională, sunt
de aşteptat expuneri la
voriconazol semnificativ
crescute. posibilă, monitorizarea
completă a siguranţei şi
eficacităţii trebuie efectuată.
Fluconazol 200 mg o dată pe
zi
(atazanavir 300 mg şi ritonavir
100 mg o dată pe zi) Concentraţiile atazanavir şi
fluconazol nu au fost modificate
semnificativ în cazul
administrării concomitente a
atazanavir/ritonavir cu
fluconazol. Nu sunt necesare ajustări ale
dozei pentru fluconazole și
atazanavir.
ANTIMICOBACTERIENE
Rifabutină 150 mg de două
ori pe săptămână
(atazanavir 300 mg şi ritonavir
100 mg o dată pe zi) ASC pentru rifabutină ↑48%
(↑19% ↑84%) **
C
max pentru rifabutină ↑149%
(↑103% ↑206%) **
C
min pentru rifabutină ↑40%
(↑5% ↑87%) **
ASC pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑990% (↑714%
↑1361%) **
C
max pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑677% (↑513%
↑883%) **
C
min pentru 25-O-dezacetil-
rifabutină ↑1045% (↑715%
↑1510%) **
** Când se compară cu
rifabutină 150 mg o dată pe zi în
monoterapie. ASC pentru
rifabutină totală şi pentru 25-O-
dezacetil-rifabutină ↑119%
(↑78% ↑169%).
În studiile anterioare, parametrii
farmacocinetici ai atazanavir nu
au fost modificaţi de rifabutină. Atunci când se administrează în
asociere cu atazanavir, doza
recomandată de rifabutină este
de 150 mg de 3 ori pe
săptămână în zile fixate (de
exemplu, luni-miercuri-vineri).
Este necesară o monitorizare
crescută a reacţiilor adverse
asociate cu rifabutină, inclusiv
neutropenie şi uveită din cauza
unei creşteri aşteptate a
expunerii la rifabutină.
Reducerea ulterioară a dozei de
rifabutină la 150 mg de două ori
pe săptămână în zile fixate este
recomandată la pacienţii care nu
tolerează doza de 150 mg de 3
ori pe săptămână. Trebuie
reţinut faptul că doza de 150 mg
administrată de două ori pe
săptămână poate să nu furnizeze
o expunere optimă la rifabutină,
conducând astfel la un risc de
rezistenţă la rifamicină şi la
eşecul tratamentului. Nu este
necesară ajustarea dozei de
atazanavir.
Rifampicină Rimfapicina este un inductor
puternic al activităţii CYP3A4 şi
s-a arătat a fi cauza scăderii cu
72% a ASC a atazanavir care
duce la eşec virusologic şi
dezvoltarea rezistenţei. Pe Asocierea dintre rifampicină şi
atazanavir este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
15
parcursul încercărilor de a
contracara expunerea scăzută
prin creşterea dozei de atazanavir
sau a altor inhibitori de protează
cu ritonavir, a fost observată o
frecvenţă mare a reacţiilor
hepatice.
ANTIPSIHOTICE
Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii
CYP3A4 de către atazanavir,
este de aşteptat să crească
concentraţiile plasmatice de
quetiapină. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu atazanavir este
contraindicată deoarece
atazanavir poate creşte
toxicitatea asociată administrării
de quetiapină. Concentraţiile
plasmatice crescute de
quetiapină pot duce la comă
(vezi pct. 4.3).
MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE
Antagonişti ai receptorilor H2
Fără tenofovir
Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii netrataţi cu
tenofovir, dacă se
administrează concomitent
atazanavir 300 mg/ritonavir 100
mg şi antagonişti ai receptorilor
H2, nu trebuie depăşită o doză
echivalentă cu 20 mg
famotidină de două ori pe zi.
Dacă este necesară o doză mai
mare de antagonist al
receptorilor H
2 (de exemplu,
famotidină 40 mg de două ori
pe zi sau un echivalent al
acesteia) se poate lua în
considerare o creştere a dozei
de atazanavir/ritonavir de la
300/100 mg la 400/100 mg.
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓18%
(↓25% ↑1%)
C
max pentru atazanavir ↓20%
(↓32% ↓7%)
C
min pentru atazanavir ↔1%
(↓16% ↑18%)
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓23%
(↓32% ↓14%)
C
max pentru atazanavir ↓23%
(↓33% ↓12%)
C
min pentru atazanavir ↓20%
(↓31% ↓8%)
Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută
de 400/100 mg o dată pe zi
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↔3%
(↓14% ↑22%)
C
max pentru atazanavir ↔2%
(↓13% ↑8%)
C
min pentru atazanavir ↓14%
(↓32% ↑8%)
Cu tenofovir 300 mg o dată pe zi
La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii trataţi cu
tenofovir,
dacă atazanavir/ritonavir se
administrează concomitent atât
cu tenofovir, cât şi cu un
antagonist al receptorilor H2, se
recomandă o creştere a dozei de
atazanavir la 400 mg cu 100 mg
ritonavir. O doză echivalentă cu
40 mg famotidină nu trebuie
depăşită.
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓21%
(↓34% ↓4%)*
C
max pentru atazanavir ↓21%
(↓36% ↓4%)*
C
min pentru atazanavir ↓19%
(↓37% ↑5%)*
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↓24%
(↓36% ↓11%)*
C
max pentru atazanavir ↓23%
(↓36% ↓8%)*
16
Cmin pentru atazanavir ↓25%
(↓
47% ↑7%)*
La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza
crescută de 400/100 mg o dată pe zi
Famotidină 20 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↑18%
(↑6,5% ↑30%)*
C
max pentru atazanavir ↑18%
(↑6,7% ↑31%)*
C
min pentru atazanavir ↑24 %
(↑10% ↑39%)*
Famotidină 40 mg de două ori
pe zi ASC pentru atazanavir ↔2,3%
(↓13% ↑10%)*
C
max pentru atazanavir ↔5%
(↓17% ↑8,4%)*
C
min pentru atazanavir ↔1,3%
(↓10% ↑15)*
* Când se compară cu atazanavir
300 mg o dată pe zi cu ritonavir
100 mg o dată pe zi şi fumarat de
tenofovir disoproxil 300 mg,
toate administrate în doză unică
împreună cu alimente. Când se
compară cu atazanavir 300 mg
cu ritonavir 100 mg fără
tenofovir, este de aşteptat ca
concentraţiile atazanavir să scadă
suplimentar cu aproximativ 20%.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de reducerea
solubilităţii atazanavir deoarece
pH-ul intragastric este crescut de
antagoniştii receptorilor H
2.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazol 40 mg o dată pe zi
(atazanavir 400 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) Atazanavir (am): 2 ore după
omeprazol
ASC pentru atazanavir ↓61%
(↓65% ↓55%)
C
max pentru atazanavir ↓66%
(↓62% ↓49%)
C
min pentru atazanavir ↓65%
(↓71% ↓59%) Nu este recomandată
administrarea concomitentă a
atazanavir și ritonavir cu
inhibitori ai pompei de protoni.
În cazul în care asocierea dintre
atazanavir/ritonavir şi un
inhibitor al pompei de protoni
este considerată inevitabilă, se
recomandă monitorizarea
clinică atentă, precum şi
creşterea dozei de atazanavir la
400 mg cu 100 mg de ritonavir;
dozele inhibitorilor pompei de
protoni comparabile cu
omeprazol 20 mg nu trebuie
depăşite (vezi pct. 4.4).
Omeprazole 20 mg once daily
(atazanavir 400 mg once daily
with ritonavir 100 mg once
daily) Atazanavir (am): 1 oră după
omeprazol
ASC pentru atazanavir ↓30%
(↓43% ↓14%) *
C
max pentru atazanavir ↓31%
(↓42% ↓17%) *
C
min pentru atazanavir ↓31%
(↓46% ↓12%) *
* Comparativ cu atazanavir 300
mg o dată pe zi în asociere cu
ritonavir 100 mg o dată pe zi.
17
Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a
fost diminuată atunci când o
doză crescută de
atazanavir/ritonavir (400 mg/100
mg o dată pe zi) a fost temporar
administrată la un interval de 12
ore faţă de doza de omeprazol.
Cu toate că nu a fost studiat,
rezultate similare sunt aşteptate
şi cu alţi inhibitori ai pompei de
protoni. Această scădere a
expunerii la atazanavir ar putea
avea un impact negativ asupra
eficacităţii atazanavir.
Mecanismul de interacţiune este
solubilitatea scăzută de
atazanavir, pe măsură ce pH-ul
gastric creşte, sub acţiunea
inhibitorilor pompei de protoni.
Antiacide
Antiacide şi medicamente
tamponate Concentraţiile plasmatice reduse
de atazanavir pot fi consecinţa
pH-ului gastric crescut dacă
antiacidele, inclusiv
medicamentele tamponate, sunt
administrate în asociere
atazanavir. Asocierea atazanavir trebuie
administrată cu 2 ore înainte sau
la 1 oră după administrarea
antiacidelor sau a
medicamentelor tamponate.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI
Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de
concentraţii crescute de alfuzosin
care pot determina hipotensiune
arterială. Mecanismul de
interacţiune este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4 de
către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă a
alfuzosin cu atazanavir este
contraindicată (vezi pct. 4.3)
ANTICOAGULANTE
Warfarină Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate produce
scăderea sau creşterea
concentraţiilor de warfarină. Se recomandă ca Raportul
Internaţional Normalizat (INR)
să fie monitorizat cu atenţie în
timpul tratamentului cu
atazanavir, în special la
începutul terapiei.
ANTIEPILEPTICE
Carbamazepină Atazanavir poate creşte
concentraţiile plasmatice de
carbamazepină ca urmare a
inhibării CYP3A4.
Din cauza efectului inductor al
carbamazepinei, reducerea
expunerii la atazanavir nu poate
fi exclusă. Carbamazepina trebuie utilizată
cu precauţie în asociere cu
atazanavir. Dacă este necesar,
se monitorizează concentraţiile
plasmatice de carbamazepină şi
se ajustează doza în mod
corespunzător. Răspunsul
virusologic al pacientului
trebuie monitorizat atent.
Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă
concentraţiile plasmatice de
fenitoină şi/sau fenobarbital ca Fenobarbitalul şi fenitoina
trebuie utilizate cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
18
urmare a inducerii activităţii
CYP2C9 şi CYP2C19.
Din cauza efectului inductor al
fenitoinei/fenobarbitalului, nu
poate fi exclusă reducerea
expunerii la atazanavir.
În cazul administrării
concomitente a
atazanavir/ritonavir cu fenitoină
sau fenobarbital, poate fi
necesară ajustarea dozei de
fenitoină sau fenobarbital.
Răspunsul virusologic al
pacientului trebuie monitorizat
atent.
Lamotrigină Administrarea concomitentă de
lamotrigină şi
atazanavir/ritonavir poate să
scadă concentraţiile plasmatice
de lamotrigină ca urmare a
inducerii activităţii UGT1A4. Lamotrigina trebuie
administrată cu precauţie în
asociere cu atazanavir/ritonavir.
Dacă este necesar, se
monitorizează concentraţiile
lamotriginei şi se ajustează doza
în mod corespunzător.
ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE
Antineoplazice
Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate
interfera cu metabolizarea
irinotecan, determinând creşterea
toxicităţii acestuia. Dacă atazanavir este administrat
concomitent cu irinotecan,
pacienţii trebuie atent
monitorizaţi pentru
evenimentele adverse asociate
administrării irinotecan.
Imunosupresoare
Ciclosporină
Tacrolimus
Sirolimus Concentraţiile acestor
imunosupresoare pot fi crescute
în cazul administrării
concomitente de atazanavir, ca
urmare a inhibării activităţii
CYP3A4. Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiei
terapeutice a acestor
medicamente, până când
concentraţiile lor plasmatice se
stabilizează.
MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE
Antiaritmice
Amiodaronă,
Lidocaină administrată
sistemic,
Chinidină Concentraţiile acestor
antiaritmice pot fi crescute atunci
când se administrează
concomitent atazanavir.
Mecanismul de interacţiune
dintre amiodaronă sau lidocaină
administrată sistemic/atazanavir
este reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A. Chinidina are
un indice terapeutic mic şi este
contraindicată, din cauza
posibilei inhibări a activităţii
CYP3A de către atazanavir. Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiilor
terapeutice. Utilizarea
concomitentă a chinidinei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Blocante ale canalelor de calciu
Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în
asociere cu medicamente care
sunt substraturi pentru CYP3A4
şi au un indice terapeutic mic. Administrarea concomitentă cu
bepridil este contraindicată
(vezi pct. 4.3)
Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu
19
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%)
C
max pentru diltiazem ↑98%
(↑78% ↑119%)
C
min pentru diltiazem ↑142%
(↑114% ↑173%)
ASC pentru dezacetil-diltiazem
↑165% (↑145% ↑187%)
C
max pentru dezacetil-diltiazem
↑172% (↑144% ↑203%)
C
min pentru dezacetil-diltiazem
↑121% (↑102% ↑142%)
Nu s-a observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de atazanavir. A
existat o creştere a valorii
maxime a intervalului PR
comparativ cu cea observată în
cazul administrării atazanavir în
monoterapie. Administrarea
concomitentă a diltiazemului şi a
atazanavir/ritonavir nu a fost
studiată. Mecanismul de
interacţiune al
diltiazem/atazanavir este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4. 50% a dozei iniţiale de
diltiazem, cu creşterea treptată
ulterioară în funcţie de
necesităţi şi de rezultatele
monitorizării ECG.
Verapamil Concentraţiile serice de
verapamil pot fi crescute de
atazanavir, ca urmare a inhibării
activităţii CYP3A4. Este necesară precauţie atunci
când verapamil se
administrează concomitent cu
atazanavir.
CORTICOSTEROIZI
Propionat de fluticazonă
intranazal 50 μg de 4 ori pe zi,
timp de 7 zile
(ritonavir 100 mg capsule de
două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de
propionat de fluticazonă au
crescut semnificativ, în timp ce
concentraţiile plasmatice ale
cortizolului intrinsec au scăzut
cu aproximativ 86% (interval de
încredere 90% 82-89%). Se
poate aştepta apariţia unor efecte
mai accentuate atunci când
propionatul de fluticazonă este
inhalat. La pacienţii trataţi cu
ritonavir şi la care s-a
administrat inhalator sau
intranazal propionat de
fluticazonă s-au raportat efecte
sistemice ale corticosteroizilor,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie suprarenaliană; acestea
pot, de asemenea, să apară şi în
cazul administrării altor
corticosteroizi metabolizaţi pe
calea izoenzimelor 3A ale Nu se recomandă administrarea
concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu aceşti
glucocorticoizi, decât dacă
beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
de apariţie a efectelor sistemice
ale corticosteroizilor (vezi pct.
4.4). Trebuie luată în
considerare reducerea dozei de
glucocorticoid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice sau trecerea la un alt
glucocorticoid care nu este
substrat pentru CYP3A4 (de
exemplu beclometazonă). Mai
mult decât atât, în cazul
întreruperii administrării de
glucocorticoizi, poate fi
necesară reducerea treptată a
dozei pentru o perioadă mai
lungă de timp.
20
citocromului P450, de exemplu
budesonidă. Nu se cunosc până
în prezent efectele expunerii
sistemice mari la fluticazonă
asupra concentraţiilor plasmatice
ale ritonavir. Mecanismul de
acţiune este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4.
DISFUNCŢIE ERECTILĂ
Inhibitori ai PDE5
Sildenafil, tadalafil,
vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
sunt metabolizate pe calea
CYP3A4. Administrarea
concomitentă cu atazanavir poate
determina concentraţii crescute
ale inhibitorului PDE5 şi o
creştere a frecvenţei
evenimentelor adverse asociate
cu PDE5, inclusiv hipotensiune
arterială, tulburări de vedere şi
priapism. Mecanismul acestei
interacţiuni este reprezentat de
inhibarea activităţii CYP3A4. Pacienţii trebuie avertizaţi
asupra acestor posibile reacţii
adverse atunci când se
utilizează inhibitori ai PDE5
pentru tratamentul disfuncţiei
erectile în asociere cu
atazanavir (vezi pct. 4.4).
Pentru informaţii suplimentare
cu privire la administrarea
concomitentă a atazanavir cu
sildenafil vezi, de asemenea,
HIPERTENSIUNEA
ARTERIALĂ PULMONARĂ
din acest tabel.
PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE
Sunătoare (Hypericum
perforatum) Utilizarea concomitentă a
preparatelor pe bază de sunătoare
cu atazanavir este de aşteptat să
determine reducerea
semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale atazanavir. Acest
efect se poate datora inducerii
activităţii CYP3A4. Există riscul
pierderii efectului terapeutic şi
dezvoltarea rezistenţei (vezi pct.
4.3). Administrarea concomitentă a
atazanavir cu preparate care
conţin sunătoare este
contraindicată.
CONTRACEPTIVE HORMONALE
Etinilestradiol 25 μg +
norgestimat
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi)
ASC pentru etinilestradiol ↓19%
(↓25% ↓13%)
C
max pentru etinilestradiol ↓16%
(↓26% ↓5%)
C
min pentru etinilestradiol ↓37%
(↓45% ↓29%)
ASC pentru norgestimat ↑85%
(↑67% ↑105%)
C
max pentru norgestimat ↑68%
(↑51% ↑88%)
C
min pentru norgestimat ↑102%
(↑77% ↑131%)
În timp ce concentraţia
etinilestradiolului a fost crescută
de administrarea atazanavir în
monoterapie, ca urmare a Dacă un contraceptiv oral este
administrat cu
atazanavir/ritonavir, se
recomandă ca acesta să conţină
cel puţin 30 μg de etinilestradiol
şi pacientei să i se reamintească
să urmeze strict această schemă
de tratament cu contraceptive.
Utilizarea concomitentă a
atazanavir/ritonavir cu alte
contraceptive hormonale sau
contraceptive orale conţinând
alţi progestogeni decât
norgestimat nu a fost studiată şi,
ca urmare, trebuie evitată. Se
recomandă o metodă
contraceptivă alternativă
eficace.
21
Etinilestradiol 35 μg +
noretindronă (atanazavir 400
mg o dată pe zi)
inhibării UGT şi CYP3A4 de
către atazanavir, efectul net al
atazanavir/ritonavir determină o
scădere a concentraţiilor de
etinilestradiol din cauza efectului
inductor al ritonavir.
Creşterea expunerii la progestin
poate duce la reacţii adverse
asociate (de exemplu, rezistenţă
la insulină, dislipidemie, acnee şi
sângerare intermenstruală sub
formă de pete), putând afecta
astfel complianţa la tratament.
ASC pentru etinilestradiol ↑48%
(↑31% ↑
68%)
C
max pentru etinilestradiol ↑15%
(↓1% ↑32%)
C
min pentru etinilestradiol ↑91%
(↑57% ↑133%)
ASC pentru noretindronă ↑110%
(↑68% ↑162%)
C
max pentru noretindronă ↑67%
(↑42% ↑196%)
C
min pentru noretindronă ↑262%
(↑157% ↑409%)
Creşterea expunerii la progestin
poate duce la reacţii adverse
asociate (de exemplu, rezistenţă
la insulină, dislipidemie, acnee şi
sângerare intermenstruală sub
formă de pete), putând afecta
astfel complianţa la
tratament.
MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE
Inhibitori de HMGCoA reductază
Simvastatină
Lovastatină Metabolizarea simvastatinei şi a
lovastatinei este dependentă de
CYP3A4, iar asocierea cu
atazanavir poate determina
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Este contraindicată utilizarea
concomitentă de simvastatină
sau lovastatină cu atazanavir
din cauza creşterii riscului de
apariţie a miopatiei inclusiv al
rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei
inclusiv al rabdomiolizei poate fi
de asemenea crescut de
atorvastatină, care este
metabolizată pe calea CYP3A4. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de atorvastatină
cu atazanavir. În cazul în care
utilizarea atorvastatinei este
considerată strict necesară,
trebuie administrată doza cea
mai mică posibil de
atorvastatină cu monitorizare
atentă din punct de vedere al
siguranţei (vezi pct. 4.4).
22
Pravastatină
Fluvastatină Deşi nu s-a studiat, există un
potenţial de creştere a expunerii
la pravastatină sau fluvastatină
atunci când aceste medicamente
sunt administrate concomitent cu
inhibitori de protează.
Pravastatina nu este metabolizată
pe calea citocromului CYP3A4.
Fluvastatina este parţial
metabolizată pe calea
citocromului CYP2C9. Este necesară precauţie.
AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE
Salmeterol Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate determina
concentraţii crescute de
salmeterol şi creşterea reacţiilor
adverse asociate salmeterolului.
Mecanismul de acţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 de către
atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de
salmeterol cu atazanavir nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
OPIOIDE
Buprenorfină, administrată o
dată pe zi, doză de întreţinere
stabilă
(atazanavir 300 mg o dată pe zi
în asociere cu ritonavir 100 mg
o dată pe zi) ASC pentru buprenorfină ↑67%
C
max pentru buprenorfină ↑37%
C
min pentru buprenorfină ↑69%
ASC pentru norbuprenorfină
↑105%
C
max pentru norbuprenorfină
↑61%
C
min pentru norbuprenorfină
↑101%
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.
Concentraţiile de atazanavir (în
cazul administrării în asociere cu
ritonavir) nu au fost influenţate
semnificativ. Administarea concomitentă de
atazanavir și ritonavir impune
monitorizarea clinică pentru
sedare şi efecte cognitive. Poate
fi luată în considerare reducerea
dozei de buprenorfină.
Metadonă, doză de întreţinere
stabilă
(atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect
semnificativ asupra
concentraţiilor de metadonă.
Deoarece doza scăzută de
ritonavir (100 mg de două ori pe
zi) nu a demonstrat niciun efect
semnificativ asupra concentraţiei
de metadonă, nu se aşteaptă nicio
interacţiune în cazul în care
metadona este administrată
concomitent cu atazanavir şi
ritonavir. Nu este necesară ajustarea dozei
în cazul în care metadona este
administrată concomitent cu
atazanavir.
HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ
Inhibitori ai PDE5
23
Sildenafil Administrarea concomitentă cu
atazanavir poate determina
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale inhibitorului
PDE5 şi creşterea reacţiilor
adverse asociate cu inhibitorul
PDE5.
Mecanismul de interacţiune este
reprezentat de inhibarea
activităţii CYP3A4 de către
atazanavir și/sau ritonavir. Nu a fost stabilită o doză sigură
şi eficace pentru sildenafil în
asociere cu atazanavir, atunci
când se utilizează pentru
tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare. Sildenafil
este contraindicat atunci când se
utilizează pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale
pulmonare (vezi pct. 4.3).
SEDATIVE
Benzodiazepine
Midazolam
Triazolam Midazolam şi triazolam sunt
metabolizate în proporţie mare
pe calea CYP3A4. Administrarea
concomitentă cu atazanavir poate
determina o creştere importantă a
concentraţiei acestor
benzodiazepine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune
medicamentoasă în cazul
administrării concomitente de
atazanavir cu benzodiazepine. Pe
baza datelor referitoare la alţi
inhibitori ai CYP3A4,
concentraţiile plasmatice ale
midazolam sunt de aşteptat să fie
semnificativ mai mari atunci
când midazolam este administrat
oral. Datele referitoare la
utilizarea concomitentă a
midazolam parenteral cu alţi
inhibitori de protează sugerează
o posibilă creştere de 3-4 ori a
concentraţiilor plasmatice ale
midazolam. Administrarea concomitentă de
atazanavir cu triazolam sau cu
midazolam pe cale orală (vezi
pct. 4.3) este contraindicată, iar
administrarea concomitentă de
atazanavir cu midazolam
parenteral se va face cu
prudenţă.
Dacă atazanavir este administrat
concomitent cu midazolam
parenteral, aceasta se va realiza
într-o unitate de terapie
intensivă (UTI) sau în condiţii
similare, în care se asigură
monitorizarea clinică atentă şi
tratamentul medical adecvat în
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie luată în considerare
ajustarea dozei de midazolam,
în special dacă se administrează
mai mult de o singură doză de
midazolam.
În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi
pct. 4.4)
Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:
nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.
administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără
ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna
din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu
trebuie să fie mai mare de 40 mg.
trebuie avut în vedere faptul că:
administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta
concentraţiile plasmatice de atazanavir
administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte
concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în
monoterapie
24
în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se
recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol
nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind
gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea
atazanavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.
În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu
zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100
mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat
hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic
AI424-182.
Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a
inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni
postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi
patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat
hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de
sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de
icter nuclear la nou-născuţi.
Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.
Nu se cunoaşte dacă administrarea atazanavir la mame în timpul sarcinii va exacerba
hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada
prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atazanavir sau metaboliţii atazanavir se excretă în laptele uman. Studiile la
şobolani au arătat că atazanavir este excretat în lapte. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile
infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir
a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele atazanavir asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme
terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
25
a. Rezumatul profilului de siguranţă
S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat
atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata
maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata
mediană şi 108 săptămâni durata maximă).
Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe
zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând
icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul
administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.
La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg
ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru
care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor
terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi
icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa
icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor
câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
b. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile
clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: diabet zaharat
a,
hiperglicemiea,b, scădere ponderală, creştere
ponderală, anorexie, creşterea apetitului
alimentar
Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare,
anxietate, insomnie, tulburări ale somnului,
vise neobişnuite
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee;
mai puţin frecvente: neuropatie periferică,
sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă,
disgeuzie
Tulburări oculare: frecvente: icter ocular
Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilor
a;
rare: prelungirea intervalului QTca, edeme,
palpitaţii
Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale: mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere
abdominală, greaţă, dispepsie;
mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită,
distensie abdominală, stomatită aftoasă,
flatulenţă, xerostomie
Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter;
mai puţin frecvente: hepatită, colelitiază
a,
colestazăa;
rare: hepatosplenomegalie, colecistităa
26
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţie cutanată tranzitorie;
mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b,
erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome
sistemice (sindrom DRESS)
a,b, angioedema,
urticarie, alopecie, prurit;
rare: sindrom Stevens-Johnson
a,b, erupţie
cutanată veziculo-buloasă, eczemă,
vasodilataţie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului
conjunctiv: mai puţin frecvente: atrofie musculară,
artralgie, mialgie;
rare: miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiază
a, hematurie,
proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială;
rare: durere renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: frecvente: sindrom de lipodistrofie
b,
fatigabilitate;
mai puţin frecvente: durere toracică, stare
generală de rău, febră, astenie;
rare: tulburări de mers
a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea,
frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la
atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).
bVezi pct. c. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în
momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este
boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie) la
pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea ţesutului adipos periferic şi subcutanat facial, creşterea
ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea dorsocervicală de
ţesut adipos (ceafă de bizon).
Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care
apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate
medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere
cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).
Modificări ale testelor de laborator
27
Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme
terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale
raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3
sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior
trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata
mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre
pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100
mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4
de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).
Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din
pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi
INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a
alaninaminotransferazei / transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%),
concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei / transaminazei glutam-oxaloacetice
(AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).
Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale
ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.
d. Copii și adolescenți
În studiile clinice, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani au
prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în aceste
studii a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic
de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă
modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45%
dintre pacienţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C
Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent
infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir
300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică
cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale
concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-
au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită
virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor
hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de
tratament comparator (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la
voluntari sănătoşi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse
simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au
observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor
funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
28
Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea
semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG), şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se
indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj
gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu
există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece
atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de
proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui
medicament.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08
Mecanism de acţiune: atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul
inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea
ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.
Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile
testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.
Rezistenţă
Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior
În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir
neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura
substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de
la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile
clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat,
substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost
rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce
poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la
nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la
atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.
Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec
la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)
Frecvența Substituţii IP de novo (n=26)a
20% niciuna
10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400
copii/ml).
Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv
7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.
Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior
La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100
izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie
atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la
atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir,
18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.
29
Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la
terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)
Frecvența Substituţii IP de novo (n=35)
a,b
20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73,
I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400
copii/ml).
b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).
Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind
PhenoSense
TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA).
În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de
novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei
arhivate la atazanavir + ritonavir.
Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin
acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea
rezistenţei la inhibitorii de protează.
Rezultate clinice
La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral
Studiul este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi
anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o
dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în
combinaţie cu o doză fixă de tenofovir/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi).
Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ
cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50
copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).
Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii
antivirale (Tabelul 5).
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138
a
Parametru atazanavir/ritonavirb (300
mg/100 mg o dată pe zi) n=440 Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100
mg de două ori pe zi) n=443
Săptămâna
48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96
ARN HIV < 50 copii/ml, %
Toți paciențiid 78 74 76 68
Diferență estimată
[IÎ 95%]d Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86
(n=392f) 91
(n=352) 89
(n=372) 89
(n=331)
Diferență estimatăe
[IÎ 95%] Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed
ARN HIV
<100000 copii/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Numărul de CD4
<50 celule/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 până la <100
celule/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
30
100 până la 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La
niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la
inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la
lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1
subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.
În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4
subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în
grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).
La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală
Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir
(300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu
administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în
asociere cu tenofovir (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai
multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii
randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP,
281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii
au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul
31
de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir +
ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi
două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care
privesc INRT.
Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor
ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48
a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)
Parametru ATV/RTVb (300 mg/ 100
mg o dată pe zi)
n=120 LPV/RTVc (400 mg/ 100
mg de două ori pe zi)
n=123 Diferenţa medie în funcţie
de timp
ATV/RTV-LPV/RTV
[IÎ 97,5%
d]
Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96
Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml
Toți
pacienții -1,93
(n=90 e) -2,29
(n=64) -1,87
(n=99) -2,08
(n=65) 0,13
[-0,12, 0,39] 0,14
[-0,13, 0,41]
ARN HIV -0,15, 0,36]). În urma analizei
tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50
copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi,
respectiv, 56% (46%).
Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea
iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non-
inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză
32
ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia
pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84%
(72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la
momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.
S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează
pe datele din studiul clinic PACTG 1020A, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior
cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule
sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.
Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau
fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.
Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi
mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul
7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a
numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm
3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi
valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost de 4,67 log
10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10
copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea
medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm
3 (interval: 100-1157
celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28
- 5,00 log
10 copii/ml).
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi
mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul PACTG 1020A)
Parametru Tratament antiretroviral la
pacienţi netrataţi anterior
atazanavir Capsule/ritonavir
(300 mg/100 mg o dată pe zi)
n=16 Tratament antiretroviral la
pacienţii trataţi anterior
atazanavir Capsule/ritonavir
(300 mg/100 mg o dată pe zi)
n=25
ARN HIV <50 copii/ml, % a
Toți pacienții 81 (13/16) 24 (6/25)
ARN HIV <400 copii/ml, % a
Toți pacienții 88 (14/16) 32 (8/25)
Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3
Toți pacienții 293 (n=14b) 229 (n=14b)
ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la
tratament/evaluabilid)
0-2 NA 27 (4/15)
3 NA -
≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,
V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,
G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.
NA = nu se aplică.
33
Datele privind copiii şi adolescenţii sunt foarte limitate. Datele disponibile sugerează că atazanavir în
asociere cu ritonavir poate fi ineficient în tratamentul copiilor trataţi anterior, care prezintă chiar şi
foarte puţine mutaţii la IP (<3).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atazanavir capsule la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul
infecţiei cu virusul imunodeficienţei (HIV-1) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii
şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au
observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil
non-liniar.
Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de
300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o
medie geometrică (CV%) pentru C
max a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la
obţinerea C
max de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost
de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.
La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg atazanavir (fără
ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru C
max a
atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea C
max de aproximativ 2 ore.
Media geometrică (CV%) pentru C
min şi ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv,
14874 (91%) ng x h/ml.
Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează
biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a
unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu
40% atât a C
max, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de
repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă
de condiţiile de repaus alimentar, iar C
max a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de
repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu
aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; T
max median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.
Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu
conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi C
max cu aproximativ 25% faţă de cel
observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum
variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.
Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul
unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină
acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu
cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg
atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost
decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.
Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că
atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.
Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore
de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai
atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.
Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg
14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul
radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din
doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia
34
medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul
administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate),
timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12
ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe
zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de
aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea
atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la
pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva
limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost
studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la
50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără
ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu
insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei
doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC
(0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență
hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de
12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost
studiate. Concentraţiile atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei
sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe
vârstă şi sex.
Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au
indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.
Sarcină:
Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir
capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.
Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere
cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente
atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg
Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru
(n=9) Al treilea trimestru
(n=20) postpartuma
(n=36)
Cmax ng/ml
Medie geometrică (CV%) 3729,09
(39) 3291,46
(48) 5649,10
(31)
ASC ng•h/ml
Medie geometrică (CV%) 34399,1
(37) 34251,5
(43) 60532,7
(33)
Cmin ng/mlb
Medie geometrică (CV%) 663,78
(36) 668,48
(50) 1420,64
(47)
a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40%
mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate
retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile
plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul
perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la
35
pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Parametrii farmacocinetici ai atazanavir la pacienţii copii şi adolescenţi au prezentat o creştere a ratei
de absorbţie comparativ cu adulţii. Există o uşoară tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai
mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale
concentraţiilor plasmatice maxime şi minime. Valorile mediei geometrice a ASC la pacienţii copii şi
adolescenţi la dozele recomandate se aşteaptă să fie similare cu cele observate la adulţi, cu valori mai
mari ale mediei geometrice a C
max (13-17%) şi cu o valoare mai mică a mediei geometrice a Cmin (cu
până la 30%), comparativ cu cele observate la adulţi. Variabilitatea parametrilor farmacocinetici la
copii mai mici este mai mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările
referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare
ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi,
doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoareci (masculi), şobolani şi câini, expunerile
sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel
puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de
şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a
fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.
Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci sau
câini.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în
proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori
concentraţia de medicament liber C
max la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13%
durata potenţialului de acţiune (APD
90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările
electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a
complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la
administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare
orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a
acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu
pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la
cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).
Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat
estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau
iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse
ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de
2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în
perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii
corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină
toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se
o doză zilnică unică de 400 mg.
Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat
aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la
şobolani, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul
duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau
tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.
În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoareci şi şobolani, o creştere a
incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea
36
incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor
citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om
la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoareci sau la şobolani.
Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare,
indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Crospovidonă tip A
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
[150 mg & 200 mg] Învelișul capsulei:
Gelatină
Indigotină (E132)
Dioxid de titan
[300 mg] Învelișul capsulei:
Gelatină
Indigotină (E132)
Dioxid de titan
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (172)
Cerneală de inscripționare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Amoniac soluție 28%
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
[150 și 200 mg] Cutii cu 60 și 60 x 1 capsule.
[300 mg] Cutii cu 30, 30 x 1, 60 și 90 capsule.
Flacoane din PEÎD de culoare albă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din
polipropilenă.
37
[150 mg și 200 mg] Cutii cu 60 capsule.
[300 mg] Cutii cu 30 și 3 x 30 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8596/2016/01-02-03
8597/2016/01-02-03
8598/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
