GEMCITABINA SUN 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina SUN 10 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă de perfuzie a 120 ml conține gemcitabină 1200 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 120 ml conține sodiu 549,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 140 ml conține gemcitabină 1400 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 140 ml conține sodiu 640,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 160 ml conține gemcitabină 1600 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 160 ml conține sodiu 732,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 170 ml conține gemcitabină 1700 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 170 ml conține sodiu 777,75 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 180 ml conține gemcitabină 1800 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 180 ml conține sodiu 823,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 200 ml conține gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 200 ml conține sodiu 915,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
2
Fiecare pungă de perfuzie a 220 ml conține gemcitabină 2200 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 220 ml conține sodiu 1006,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluție limpede, incoloră, sterilă, fără particule vizibile, cu pH 6-8 și osmolaritate cuprinsă între 350 și
450 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată ȋn tratamentul carcinomului ovarian epitelial
avansat local sau metastazat, recurent, la pacienţii cu recidivă după un interval liber de cel puţin 6 luni
după tratamentul de primă linie pe bază de platină.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil,
recurent local sau metastazat la pacienţii cu recidivă după terapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care au existat contraindicaţii din
punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Pungile de perfuzie cu Gemcitabina SUN 10 mg/ml soluție perfuzabilă permit administrarea unui
volum de 120 ml/ 140 ml/ 160 ml/ 170 ml/ 180 ml/ 200 ml/ 220 ml de soluție (echivalentul a
1200 mg/1400 mg/1600 mg/ 1700 mg/ 1800 mg/ 2000 mg respectiv 2200 mg).
Dacă doza necesară nu poate fi realizată cu prezentările disponibile, se recomandă utilizarea unui
medicament alternativ cu substanța activă gemcitabină, inclusiv gemcitabină sub formă de concentrat
sau gemcitabină ca pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
3
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate
pe care îl manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2 o dată la
fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia
simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza
4
trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul
apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de Gemcitabina SUN
(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000- 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
5
Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.
Mod de administrare
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă se administrează exclusiv pe cale intravenoasă. Soluţia poate fi
administrată direct la pacient fără o preparare suplimentară . Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este
compatibilă cu setul de perfuzie i.v. la administrarea pe o durată de 30 de minute. De unică folosință.
Gemcitabina SUN este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulatoriu. În
general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de
administrare cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
şi renală
6
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice pre-existente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator (inclusiv teste virusologice) ale funcţiei renale şi
hepatice.
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au
fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte
chimioterapice. Hipertensiune acută şi activitate convulsivă au fost semnalate la majoritatea pacienţilor
cărora li s-a administrat gemcitabină şi care au prezentat SEPR, dar pot apărea şi alte simptome,
precum cefalee, letargie, confuzie şi cecitate. Diagnosticul este cel mai bine confirmat cu ajutorul
imagisticii prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a fost, în general, reversibil ca urmare a
intervenţiilor suportive adecvate. Tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt definitiv şi trebuie
aplicate măsuri de susţinere, incluzând controlul tensiunii arteriale şi terapia anticonvulsivă, dacă
SEPR apare în timpul terapiei.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct.4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă dacă
este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate şi cazuri letale.
Sindromul implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și proteinele din
spațiul intravascular ajung în spațiul interstițial. Manifestările clinice includ edem generalizat, creştere
în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem
pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul tratamentului,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive. Sindromul de
extravazare capilară poate surveni în timpul ciclurilor ulterioare de tratament şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Pulmonar
Au fost raportate în asociere cu terapia cu gemcitabină efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt
edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA).
Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină.
Utilizarea din timp a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (date după punerea pe piață) (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a
anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
7
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 549,00 mg (23,88 mmol) per pungă de perfuzie de 120 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 640,50 mg (27,86 mmol) per pungă de perfuzie de 140 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 732,00 mg (31,84 mmol) per pungă de perfuzie de 160 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 777,75 mg (33,83 mmol) per pungă de perfuzie de 170 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 823,50 mg (35,82 mmol) per pungă de perfuzie de 180 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 915,00 mg (39,80 mmol) per pungă de perfuzie de 200 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 1006,50 mg (43,78 mmol) per pungă de perfuzie de
220 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice
semnificative sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai
ales la pacienţii care au primit doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile
ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie
concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul
pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei
în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
8
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabină este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că
tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o
săptămână după iradiere.
Leziuni de tip postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu, esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabină este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze
în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabină produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la
aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi;
dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu cancer
bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre
pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse dependente de doză sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
9
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
(Neutropenie
Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia
medulară este de
obicei uşoară
până la moderată
şi afectează în
special numărul
de granulocite
(vezi pct. 4.2 și
4.4)
Trombocitopenie
Anemie Neutropenie
febrilă Trombocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie
anafilactoidă
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Insomnie
SomnolenţăAccident
vascular cerebral Sindrom de
encefalopatie
posterioară
reversibilă (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
cardiace Aritmii,
predominant de
natură
supraventriculară
Insuficienţă
cardiacă Infarct miocardic
Tulburări
vasculare Semne clinice de
vasculită periferică
şi gangrenă
Hipotensiune
arterialăSindrom de
extravazare
capilară (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee – de
obicei uşoară şi
se remite rapid
fară tratament Tuse
Rinită Pneumonie
interstiţială (vezi
pct. 4.4)
Bronhospasm –
de obicei uşor şi
tranzitor, dar
poate necesita
tratament
parenteral Edem pulmonar
Sindromul de
detresă respiratorie
acută a adultului
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
gastro-Vărsături
Greaţă Diaree
Stomatită şi Colită ischemică
10
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
intestinale ulceraţii la
nivelul
mucoasei
bucale
Constipaţie
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice (ASAT
şi ALAT) şi a
fosfatazei
alkaline Creşterea
bilirubinei Hepatotoxicitate
gravă, incluzând
insuficienţă
hepatică şi deces Creşterea gama-
glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii de
natură alergică
asociate frecvent
cu prurit
Alopecie Prurit
Transpiraţii Reacţii cutanate
severe, incluzând
descuamări şi
erupţii cutanate
buloase
Ulceraţii
Formarea de
vezicule şi leziuni
cutanate
Descuamare Necroliză
epidermică
toxică
Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii
Mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Proteinurie
uşoară Insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic
uremic (vezi pct.
4.4)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Simptome
pseudo-gripale -
cele mai
frecvente
simptome sunt:
febră, cefalee,
frisoane,
mialgie, astenie
şi anorexie.
Tusea, rinita,
starea generală
de rău,
transpiraţiile şi
tulburările de
somn au fost, de
asemenea,
raportate.
Edeme/edeme
periferice-
inclusiv edemul
facial. Edemele
sunt de obicei
reversibile după Febră
Astenie
Frisoane Reacţii la locul de
injectare – de
obicei uşoare
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
întreruperea
tratamentului.
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Toxicitate din
cauza iradierii (vezi
pct. 4.5).
Reactivarea
leziunilor
postiradiere
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului de sân
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemie, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
12
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Activitate citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare
şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este
citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular),
blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro,
citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
13
Activitate antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabină produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabină poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o activitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanism de acţiune: Gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza,
enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabină şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabină induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau
metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic
mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
14
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabină nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabină este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai
mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare
să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă
15
de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită
scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/m
2.
În timpul săptămânii după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră/m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de doză şi reversibilă după
întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi postnatale.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorura de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustare pH)
Acid clorhidric (pentru ajustare pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament poate fi utilizat imediat și nu trebuie amestecat cu alte produse medicinale.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii de perfuzie:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu se păstrează la frigider sau congelator.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este furnizată în condiții sterile, în pungi de perfuzie din plastic
M312 flexibile cu straturi multiple, ambalate în folie de aluminiu. Dopul Minitulipe al pungii de
perfuzie constă dintr-un port cu ac cu îmbinare din clorobutil (fără latex) și se utilizează un tub
conector din poliolefină.
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este furnizată în cutii de carton, fiecare cutie conținând 1, 5 sau
10 pungi de perfuzie cu doză unică de 120 ml, 140 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml sau 220 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
- Calculați doza și decideți ce dimensiune de pungă de perfuzie cu Gemcitabina SUN este
necesară.
- Verificați dacă ambalajul produsului este deteriorat. Nu utilizați dacă prezintă semne de alterare.
- Aplicați pe folia de protecție eticheta cu informații pentru pacient.
Scoaterea pungii de perfuzie din folia de protecție și verificarea foliei de protecție
- Rupeți folia pe marginea crestată. Nu utilizați produsul dacă folia a fost deschisă anterior sau
dacă este deteriorată.
- Scoateți punga de perfuzie din folie.
- Utilizați produsul doar dacă punga de perfuzie și sigiliul sunt intacte. Înainte de administrare,
strângeți punga cu putere pentru a verifica dacă prezintă scurgeri. Dacă se constată prezența
scurgerilor, eliminați punga și soluția deoarece există riscul să fi fost afectată sterilitatea
produsului
- Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie
17
inspectate vizual pentru observarea particulelor și a decolorărilor. Dacă se observă
particule, nu se administrează.
Administrare
- Rupeți garnitura Minitulipe aplicând presiune cu mâna pe o parte.
- Folosind o tehnică aseptică, atașați setul de administrare steril.
- Consultați instrucțiunile de utilizare care însoțesc setul de administrare.
Măsuri de precauție
- Nu conectați în serie.
- Nu introduceți aditivi în punga de perfuzie.
- Soluția perfuzabilă este gata de utilizare și nu trebuie amestecată cu alte produse medicinale.
- După deschiderea pungii de perfuzie:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul
nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
- Gemcitabina soluţie perfuzabilă este doar pentru o singură utilizare.
Personalul trebuie să aibă la dispoziție materiale adecvate pentru manipulare, în special halate cu
mâneci lungi, măști de protecție, bonete, ochelari de protecție, mănuși sterile de unică folosință,
învelitori de protecție pentru zona de lucru și saci pentru colectarea deșeurilor.
Preparatele citotoxice nu vor fi manipulate de femeile gravide.
Dacă medicamentul ajunge în contact cu ochii, poate apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat
cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie consultat un medic. Dacă soluţia este vărsată pe
piele, clătiţi cu apă din abundenţă. Secrețiile și voma trebuie manipulate cu grijă.
Eliminare
Eliminați medicamentul neutilizat sau deșeurile în conformitate cu cerințele locale privind substanțele
citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8514/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina SUN 10 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă de perfuzie a 120 ml conține gemcitabină 1200 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 120 ml conține sodiu 549,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 140 ml conține gemcitabină 1400 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 140 ml conține sodiu 640,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 160 ml conține gemcitabină 1600 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 160 ml conține sodiu 732,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 170 ml conține gemcitabină 1700 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 170 ml conține sodiu 777,75 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 180 ml conține gemcitabină 1800 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 180 ml conține sodiu 823,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Fiecare pungă de perfuzie a 200 ml conține gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 200 ml conține sodiu 915,00 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
2
Fiecare pungă de perfuzie a 220 ml conține gemcitabină 2200 mg (sub formă de clorhidrat)
Un ml de soluție perfuzabilă conține gemcitabină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare pungă de perfuzie a 220 ml conține sodiu 1006,50 mg. Un ml de soluție perfuzabilă conține
sodiu 4,575 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluție limpede, incoloră, sterilă, fără particule vizibile, cu pH 6-8 și osmolaritate cuprinsă între 350 și
450 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată ȋn tratamentul carcinomului ovarian epitelial
avansat local sau metastazat, recurent, la pacienţii cu recidivă după un interval liber de cel puţin 6 luni
după tratamentul de primă linie pe bază de platină.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil,
recurent local sau metastazat la pacienţii cu recidivă după terapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care au existat contraindicaţii din
punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Pungile de perfuzie cu Gemcitabina SUN 10 mg/ml soluție perfuzabilă permit administrarea unui
volum de 120 ml/ 140 ml/ 160 ml/ 170 ml/ 180 ml/ 200 ml/ 220 ml de soluție (echivalentul a
1200 mg/1400 mg/1600 mg/ 1700 mg/ 1800 mg/ 2000 mg respectiv 2200 mg).
Dacă doza necesară nu poate fi realizată cu prezentările disponibile, se recomandă utilizarea unui
medicament alternativ cu substanța activă gemcitabină, inclusiv gemcitabină sub formă de concentrat
sau gemcitabină ca pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
3
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate
pe care îl manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2 o dată la
fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia
simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza
4
trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul
apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de Gemcitabina SUN
(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000- 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
5
Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.
Mod de administrare
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă se administrează exclusiv pe cale intravenoasă. Soluţia poate fi
administrată direct la pacient fără o preparare suplimentară . Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este
compatibilă cu setul de perfuzie i.v. la administrarea pe o durată de 30 de minute. De unică folosință.
Gemcitabina SUN este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulatoriu. În
general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de
administrare cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
şi renală
6
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice pre-existente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator (inclusiv teste virusologice) ale funcţiei renale şi
hepatice.
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au
fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte
chimioterapice. Hipertensiune acută şi activitate convulsivă au fost semnalate la majoritatea pacienţilor
cărora li s-a administrat gemcitabină şi care au prezentat SEPR, dar pot apărea şi alte simptome,
precum cefalee, letargie, confuzie şi cecitate. Diagnosticul este cel mai bine confirmat cu ajutorul
imagisticii prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a fost, în general, reversibil ca urmare a
intervenţiilor suportive adecvate. Tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt definitiv şi trebuie
aplicate măsuri de susţinere, incluzând controlul tensiunii arteriale şi terapia anticonvulsivă, dacă
SEPR apare în timpul terapiei.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct.4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă dacă
este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate şi cazuri letale.
Sindromul implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și proteinele din
spațiul intravascular ajung în spațiul interstițial. Manifestările clinice includ edem generalizat, creştere
în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem
pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul tratamentului,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive. Sindromul de
extravazare capilară poate surveni în timpul ciclurilor ulterioare de tratament şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Pulmonar
Au fost raportate în asociere cu terapia cu gemcitabină efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt
edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA).
Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină.
Utilizarea din timp a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (date după punerea pe piață) (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a
anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
7
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 549,00 mg (23,88 mmol) per pungă de perfuzie de 120 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 640,50 mg (27,86 mmol) per pungă de perfuzie de 140 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 732,00 mg (31,84 mmol) per pungă de perfuzie de 160 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 777,75 mg (33,83 mmol) per pungă de perfuzie de 170 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 823,50 mg (35,82 mmol) per pungă de perfuzie de 180 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 915,00 mg (39,80 mmol) per pungă de perfuzie de 200 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina SUN 10 mg/ml conține sodiu 1006,50 mg (43,78 mmol) per pungă de perfuzie de
220 ml.
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice
semnificative sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai
ales la pacienţii care au primit doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile
ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie
concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul
pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei
în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
8
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabină este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că
tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o
săptămână după iradiere.
Leziuni de tip postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu, esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabină este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze
în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabină produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la
aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi;
dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu cancer
bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre
pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse dependente de doză sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
9
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
(Neutropenie
Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia
medulară este de
obicei uşoară
până la moderată
şi afectează în
special numărul
de granulocite
(vezi pct. 4.2 și
4.4)
Trombocitopenie
Anemie Neutropenie
febrilă Trombocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie
anafilactoidă
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Insomnie
SomnolenţăAccident
vascular cerebral Sindrom de
encefalopatie
posterioară
reversibilă (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
cardiace Aritmii,
predominant de
natură
supraventriculară
Insuficienţă
cardiacă Infarct miocardic
Tulburări
vasculare Semne clinice de
vasculită periferică
şi gangrenă
Hipotensiune
arterialăSindrom de
extravazare
capilară (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee – de
obicei uşoară şi
se remite rapid
fară tratament Tuse
Rinită Pneumonie
interstiţială (vezi
pct. 4.4)
Bronhospasm –
de obicei uşor şi
tranzitor, dar
poate necesita
tratament
parenteral Edem pulmonar
Sindromul de
detresă respiratorie
acută a adultului
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
gastro-Vărsături
Greaţă Diaree
Stomatită şi Colită ischemică
10
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
intestinale ulceraţii la
nivelul
mucoasei
bucale
Constipaţie
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice (ASAT
şi ALAT) şi a
fosfatazei
alkaline Creşterea
bilirubinei Hepatotoxicitate
gravă, incluzând
insuficienţă
hepatică şi deces Creşterea gama-
glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii de
natură alergică
asociate frecvent
cu prurit
Alopecie Prurit
Transpiraţii Reacţii cutanate
severe, incluzând
descuamări şi
erupţii cutanate
buloase
Ulceraţii
Formarea de
vezicule şi leziuni
cutanate
Descuamare Necroliză
epidermică
toxică
Sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii
Mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Proteinurie
uşoară Insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic
uremic (vezi pct.
4.4)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Simptome
pseudo-gripale -
cele mai
frecvente
simptome sunt:
febră, cefalee,
frisoane,
mialgie, astenie
şi anorexie.
Tusea, rinita,
starea generală
de rău,
transpiraţiile şi
tulburările de
somn au fost, de
asemenea,
raportate.
Edeme/edeme
periferice-
inclusiv edemul
facial. Edemele
sunt de obicei
reversibile după Febră
Astenie
Frisoane Reacţii la locul de
injectare – de
obicei uşoare
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
întreruperea
tratamentului.
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Toxicitate din
cauza iradierii (vezi
pct. 4.5).
Reactivarea
leziunilor
postiradiere
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului de sân
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemie, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
12
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Activitate citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare
şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este
citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular),
blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro,
citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
13
Activitate antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabină produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabină poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o activitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanism de acţiune: Gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza,
enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabină şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabină induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau
metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic
mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
14
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabină nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabină este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai
mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare
să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă
15
de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită
scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/m
2.
În timpul săptămânii după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră/m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de doză şi reversibilă după
întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi postnatale.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorura de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustare pH)
Acid clorhidric (pentru ajustare pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament poate fi utilizat imediat și nu trebuie amestecat cu alte produse medicinale.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii de perfuzie:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu se păstrează la frigider sau congelator.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este furnizată în condiții sterile, în pungi de perfuzie din plastic
M312 flexibile cu straturi multiple, ambalate în folie de aluminiu. Dopul Minitulipe al pungii de
perfuzie constă dintr-un port cu ac cu îmbinare din clorobutil (fără latex) și se utilizează un tub
conector din poliolefină.
Gemcitabina SUN soluție perfuzabilă este furnizată în cutii de carton, fiecare cutie conținând 1, 5 sau
10 pungi de perfuzie cu doză unică de 120 ml, 140 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml sau 220 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
- Calculați doza și decideți ce dimensiune de pungă de perfuzie cu Gemcitabina SUN este
necesară.
- Verificați dacă ambalajul produsului este deteriorat. Nu utilizați dacă prezintă semne de alterare.
- Aplicați pe folia de protecție eticheta cu informații pentru pacient.
Scoaterea pungii de perfuzie din folia de protecție și verificarea foliei de protecție
- Rupeți folia pe marginea crestată. Nu utilizați produsul dacă folia a fost deschisă anterior sau
dacă este deteriorată.
- Scoateți punga de perfuzie din folie.
- Utilizați produsul doar dacă punga de perfuzie și sigiliul sunt intacte. Înainte de administrare,
strângeți punga cu putere pentru a verifica dacă prezintă scurgeri. Dacă se constată prezența
scurgerilor, eliminați punga și soluția deoarece există riscul să fi fost afectată sterilitatea
produsului
- Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie
17
inspectate vizual pentru observarea particulelor și a decolorărilor. Dacă se observă
particule, nu se administrează.
Administrare
- Rupeți garnitura Minitulipe aplicând presiune cu mâna pe o parte.
- Folosind o tehnică aseptică, atașați setul de administrare steril.
- Consultați instrucțiunile de utilizare care însoțesc setul de administrare.
Măsuri de precauție
- Nu conectați în serie.
- Nu introduceți aditivi în punga de perfuzie.
- Soluția perfuzabilă este gata de utilizare și nu trebuie amestecată cu alte produse medicinale.
- După deschiderea pungii de perfuzie:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul
nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
- Gemcitabina soluţie perfuzabilă este doar pentru o singură utilizare.
Personalul trebuie să aibă la dispoziție materiale adecvate pentru manipulare, în special halate cu
mâneci lungi, măști de protecție, bonete, ochelari de protecție, mănuși sterile de unică folosință,
învelitori de protecție pentru zona de lucru și saci pentru colectarea deșeurilor.
Preparatele citotoxice nu vor fi manipulate de femeile gravide.
Dacă medicamentul ajunge în contact cu ochii, poate apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat
cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie consultat un medic. Dacă soluţia este vărsată pe
piele, clătiţi cu apă din abundenţă. Secrețiile și voma trebuie manipulate cu grijă.
Eliminare
Eliminați medicamentul neutilizat sau deșeurile în conformitate cu cerințele locale privind substanțele
citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8514/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
