BENDAMUSTINA ACCORD 2,5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu pct.
6.6.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere microcristalină, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este
indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în decurs
de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie al mielomului multiplu (Durie-Salmon stadiul II progresiv sau stadiul III), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
2 Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie.
Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori >100000/μl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a
hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei
>10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea Bendamustina Accord la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Nu există nicio dovadă că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
3 - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- În timpul alăptării.
- Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie> 3,0 mg/dl).
- Icter.
- Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/μl sau, respectiv,
>100000/μl.
Infecţii
Au fost raportate infecţii, inclusiv pneumonie şi sepsis. În cazuri rare, infecţia a fost asociată cu
spitalizare, şoc septic şi deces. Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie ca urmare a tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţii. Pacienţilor cu mielosupresie indusă de
tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic în cazul în
care prezintă simptome sau semne de infecţie, incluzând febră sau simptome respiratorii.
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii toxice
cutanate şi exantem bulos. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost
administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este
incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu
continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu Bendamustina Accord
trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea
de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K+ oate lua în considerare administrarea de
alopurinol în timpul primelor două săptămâni de tratament cu bendamustină, dar nu neapărat ca procedură
standard. Cu toate acestea, au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul au fost administrate concomitent.
4
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii
anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la
perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie,
în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând
administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Când Bendamustina Accord este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
Bendamustina Accord şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea Bendamustina Accord poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de Bendamustina Accord cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie
excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care
prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea Bendamustina Accord la gravide. În studiile non-clinice
clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3).
Bendamustina Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu Bendamustina Accord
este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie
informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea de consiliere genetică.
5 Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia/fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu Bendamustina Accord.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustina Accord sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din ca
urmare a tratamentului cu Bendamustina Accord.
Alăptarea
Nu se ştie dacă Bendamustina Accord trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustina
Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu Bendamustina Accord.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu Bendamustina Accord au fost raportate ataxie, neuropatie
periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste
simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale
(febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS* Sepsis Pneumonie
primară atipică
Neoplazii
benigne,
maligne Sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
NOS*,
trombocito
penie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibi-
litate NOS* Reacţii
anafilactice,
reacţie
anafilactoidă Şoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Insomnie Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezii,
neuropatie
6 Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
senzorială
periferică,
sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt
palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardic
ă Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastrointestinală
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate
NOS * Eritem,
dermatită,
prurit, erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
hepatobiliare Insuficiență
hepatică
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Inflamare a
mucoaselor,
oboseală, febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multiplă de
organ
7 Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinei,
creştere a
creatininemiei,
creştere a
uremiei Creştere a
valorii serice
a AST,
creştere a
valorii serice
a ALT,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline,
creştere a
bilirubine-
miei,
hipopotase-
mie
NOS = nu se specifică altfel
La pacienţii care utilizează bendamustină în asociere cu alopurinol sau în asociere cu alopurinol şi
rituximab s-a raportat un număr mic de cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster), riscul de infecţie poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi necroză
epidermică toxică, sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Există raportări de tumori secundare, incluzând sindrom mielodisplazic, tulburări mieloproliferative,
leucemie mieloidă acută şi carcinom bronşic. Asocierea cu terapia cu clorhidrat de bendamustină nu a fost
stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină la interval de 3
săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul
2 CTC, care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a
dozei.
8 Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute bendamustină în
ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care limitează doza a fost
trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei
scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace
pentru a controla reacţiile adverse hematologice.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a lanțurilor
de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi
repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat
în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, cancer
pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi
studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de
origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit
de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar
absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial
determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că
nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau
rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfocitară cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfocitară cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² i.v. în
zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o
durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul
de a preveni sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la
pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p <0,0001, la cea mai recentă monitorizare).
Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic (mediana nu a fost
atinsă). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, în cazul tratamentului cu BEN şi de 6 luni pentru
tratamentul cu CLB (p <0,0001). Evaluarea siguranţei în ambele braţe de tratament nu a evidenţiat reacţii
adverse neaşteptate, ca natură şi frecvenţă. Doza de BEN a fost redusă la 34% dintre pacienţi. Tratamentul
cu BEN a fost întrerupt la 3,9% dintre pacienţi, din cauza reacţiilor alergice.
Limfom non-Hodgkin latent
Indicaţia pentru limfomul non-Hodgkin latent se bazează pe două studii clinice de fază II, necontrolate.
9
În studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienţi cu limfoame non-Hodgkin latente cu
celule B, care nu au prezentat răspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine
rituximab au fost trataţi cu BEN în monoterapie. Pacienţilor li s-a administrat anterior o medie de 3
scheme chimioterapice sau terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau
rituximab a fost de 2. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în decurs de 6 luni după tratamentul
cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2, planificate pentru cel puţin 6 cicluri.
Durata tratamentului a depins de răspuns (6 cicluri planificate). Procentul de răspuns global a fost de 75%,
incluzând 17% răspuns complet (RC şi CRU) şi 58% răspuns parţial, după cum a fost evaluat de comisia
independentă de evaluare. Durata medie a remisiunii a fost de 40 de săptămâni. În general, BEN a fost
bine tolerat atunci când a fost administrat în această doză şi schemă terapeutică.
Această indicaţie este susţinută şi de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77
pacienţi. Patologia pacienţilor a fost mult mai eterogenă, incluzând limfoame non-Hodgkin latente sau
transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine
rituximab. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în termen de 6 luni după tratamentul cu
rituximab sau au avut o reacţie nedorită la tratamentul anterior cu rituximab. Pacienţilor li s-a administrat
o medie de 3 scheme chimioterapice anterioare sau de terapii biologice. Numărul mediu de terapii
anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Procentul de răspuns global a fost de 76%, cu o durata
medie a răspunsului de 5 luni (29 săptămâni [IÎ 95% 22,1, 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu clorhidrat
de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison
(MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au fost luate în
considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în
zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a
depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie
până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni cu în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni
pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în
conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120
mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.
În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de
echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
10 hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu
durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost
regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare:
monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil
bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de
expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost,
după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale
ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile
pe termen lung efectuate la femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol ( E 421).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
11 2 ani
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC şi
timp de 2 zile la temperaturi între 2 și 8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul
de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod
normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ºC, cu excepția cazului în care
reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra flaconul în ambalajul original
pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 10 ml sau 50 ml, cu dop din cauciuc
bromobutilic şi capsă din aluminiu de tip flip-off.
Flacoanele cu capacitatea de 10 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii a
câte 5, 10 şi 20 flacoane.
Flacoanele cu capacitatea de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în cutii
cu 1 și 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustina Accord, trebuie evitate inhalarea, contactul cutanat sau cu mucoasele (se
vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent clătite cu apă şi
săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la
bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile.
Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.
1. Reconstituire
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie
perfuzabilă care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin
agitare;
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie
perfuzabilă care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin
agitare.
12
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează doza totală
recomandată de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu o
soluţie de NaCl 0,9% până la un volum final de aproximativ 500 ml.
Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat numai
cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 minute.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL/NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8509/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu pct.
6.6.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere microcristalină, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este
indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în decurs
de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie al mielomului multiplu (Durie-Salmon stadiul II progresiv sau stadiul III), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
2 Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie.
Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori >100000/μl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a
hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei
>10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea Bendamustina Accord la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Nu există nicio dovadă că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
3 - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- În timpul alăptării.
- Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie> 3,0 mg/dl).
- Icter.
- Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/μl sau, respectiv,
>100000/μl.
Infecţii
Au fost raportate infecţii, inclusiv pneumonie şi sepsis. În cazuri rare, infecţia a fost asociată cu
spitalizare, şoc septic şi deces. Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie ca urmare a tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţii. Pacienţilor cu mielosupresie indusă de
tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic în cazul în
care prezintă simptome sau semne de infecţie, incluzând febră sau simptome respiratorii.
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii toxice
cutanate şi exantem bulos. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost
administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este
incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu
continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu Bendamustina Accord
trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea
de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K+ oate lua în considerare administrarea de
alopurinol în timpul primelor două săptămâni de tratament cu bendamustină, dar nu neapărat ca procedură
standard. Cu toate acestea, au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul au fost administrate concomitent.
4
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii
anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la
perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie,
în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând
administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Când Bendamustina Accord este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
Bendamustina Accord şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea Bendamustina Accord poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de Bendamustina Accord cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie
excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care
prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea Bendamustina Accord la gravide. În studiile non-clinice
clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3).
Bendamustina Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu Bendamustina Accord
este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie
informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea de consiliere genetică.
5 Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia/fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu Bendamustina Accord.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustina Accord sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din ca
urmare a tratamentului cu Bendamustina Accord.
Alăptarea
Nu se ştie dacă Bendamustina Accord trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustina
Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu Bendamustina Accord.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu Bendamustina Accord au fost raportate ataxie, neuropatie
periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste
simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale
(febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS* Sepsis Pneumonie
primară atipică
Neoplazii
benigne,
maligne Sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
NOS*,
trombocito
penie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibi-
litate NOS* Reacţii
anafilactice,
reacţie
anafilactoidă Şoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Insomnie Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezii,
neuropatie
6 Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
senzorială
periferică,
sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt
palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardic
ă Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastrointestinală
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate
NOS * Eritem,
dermatită,
prurit, erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
hepatobiliare Insuficiență
hepatică
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Inflamare a
mucoaselor,
oboseală, febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multiplă de
organ
7 Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din datele
disponibile)
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinei,
creştere a
creatininemiei,
creştere a
uremiei Creştere a
valorii serice
a AST,
creştere a
valorii serice
a ALT,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline,
creştere a
bilirubine-
miei,
hipopotase-
mie
NOS = nu se specifică altfel
La pacienţii care utilizează bendamustină în asociere cu alopurinol sau în asociere cu alopurinol şi
rituximab s-a raportat un număr mic de cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster), riscul de infecţie poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi necroză
epidermică toxică, sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Există raportări de tumori secundare, incluzând sindrom mielodisplazic, tulburări mieloproliferative,
leucemie mieloidă acută şi carcinom bronşic. Asocierea cu terapia cu clorhidrat de bendamustină nu a fost
stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină la interval de 3
săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul
2 CTC, care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a
dozei.
8 Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute bendamustină în
ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care limitează doza a fost
trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei
scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace
pentru a controla reacţiile adverse hematologice.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a lanțurilor
de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi
repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat
în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, cancer
pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi
studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de
origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit
de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar
absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial
determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că
nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau
rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfocitară cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfocitară cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² i.v. în
zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o
durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul
de a preveni sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la
pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p <0,0001, la cea mai recentă monitorizare).
Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic (mediana nu a fost
atinsă). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, în cazul tratamentului cu BEN şi de 6 luni pentru
tratamentul cu CLB (p <0,0001). Evaluarea siguranţei în ambele braţe de tratament nu a evidenţiat reacţii
adverse neaşteptate, ca natură şi frecvenţă. Doza de BEN a fost redusă la 34% dintre pacienţi. Tratamentul
cu BEN a fost întrerupt la 3,9% dintre pacienţi, din cauza reacţiilor alergice.
Limfom non-Hodgkin latent
Indicaţia pentru limfomul non-Hodgkin latent se bazează pe două studii clinice de fază II, necontrolate.
9
În studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienţi cu limfoame non-Hodgkin latente cu
celule B, care nu au prezentat răspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine
rituximab au fost trataţi cu BEN în monoterapie. Pacienţilor li s-a administrat anterior o medie de 3
scheme chimioterapice sau terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau
rituximab a fost de 2. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în decurs de 6 luni după tratamentul
cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2, planificate pentru cel puţin 6 cicluri.
Durata tratamentului a depins de răspuns (6 cicluri planificate). Procentul de răspuns global a fost de 75%,
incluzând 17% răspuns complet (RC şi CRU) şi 58% răspuns parţial, după cum a fost evaluat de comisia
independentă de evaluare. Durata medie a remisiunii a fost de 40 de săptămâni. În general, BEN a fost
bine tolerat atunci când a fost administrat în această doză şi schemă terapeutică.
Această indicaţie este susţinută şi de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77
pacienţi. Patologia pacienţilor a fost mult mai eterogenă, incluzând limfoame non-Hodgkin latente sau
transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine
rituximab. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în termen de 6 luni după tratamentul cu
rituximab sau au avut o reacţie nedorită la tratamentul anterior cu rituximab. Pacienţilor li s-a administrat
o medie de 3 scheme chimioterapice anterioare sau de terapii biologice. Numărul mediu de terapii
anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Procentul de răspuns global a fost de 76%, cu o durata
medie a răspunsului de 5 luni (29 săptămâni [IÎ 95% 22,1, 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu clorhidrat
de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison
(MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au fost luate în
considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în
zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a
depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie
până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni cu în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni
pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în
conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120
mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.
În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de
echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
10 hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu
durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost
regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare:
monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil
bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de
expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost,
după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale
ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile
pe termen lung efectuate la femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol ( E 421).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
11 2 ani
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC şi
timp de 2 zile la temperaturi între 2 și 8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul
de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod
normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ºC, cu excepția cazului în care
reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra flaconul în ambalajul original
pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 10 ml sau 50 ml, cu dop din cauciuc
bromobutilic şi capsă din aluminiu de tip flip-off.
Flacoanele cu capacitatea de 10 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii a
câte 5, 10 şi 20 flacoane.
Flacoanele cu capacitatea de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în cutii
cu 1 și 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustina Accord, trebuie evitate inhalarea, contactul cutanat sau cu mucoasele (se
vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent clătite cu apă şi
săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la
bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile.
Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.
1. Reconstituire
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie
perfuzabilă care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin
agitare;
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie
perfuzabilă care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin
agitare.
12
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează doza totală
recomandată de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu o
soluţie de NaCl 0,9% până la un volum final de aproximativ 500 ml.
Bendamustina Accord 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat numai
cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 minute.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL/NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8509/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
