LIPERTANCE 10 mg/5 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LIPERTANCE 10 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate
[LIPERTANCE 20 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 40 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg,
perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu
amlodipină 10 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu
amlodipină 10 mg.]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (27,46 mg pentru LIPERTANCE 10/5/5 mg, 54,92 mg
pentru LIPERTANCE 20/5/5 mg, 20/10/5 mg și 20/10/10 mg, și 109,84 mg pentru LIPERTANCE
40/10/10 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
LIPERTANCE 10/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 7 mm, cu o
rază de curbură de 25 mm, marcate cu "
" pe o față și cu "" pe cealaltă față.
[LIPERTANCE 20/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 8,8 mm, cu o
rază de curbură de 32 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 20/10/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, pătrate, cu latura de 9 mm, cu o rază
de curbură de 16 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 20/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 12,7 mm și
lățime de 6,35 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 40/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 16 mm și
lățime de 8 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala
coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a
căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent,
în aceleași doze.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4)
LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei 60 ml/min și nu este
recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea
treptată individuală a dozei fiecărei componente.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Pacienții vârstnici pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.
Pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.2)
LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este
contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile
date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la
statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;
• Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale
transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
• În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.6);
• Hipotensiune arterială severă;
• Șoc (inclusiv șoc cardiogen);
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă și stenoză aortică de grad mare);
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală
(RFG < 60 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină, perindopril și amlodipină trebuie luate
în considerare pentru LIPERTANCE.
Efecte hepatice
Din cauza prezenței componentei atorvastatină în LIPERTANCE, trebuie efectuate periodic teste ale
funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică
trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale
transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o
creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale
(LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau
întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție
la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au afecțiuni hepatice în antecedente.
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles
pe deplin. Pacienţii trataţi cu LIPERTANCE, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice
ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea LIPERTANCE şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este
prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Este necesară
monitorizarea atentă a pacienților tratați cu LIPERTANCE și care prezintă insuficiență hepatică severă.
Luând în considerare efectele atorvastatinei, perindoprilului și amlodipinei, LIPERTANCE este
contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor
serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale. LIPERTANCE
trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități
substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente. Dacă este necesară modificarea dozei,
aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, amlodipina poate afecta, în situații rare, musculatura
scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o
afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență
renală.
Determinarea creatin kinazei:
Concentrația plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau
în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK,
deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale concentrațiilor
plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5
până la 7 zile, pentru confirmarea rezutatelor.
Înainte de tratament:
Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi la rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficiență renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori
LSVN), tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului:
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu LIPERTANCE, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului.
Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului .
Tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a
valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliză.
Tratament concomitent cu alte medicamente:
Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când
LIPERTANCE este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
(de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină,
ezetimibă, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va
lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după
întreruperea tratamentului cu statină.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu LIPERTANCE este
necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi
cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai
mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct.
4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, prin urmare,
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul
terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstițială:
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt.
Diabet zaharat:
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea,
acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un
motiv de întrerupere a tratamentului cu LIPERTANCE. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la
6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi
atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu
insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al ECA,
cum este LIPERTANCE (vezi pct. 4.5).
Insuficiență cardiacă:
LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă. Într-un studiu pe
termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV
NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în
grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina,
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de
evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea
arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la
pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regumului alimentar hiposodat,
dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi
pct 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice
de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc
crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie
monitorizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină
pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct
miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi
perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o
contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile
tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea
tratamentului cu LIPERTANCE.
Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală:
Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, LIPERTANCE trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă dar
care nu este de grad mare. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu obstrucție severă la nivelul
tractului de ejecție al ventriculului stâng.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant
renal recent.
Insuficiență renală:
LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearence-ul creatininei 60ml/min și nu este
recomandat la pacienții cu clearence-ul creatininei < 60ml/min (insuficiență renală moderată spre severă).
La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru
aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ECA, precum perindopril, poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei
renale. Insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după
întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă
hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală.
Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei
şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent
cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă.
Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de LIPERTANCE poate fi necesară.
Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.
Efectul combinaţiei în doză fixă LIPERTANCE nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa
renală, dozele de LIPERTANCE trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate
separat.
Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se
utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti
pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice
moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, LIPERTANCE trebuie întrerupt imediat şi trebuie
iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a
fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au
dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.
Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent
supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut
de angioedem în condiţiile tratamentului cu LIPERTANCE (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat
angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au
dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu LIPERTANCE care acuză dureri abdominale.
Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este LIPERTANCE, în cursul
tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar,
dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără
alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie deosebită la
pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul
unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă LIPERTANCE este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să
raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei
din celelalte rase.
LIPERTANCE, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe
mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca
parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu LIPERTANCE.
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu
medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, LIPERTANCE poate bloca formarea angiotensinei II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei.
Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>
70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută,
acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin
potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu
heparina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o
creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori fatale. Dacă
utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu LIPERTANCE este considerată justificată,
aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Asocierea cu litiu:
Asocierea între litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este LIPERTANCE, nu este în general
recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a funcției
renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Excipienți:
Lactoză: pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, sindrom de malabsorbție la
glucoză-galactoză sau deficit de lactază (Lapp) nu trebuie să utilizeze LIPERTANCE.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecevență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și
5.1).
Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost
realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai
jos.
Medicamente care determină hiperkaliemie:
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Perindopril Aliskiren
Administrarea concomitentă de LIPERTANCE cu
aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet
zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73m²), din cauza riscului de apariție al
hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină
Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul
citocromului P450 3A4 (CYP3A4) și este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de
captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un
risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate
fi crescut în cazul administrării concomitente de
atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de
a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4
determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai
jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea
concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de
exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV,
incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc). În cazul în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu
unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai
mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu
inhibitor al ECA și blocant al
receptorilor de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală
aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet
zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal,
tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al
receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă
mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor,
hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea
unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de
angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale
bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este
angioedemul.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu
inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii
acestuia. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE în
asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile
plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Diuretice care economisesc
potasiu (cum sunt triamteren,
amilorid, eplerenona,
spironolactona), săruri de
potasiu
Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie
(cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența
renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea
LIPERTANCE cu aceste medicamente nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea
concomitentă este recomandată, aceste medicamente
trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea
kaliemiei.
Amlodipină Dantrolen (perfuzie)
La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi
colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după
administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din
cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se
evite administrarea concomitentă a medicamentelor care
conțin blocante ale canalelor de calciu, cum este
LIPERTANCE, la pacienţii susceptibili de hipertermie
malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie
malignă.
Atorvastatină /
Amlodipină
Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de
grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi
Tabelul 1).
Administrarea de LIPERTANCE, care conține
amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu
este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi
crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a
efectului de scădere a tensiunii arteriale.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu,
eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol)
pot determina creşterea concentraţiei plasmatice
de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un
risc crescut de miopatie la utilizarea
eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune care să evalueze
efectele amiodaronei sau verapamilului asupra
atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul
inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină
poate determina o creştere a expunerii la
atorvastatină. Ca urmare, la administrarea
concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4,
trebuie luată în considerare o doză maximă mai
mică a componentei atorvastatină în
LIPERTANCE şi se recomandă monitorizarea
clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată
după iniţiere sau după ajustarea dozei de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu
inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la
scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de
interacţiune dual al rifampicinei (inductor al
citocromului P450 3A şi inhibitor al
transportorului de captare hepatocitar
OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei,
deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o
reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice
a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină
în hepatocite este necunoscut, iar dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct
de vedere al eficacității.
Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate
de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a
avut o uşoară creştere (vezi Tabelul 2). Pacienţii
trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi
corespunzător.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Ezetimib
Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată
cu evenimente musculare incluzând
rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor
evenimente poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu
atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine,
din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost
raportate evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării
concomitente de atorvastatină cu acid fusidic.
Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi
poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Gemfibrozil/derivaţi ai
acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată
ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor
evenimente poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu
atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică
doză de atorvastatină necesară pentru atingerea
obiectivului terapeutic şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai proteinelor de
transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu
ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1).
Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de
captare asupra concentraţiei de atorvastatină în
hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă
reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu
privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care
urmează un tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină, în
doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o
scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a
timpului de protrombină pe parcursul primelor 4
zile de tratament, cu revenire la valorile normale
în decurs de 15 zile de tratament cu
atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative
clinic cu anticoagulante, la pacienţii care
urmează tratment cu anticoagulante cumarinice,
timpul de protrombină trebuie determinat înainte
de începerea administrării de LIPERTANCE şi
apoi în mod frecvent în perioada de început a
tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar
modificări semnificative ale timpului de
protrombină. După atingerea unui timp de
protrombină stabil, monitorizarea timpului de
protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se
modifică doza de LIPERTANCE sau se întrerupe
tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură.
La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu
sângerări sau modificări ale timpului cu
protrombină.
Perindopril
Medicamente antidiabetice
(insuline, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA
şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de
hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil
să apară în primele săptămâni de tratament
asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă
renală. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu
atenție în timpul primei luni de tratament.
Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea
dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene
(A.I.N.S.), inclusiv acid
acetilsalicilic 3 g/zi
Când IECA se administrează concomitent cu
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze
antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS
neselective), poate să apară o scădere a efectului
antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi
AINS poate duce la creşterea riscului de
agravare a funcţiei renale, inclusiv de
insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei,
mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-
existentă. Asocierea dintre LIPERTANCE și
A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
terapiei asociate şi periodic după aceea.
Amlodipină Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu
inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4
(inhibitori de protează, antifungice de tip azolic,
antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate
determina o creştere semnificativă a expunerii la
amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii
farmacocinetice poate fi mai accentuată la
vârstnici. Prin urmare, este necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelorired.
Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul
inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor
CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina o concentraţie
plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea
amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie
efectuată cu precauţie.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină
Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare
la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,
după administrarea concomitentă de
atorvastatină şi colchicină au fost raportate
cazuri de miopatie; astfel prescrierea
atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie
făcută cu precauţie.
Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării
concomitente de colestipol cu atorvastatin. Cu
toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai
mari la administrarea concomitentă de colestipol
şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în
monoterapie a fiecărui medicament.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi
contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi
etinilestradiol (vezi Tabelul 2).
Perindopril Gliptine (linagliptină, saxagliptină,
sitagliptină, vildagliptină) Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii
activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de
către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu
un inhibitor al ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul
antihipertensiv al IECA.
Antidepresive
tricilice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a unor anumite
anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice
cu IECA poate determina o scădere mai
accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4).
Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând
înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi
simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
şi IECA, inclusiv perindopril.
Amlodipină Digoxină, atorvastatină, warfarină
sau ciclosporină În studiile clinice de interacțiuni, amlodipina nu
afectează farmacocinetica atorvastatinei,
digoxină, warfarină sau ciclosporină.
Perindopril /
Amlodipină Agenți antihipertensivi și
vasodilatoare
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente
poate creşte efectele hipotensoare ale
LIPERTANCE. Utilizarea concomitentă cu
nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte
vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile
tensionale.
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi /
Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile
(zilele 14 - 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, a
nu se depăşi doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8
ore, 10 zile 20 mg, doză unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină
5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 de zile ↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe
zi, 14 zile 20 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi .
Claritromicină 500 mg
de două ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe zi,
timp de 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de
două ori pe zi /
Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două
ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute
după administrarea de
atorvastatină
40 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe
zi, 9 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o
dată pe zi, 4 zile 40 mg, doză unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg
de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 zile ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml
o dată pe zi * 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Diltiazem 240 mg o dată
pe zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de
patru ori pe zi, 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 2 săptămâni puţin de 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de
patru ori pe zi, 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată
pe zi, 14 zile 10 mg, timp de 3 zile ↓ 41% Fără recomandări specifice
Rifampicină 600 mg o
dată pe zi, 7 zile
(administrare în acelaşi
timp) 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o
dată pe zi, 5 zile (doze
separate) 40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi
Fenofibrat 160 mg o
dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi
Boceprevir 800 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 2.3 % Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi. Doza
de atorvastatină nu trebuie să
depășească doza zilnică de
20 mg în timpul amdinistrării
concomitente cu boceprevir.
Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa
procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare).
#
Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ
cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea
de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi
schema de
administrare Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză
(mg) Modificarea ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi, timp
de 22 de zile Contraceptiv oral o
dată pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 µg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi, timp
de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile Fără modificare Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir
1400 mg de două ori
pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi, timp
de 4 zile Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
Fără modificare Fără recomandări specifice.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” &Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de
contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcină:
Atorvastatină
Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
e anomalii congenitale după expunerea
intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să
rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul
sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă
verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).
Alăptare:
Atorvastatină
Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă
mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui sugar născut prematur.
Amlodipină
Fertilitate:
Atorvastatină
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
Perindopril
Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra
fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele LIPERTANCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
- Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de
reacţie poate fi afectată.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau
LIPERTANCE. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţa:
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului şi
amlodipinei sunt: nazofaringită, reacții alergice, hiperglicemie, cefalee, durere faringolaringeală, epistaxis,
constipație, flatulență, dispepsie, ameţeli, diaree, mialgie, artralgie, dureri ale extremităților, spasme
musculare, tumefieri articulare, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii
plasmatice crescute ale creatin kinazei, somnolenţă, amțeală, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri
abdominale, edem periferic, fatigabilitate, parestezie, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială,
tuse, dispnee, vărsături, disgeuzie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, crampe musculare, astenie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel:
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină, perindoprilul şi
amlodipină, şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare
(≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Infecţii şi
infestări
Nasofaringită Frecvente - -
Rinită - Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări
hematologice și
limfatice Trombocitopenie Rare Foarte rare Foarte rare
Leucopenie / Neutropenie - Foarte rare Foarte rare
Eozinofilie - Mai puţin
frecvente *
-
Agranulocitoză sau pancitopenie - Foarte rare -
Anemie hemolitică la pacienţi cu
deficit congenital de G-6PDH
- Foarte rare -
Scăderi ale valorilor
hemoglobinei şi hematocritului
- Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
Frecvente - Foarte rare
Anafilaxie Foarte rare - -
Tulburări
metabolice și de
nutriție Hiperglicemie Frecvente - Foarte rare
Hipoglicemie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
-
Hiponatriemie - Mai puţin
frecvente *
-
Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului
- Mai puţin
frecvente *
-
Anorexia Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente
-
Depresie - - Mai puţin
frecvente
Coșmaruri Mai puţin
frecvente
- -
Confuzie - Foarte rare Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă - Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Ameţeli Mai puţin
frecvente
Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente
Tremor - - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Sincope - Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Hipoestezie Mai puţin - Mai puţin
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
frecvente frecvente
Parestezii Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Vertij - Frecvente -
Hipertonie - - Foarte rare
Neuropatie periferică Rare - Foarte rare
Amnesia Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere Rare Frecvente Mai puţin
frecvente
Diplopie Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Pierderea auzului Foarte rare - -
Tulburări
cardiace Infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare Foarte rare
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare -
Aritmie - Foarte rare Foarte rare
Tahicardie - Mai puţin
frecvente *
-
Palpitații - Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Tulburări
vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte
aflate în raport cu hipotensiunea
arterială)
- Frecvente Mai puţin
frecvente
Vasculită - Mai puţin
frecvente *
Foarte rare
Infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare -
Eritem facial tranzitoriu - - Frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice
și mediastinale Durere faringo-laringiene Frecvente - -
Epistaxis Frecvente - -
Tuse - Frecvente Foarte rare
Dispnee - Frecvente Mai puţin
frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
-
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Dureri la nivelul etajelor
abdominale superior şi inferior
Mai puţin
frecvente
Frecvente Frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Diaree Frecvente Frecvente -
Constipaţie Frecvente Frecvente -
Xerostomie - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Pancreatită Mai puţin
frecvente
Foarte rare Foarte rare
Gastrită - - Foarte rare
Hiperplazie gingivală - - Foarte rare
Tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv diaree și
constipație)
- - Mai puţin
frecvente
Eructaţii Mai puţin
frecvente
- -
Flatulenţă Common
Frecvente
- -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică
(vezi pct. 4.4)
Mai puţin
frecvente
Foarte rare Foarte rare
Icter - - Foarte rare
Ccolestază Rare - -
Insuficienţă hepatică Foarte rare - -
Afecțiuni
cutanate și ale
țesutului
subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Urticarie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Purpură
- - Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - - Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Exantemă - - Mai puţin
frecvente
Alopecie Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Angioedem (vezi pct. 4.4) Rare Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Dermatită exfoliativă - - Foarte rare
Pemfigus - Mai puţin
frecvente *
-
Sindrom Stevens-Johnson Rare - Foarte rare
Reacţii de fotosensibilitate - Mai puţin
frecvente *
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică Rare - -
Eritem polimorf Rare Foarte rare Foarte rare
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
țesutului
conjunctiv Umflare a articulațiilor Frecvente - -
Umflare a gleznelor - - Frecvente
Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente - -
Artralgie Frecvente Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Spasme musculare Frecvente - -
Mialgie Frecvente Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare - Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere lombară Frecvente - Mai puţin
frecvente
Dureri cervicale Mai puţin
frecvente
- -
Oboseală musculară Mai puţin
frecvente
- -
Miopatie Rare - -
Miozit Rare - -
Rabdomioliz Rare - -
Tendinopatie, agravată uneori
prin ruptură de tendon
Rare - -
Miopatie necrozantă mediată
imun (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
- -
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Tulburări de micţiune - - Mai puţin
frecvente
Nicturie - - Mai puţin
frecvente
Creştere a frecvenţei urinare - - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală - Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală acută - Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului
genital Impotență/ Disfuncţie erectilă - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Foarte rare - Mai puţin
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
și sânului frecvente
Tulburări
generale și
la nivelul locului
de administrare Astenie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente
- Frecvente
Dureri toracice Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Durere - - Mai puţin
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente * Mai puţin
frecvente
Edem periferic Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Pirexie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
-
Investigații
diagnostice
Creştere a uremiei - Mai puţin
frecvente *
-
Creştere a creatininemiei - Mai puţin
frecvente *
-
Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice
- Rare Foarte rare **
Creştere a valorilor serice ale
bilirubinei - Rare -
Creştere a greutăţii corporale Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Test pozitiv pentru prezenţa
leucocitelor în urină
Mai puţin
frecvente
- -
Scădere a greutăţii corporale - - Mai puţin
frecvente
Valori anormale ale testelor
funcţiei hepatice
Frecvente - -
Concentraţii plasmatice crescute
ale creatin
kinazei
Frecvente - -
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate Căderi - Mai puţin
frecvente * -
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
**În majoritatea cazurilor, împreună cu colestază
Au fost raportate cazuri de sindrom extrapiramidal, în mod excepțional, la amlodipină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi
nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a
valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• Disfuncţii sexuale.
• Depresie.
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
• Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie
bazală ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu LIPERTANCE la om.
Atorvastatină:
Simptome și tratament
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
Perindopril:
Simptome:
Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator,
tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală,
anxietate şi tuse.
Tratament:
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc.
Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau
administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia
rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie
monitorizate continuu.
Amlodipină:
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită,
inclusiv şoc cu final letal.
Tratament:
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare
cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor
inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că
utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, alte combinații, Codul ATC: C10BX
Mecanism de acţiune:
Atorvastatină
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) care transformă angiotensina
I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia
angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din
plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al
eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA
determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel
activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea
inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse
(de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Efecte farmacodinamice:
Atorvastatină
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Insuficiență cardiacă:
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Amlodipină
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
2) Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de
oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină
vasospastică).
Eficacitate şi siguranţă clinică:
LIPERTANCE nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Atorvastatină
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului şi
apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază
de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Prevenția bolii cardiovasculare
ASCOT (Studiul AngloScandinav al Obiectivelor Finale Cardiace) este un studiu internațional randomizat
cu un design factorial 2x2. ASCOT a urmărit să compare efectele tratamentului cu două antihipertensive
la 19.257 pacienți (Braţul de Scădere a Hipertensiunii Arteriale – ASCOT-BSHA) și efectele adăugării de
atorvastatină 10 mg, controlat cu placebo, la 10.305 pacienți (Braţul de Scădere a Lipidelor – ASCOT-
BSL) asupra evenimentelor coronariene letale și non-letale.
Aceste efecte ale atorvastatinei asupra evenimentele coronariene fatale și non-fatale au fost evaluate la
pacienții hipertensivi cu vârsta între 40-79 ani fără infarct miocardic în antecedente sau tratament pentru
angină pectorală, cu niveluri ale CT ≤ 6.5 mmol/L (251 mg/dL). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori
de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de
boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total CT: HDL-colesterol >6,
boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente,
anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă fie cu amlodipină fie cu atenolol. Pentru a atinge
obiectivele controlului tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienții non-diabetici, < 130/80 mmHg la
pacienții cu diabet zaharat), s-a putut adaăuga perindopril la pacienții din grupul cu amlodipină și
bendroflumetiazidă la pacienții din grupul cu atenolol.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie
pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Asocierea de atorvastatină și amlodipină a demonstrat o reducere semnificativă al infarctului miocardic, în
cadrul obiectivulului primar de evenimente coronariene fatale și non-fatale, de 53% (95%CI [0.31; 0.69],
p 0.08; 0.59], p 0.36; 1.08]) comparativ cu atorvastatină,
atenolol și bendroflumetiazidă (n=1.978). S-a observat deasemenea o reducere cu 24% a evenimentelor
cardiovasculare totale și a procedurilor (95%CI [0.59;0.97]), reducerea cu 31% a evenimentelor
coronariene totale (95%CI [0.48;1.00]) și reducerea seminificativă cu 50% a accidentelor cerebrale letale
și non-letale (95%CI [0.29;0.86]), cu 39% a cazurilor de infarct miocardic non-letal, evenimente
coronariene letale și procedurilor de revascularizare coronariană (95% IÎ (0.38;0.97]) și cu 42% a
cazurilor de mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic și accident vascular cerebral (95% IÎ
[0.40;0.85]).
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste
24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor
ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Pacienți cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-
fatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent
cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor
cu 1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001) în
apariţia evenimentelor în comparaţie cu placebo.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra
mortalității, în timp de s-a observat un risc crescut de hiperkalemie, afectare renală acută și/sau
hipotensiune arterială, comprativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent
la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină:
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării
lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei
subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi
necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
înrolat 1997 de pacienţi: (Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor –
CAMELOT). 663dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2
ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor
cardiovasculare,
număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipin Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal
de evaluare
Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54-0,88) 0,003
cardiovasculare
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15.7) 95 (14,1) 0.73 (0,54-0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12.8) 86 (12,8) 0.58 (0,41-0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2.9) 11 (1,6) 0.73 (0,37-1,46) 0,37
Accident vascular
cerebral sau AIT
6 (0,9) 12 (1.8) 8 (1,2) 0.50 (0,19-1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0.3) 5 (0,7) 2.46 (0,48-12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0.8) 4 (0,6) 0.59 (0,14-2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0.6) 1 (0,1) NA 0,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5 (0,8) 2 (0.3) 8 (1,2) 2.6 (0,50-13,4) 0,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate - morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu
amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasă NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective
sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de
cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei
edemului pulmonar.
Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui
diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu LIPERTANCE
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de
atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere de 23% a
ASC a atorvastatinei, care nu este semnificativă clinic. Concentraţia maximă de perindopril a fost crescută
cu aproximativ 19%, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ, nu a fost afectată. Gradul de
absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată concomitent cu atorvastatina şi perindopril nu a fost
diferită semnificativ de gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată în monoterapie.
Atorvastatină:
Absobție
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastrointestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi
para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la
bărbaţi şi femei.
Insuficiență renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficiență hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax deaproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de
expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la
atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la
aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele
posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
Perindopril:
Absorbţie
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin
ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi,
toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, prin
urmare, perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în doză unică, dimineaţa, înainte
de masă.
Linearitate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de
aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficiență renală: Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se facă în funcţie
de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Pacienți cu ciroză hepatică: Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză:
clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de
perindoprilat formată nu este redusă şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină:
Absorbție
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de consumul de alimente.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60%
sub formă de metaboliţi.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență hepatică: Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă
hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea
ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de
aproximativ 40-60%.
Vârstnici: Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la
vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului
de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au realizat studii pre-clinice cu LIPERTANCE.
Atorvastatină:
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Conform dovezilor din
studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi
fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut
efect teratogen. cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure.
Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul
expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La
şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte
daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
Carcinogenitate, mutagenitate: Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a
manifestat potential mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci,
doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Perindopril:
Toxicitate cronică: În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a
fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de
embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca
şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând
moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri-
şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Carcinogenitate, mutagenitate: Nu s-au observat efecte mutagenice în studiile in vitro sau in vivo. Nu s-
au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.
Amlodipină:
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de
ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Influența asupra fertilității: La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul
masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu
efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30
zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală
timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de
10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza
tă la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Film:
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima
deschidere a flaconului din polipropilenă.
Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima
deschidere a flaconului din polietilenă de înaltă densitate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din polipropilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (toate concentrațiile exceptând 40/10/10 mg): Acest medicament
nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (concentrația 40/10/10 mg): A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi ferit de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă
densitate. Capacul din polietilenă de joasă densitate conține desicant. Flaconul cu comprimate de 10/5/5
mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.
100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din
polipropilenă. Capacul conține desicant. Flaconul conține capsule cu desicant.
Cutie cu 30, 90 (3 flacoane a câte 30 comprimate) sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8494/2016/01-03
8495/2016/01-03
8496/2016/01-03
8497/2016/01-03
8498/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LIPERTANCE 10 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate
[LIPERTANCE 20 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]
[LIPERTANCE 40 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg,
perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu
amlodipină 5 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu
amlodipină 10 mg.]
[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg,
perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu
amlodipină 10 mg.]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (27,46 mg pentru LIPERTANCE 10/5/5 mg, 54,92 mg
pentru LIPERTANCE 20/5/5 mg, 20/10/5 mg și 20/10/10 mg, și 109,84 mg pentru LIPERTANCE
40/10/10 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
LIPERTANCE 10/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 7 mm, cu o
rază de curbură de 25 mm, marcate cu "
" pe o față și cu "" pe cealaltă față.
[LIPERTANCE 20/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 8,8 mm, cu o
rază de curbură de 32 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 20/10/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, pătrate, cu latura de 9 mm, cu o rază
de curbură de 16 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 20/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 12,7 mm și
lățime de 6,35 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
[LIPERTANCE 40/10/10 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, cu lungime de 16 mm și
lățime de 8 mm, marcate cu "" pe o față și cu "" pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala
coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a
căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent,
în aceleași doze.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4)
LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei 60 ml/min și nu este
recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea
treptată individuală a dozei fiecărei componente.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Pacienții vârstnici pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.
Pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.2)
LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este
contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile
date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la
statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;
• Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale
transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
• În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.6);
• Hipotensiune arterială severă;
• Șoc (inclusiv șoc cardiogen);
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă și stenoză aortică de grad mare);
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală
(RFG < 60 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină, perindopril și amlodipină trebuie luate
în considerare pentru LIPERTANCE.
Efecte hepatice
Din cauza prezenței componentei atorvastatină în LIPERTANCE, trebuie efectuate periodic teste ale
funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică
trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale
transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o
creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale
(LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau
întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție
la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au afecțiuni hepatice în antecedente.
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles
pe deplin. Pacienţii trataţi cu LIPERTANCE, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice
ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea LIPERTANCE şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este
prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Este necesară
monitorizarea atentă a pacienților tratați cu LIPERTANCE și care prezintă insuficiență hepatică severă.
Luând în considerare efectele atorvastatinei, perindoprilului și amlodipinei, LIPERTANCE este
contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor
serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale. LIPERTANCE
trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități
substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente. Dacă este necesară modificarea dozei,
aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, amlodipina poate afecta, în situații rare, musculatura
scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o
afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență
renală.
Determinarea creatin kinazei:
Concentrația plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau
în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK,
deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale concentrațiilor
plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5
până la 7 zile, pentru confirmarea rezutatelor.
Înainte de tratament:
Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi la rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficiență renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori
LSVN), tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului:
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu LIPERTANCE, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului.
Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului .
Tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a
valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliză.
Tratament concomitent cu alte medicamente:
Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când
LIPERTANCE este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
(de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină,
ezetimibă, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va
lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după
întreruperea tratamentului cu statină.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu LIPERTANCE este
necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi
cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai
mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct.
4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, prin urmare,
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul
terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstițială:
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt.
Diabet zaharat:
Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la
unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de
hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea,
acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un
motiv de întrerupere a tratamentului cu LIPERTANCE. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la
6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi
atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu
insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al ECA,
cum este LIPERTANCE (vezi pct. 4.5).
Insuficiență cardiacă:
LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă. Într-un studiu pe
termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV
NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în
grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina,
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de
evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea
arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la
pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regumului alimentar hiposodat,
dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi
pct 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice
de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc
crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie
monitorizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină
pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct
miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi
perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o
contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile
tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea
tratamentului cu LIPERTANCE.
Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală:
Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, LIPERTANCE trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă dar
care nu este de grad mare. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu obstrucție severă la nivelul
tractului de ejecție al ventriculului stâng.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant
renal recent.
Insuficiență renală:
LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearence-ul creatininei 60ml/min și nu este
recomandat la pacienții cu clearence-ul creatininei < 60ml/min (insuficiență renală moderată spre severă).
La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru
aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ECA, precum perindopril, poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei
renale. Insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după
întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă
hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală.
Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei
şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent
cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă.
Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de LIPERTANCE poate fi necesară.
Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.
Efectul combinaţiei în doză fixă LIPERTANCE nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa
renală, dozele de LIPERTANCE trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate
separat.
Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se
utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti
pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice
moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, LIPERTANCE trebuie întrerupt imediat şi trebuie
iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a
fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au
dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.
Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent
supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut
de angioedem în condiţiile tratamentului cu LIPERTANCE (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat
angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au
dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu LIPERTANCE care acuză dureri abdominale.
Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este LIPERTANCE, în cursul
tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar,
dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără
alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie deosebită la
pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul
unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă LIPERTANCE este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să
raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei
din celelalte rase.
LIPERTANCE, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe
mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca
parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu LIPERTANCE.
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu
medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, LIPERTANCE poate bloca formarea angiotensinei II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei.
Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>
70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută,
acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin
potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu
heparina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o
creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori fatale. Dacă
utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu LIPERTANCE este considerată justificată,
aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Asocierea cu litiu:
Asocierea între litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este LIPERTANCE, nu este în general
recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a funcției
renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Excipienți:
Lactoză: pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, sindrom de malabsorbție la
glucoză-galactoză sau deficit de lactază (Lapp) nu trebuie să utilizeze LIPERTANCE.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecevență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și
5.1).
Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost
realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai
jos.
Medicamente care determină hiperkaliemie:
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Perindopril Aliskiren
Administrarea concomitentă de LIPERTANCE cu
aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet
zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60
ml/min/1,73m²), din cauza riscului de apariție al
hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină
Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul
citocromului P450 3A4 (CYP3A4) și este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de
captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai
CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un
risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate
fi crescut în cazul administrării concomitente de
atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de
a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4
determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai
jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea
concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de
exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV,
incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc). În cazul în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu
unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai
mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu
inhibitor al ECA și blocant al
receptorilor de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală
aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet
zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal,
tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al
receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă
mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor,
hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea
unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de
angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale
bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este
angioedemul.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu
inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii
acestuia. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE în
asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile
plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Diuretice care economisesc
potasiu (cum sunt triamteren,
amilorid, eplerenona,
spironolactona), săruri de
potasiu
Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie
(cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența
renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea
LIPERTANCE cu aceste medicamente nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea
concomitentă este recomandată, aceste medicamente
trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea
kaliemiei.
Amlodipină Dantrolen (perfuzie)
La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi
colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după
administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din
cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se
evite administrarea concomitentă a medicamentelor care
conțin blocante ale canalelor de calciu, cum este
LIPERTANCE, la pacienţii susceptibili de hipertermie
malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie
malignă.
Atorvastatină /
Amlodipină
Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de
grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi
Tabelul 1).
Administrarea de LIPERTANCE, care conține
amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu
este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi
crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a
efectului de scădere a tensiunii arteriale.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu,
eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol)
pot determina creşterea concentraţiei plasmatice
de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un
risc crescut de miopatie la utilizarea
eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune care să evalueze
efectele amiodaronei sau verapamilului asupra
atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul
inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină
poate determina o creştere a expunerii la
atorvastatină. Ca urmare, la administrarea
concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4,
trebuie luată în considerare o doză maximă mai
mică a componentei atorvastatină în
LIPERTANCE şi se recomandă monitorizarea
clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată
după iniţiere sau după ajustarea dozei de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu
inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la
scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de
interacţiune dual al rifampicinei (inductor al
citocromului P450 3A şi inhibitor al
transportorului de captare hepatocitar
OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei,
deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o
reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice
a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină
în hepatocite este necunoscut, iar dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct
de vedere al eficacității.
Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate
de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a
avut o uşoară creştere (vezi Tabelul 2). Pacienţii
trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi
corespunzător.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Ezetimib
Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată
cu evenimente musculare incluzând
rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor
evenimente poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienţi.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu
atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine,
din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost
raportate evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării
concomitente de atorvastatină cu acid fusidic.
Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi
poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Gemfibrozil/derivaţi ai
acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată
ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor
evenimente poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu
atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică
doză de atorvastatină necesară pentru atingerea
obiectivului terapeutic şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai proteinelor de
transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu
ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1).
Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de
captare asupra concentraţiei de atorvastatină în
hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă
reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu
privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care
urmează un tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină, în
doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o
scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a
timpului de protrombină pe parcursul primelor 4
zile de tratament, cu revenire la valorile normale
în decurs de 15 zile de tratament cu
atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative
clinic cu anticoagulante, la pacienţii care
urmează tratment cu anticoagulante cumarinice,
timpul de protrombină trebuie determinat înainte
de începerea administrării de LIPERTANCE şi
apoi în mod frecvent în perioada de început a
tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar
modificări semnificative ale timpului de
protrombină. După atingerea unui timp de
protrombină stabil, monitorizarea timpului de
protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se
modifică doza de LIPERTANCE sau se întrerupe
tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură.
La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu
sângerări sau modificări ale timpului cu
protrombină.
Perindopril
Medicamente antidiabetice
(insuline, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA
şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de
hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil
să apară în primele săptămâni de tratament
asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă
renală. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu
atenție în timpul primei luni de tratament.
Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea
dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene
(A.I.N.S.), inclusiv acid
acetilsalicilic 3 g/zi
Când IECA se administrează concomitent cu
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze
antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS
neselective), poate să apară o scădere a efectului
antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi
AINS poate duce la creşterea riscului de
agravare a funcţiei renale, inclusiv de
insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei,
mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-
existentă. Asocierea dintre LIPERTANCE și
A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
terapiei asociate şi periodic după aceea.
Amlodipină Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu
inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4
(inhibitori de protează, antifungice de tip azolic,
antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate
determina o creştere semnificativă a expunerii la
amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii
farmacocinetice poate fi mai accentuată la
vârstnici. Prin urmare, este necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelorired.
Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul
inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor
CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum
perforatum) poate determina o concentraţie
plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea
amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie
efectuată cu precauţie.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:
Componentă Interacțiuni cunoscute cu
următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente
Atorvastatină
Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare
la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,
după administrarea concomitentă de
atorvastatină şi colchicină au fost raportate
cazuri de miopatie; astfel prescrierea
atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie
făcută cu precauţie.
Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării
concomitente de colestipol cu atorvastatin. Cu
toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai
mari la administrarea concomitentă de colestipol
şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în
monoterapie a fiecărui medicament.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi
contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi
etinilestradiol (vezi Tabelul 2).
Perindopril Gliptine (linagliptină, saxagliptină,
sitagliptină, vildagliptină) Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii
activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de
către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu
un inhibitor al ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul
antihipertensiv al IECA.
Antidepresive
tricilice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a unor anumite
anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice
cu IECA poate determina o scădere mai
accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4).
Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând
înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi
simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
şi IECA, inclusiv perindopril.
Amlodipină Digoxină, atorvastatină, warfarină
sau ciclosporină În studiile clinice de interacțiuni, amlodipina nu
afectează farmacocinetica atorvastatinei,
digoxină, warfarină sau ciclosporină.
Perindopril /
Amlodipină Agenți antihipertensivi și
vasodilatoare
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente
poate creşte efectele hipotensoare ale
LIPERTANCE. Utilizarea concomitentă cu
nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte
vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile
tensionale.
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi /
Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile
(zilele 14 - 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, a
nu se depăşi doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8
ore, 10 zile 20 mg, doză unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină
5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 de zile ↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe
zi, 14 zile 20 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi .
Claritromicină 500 mg
de două ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe zi,
timp de 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de
două ori pe zi /
Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două
ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute
după administrarea de
atorvastatină
40 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea unor
doze de atorvastatină de
întreţinere mai mici. La doze
care depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de
două ori pe zi/ Ritonavir
100 mg de două ori pe
zi, 9 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o
dată pe zi, 4 zile 40 mg, doză unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg
de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 zile ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml
o dată pe zi * 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
Diltiazem 240 mg o dată
pe zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de
patru ori pe zi, 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 2 săptămâni puţin de 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de
patru ori pe zi, 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată
pe zi, 14 zile 10 mg, timp de 3 zile ↓ 41% Fără recomandări specifice
Rifampicină 600 mg o
dată pe zi, 7 zile
(administrare în acelaşi
timp) 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o
dată pe zi, 5 zile (doze
separate) 40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi
Fenofibrat 160 mg o
dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi
Boceprevir 800 mg de
două ori pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 2.3 % Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi. Doza
de atorvastatină nu trebuie să
depășească doza zilnică de
20 mg în timpul amdinistrării
concomitente cu boceprevir.
Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa
procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare).
#
Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui
Medicamentul
administrat
concomitent și doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandări clinice#
pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ
cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea
de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi
schema de
administrare Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză
(mg) Modificarea ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi, timp
de 22 de zile Contraceptiv oral o
dată pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 µg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi, timp
de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile Fără modificare Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir
1400 mg de două ori
pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi, timp
de 4 zile Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
Fără modificare Fără recomandări specifice.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” &Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de
contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcină:
Atorvastatină
Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
e anomalii congenitale după expunerea
intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să
rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul
sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea
inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă
verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).
Alăptare:
Atorvastatină
Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă
mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui sugar născut prematur.
Amlodipină
Fertilitate:
Atorvastatină
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
Perindopril
Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra
fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele LIPERTANCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
- Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
- Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de
reacţie poate fi afectată.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau
LIPERTANCE. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţa:
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului şi
amlodipinei sunt: nazofaringită, reacții alergice, hiperglicemie, cefalee, durere faringolaringeală, epistaxis,
constipație, flatulență, dispepsie, ameţeli, diaree, mialgie, artralgie, dureri ale extremităților, spasme
musculare, tumefieri articulare, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii
plasmatice crescute ale creatin kinazei, somnolenţă, amțeală, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri
abdominale, edem periferic, fatigabilitate, parestezie, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială,
tuse, dispnee, vărsături, disgeuzie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, crampe musculare, astenie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel:
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină, perindoprilul şi
amlodipină, şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare
(≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Infecţii şi
infestări
Nasofaringită Frecvente - -
Rinită - Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări
hematologice și
limfatice Trombocitopenie Rare Foarte rare Foarte rare
Leucopenie / Neutropenie - Foarte rare Foarte rare
Eozinofilie - Mai puţin
frecvente *
-
Agranulocitoză sau pancitopenie - Foarte rare -
Anemie hemolitică la pacienţi cu
deficit congenital de G-6PDH
- Foarte rare -
Scăderi ale valorilor
hemoglobinei şi hematocritului
- Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
Frecvente - Foarte rare
Anafilaxie Foarte rare - -
Tulburări
metabolice și de
nutriție Hiperglicemie Frecvente - Foarte rare
Hipoglicemie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
-
Hiponatriemie - Mai puţin
frecvente *
-
Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului
- Mai puţin
frecvente *
-
Anorexia Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente
-
Depresie - - Mai puţin
frecvente
Coșmaruri Mai puţin
frecvente
- -
Confuzie - Foarte rare Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Somnolenţă - Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Ameţeli Mai puţin
frecvente
Frecvente Frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente
Tremor - - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Sincope - Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Hipoestezie Mai puţin - Mai puţin
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
frecvente frecvente
Parestezii Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Vertij - Frecvente -
Hipertonie - - Foarte rare
Neuropatie periferică Rare - Foarte rare
Amnesia Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere Rare Frecvente Mai puţin
frecvente
Diplopie Mai puţin
frecvente
- -
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Pierderea auzului Foarte rare - -
Tulburări
cardiace Infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare Foarte rare
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare -
Aritmie - Foarte rare Foarte rare
Tahicardie - Mai puţin
frecvente *
-
Palpitații - Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Tulburări
vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte
aflate în raport cu hipotensiunea
arterială)
- Frecvente Mai puţin
frecvente
Vasculită - Mai puţin
frecvente *
Foarte rare
Infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare -
Eritem facial tranzitoriu - - Frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice
și mediastinale Durere faringo-laringiene Frecvente - -
Epistaxis Frecvente - -
Tuse - Frecvente Foarte rare
Dispnee - Frecvente Mai puţin
frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
-
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Dureri la nivelul etajelor
abdominale superior şi inferior
Mai puţin
frecvente
Frecvente Frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Diaree Frecvente Frecvente -
Constipaţie Frecvente Frecvente -
Xerostomie - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Pancreatită Mai puţin
frecvente
Foarte rare Foarte rare
Gastrită - - Foarte rare
Hiperplazie gingivală - - Foarte rare
Tulburări ale tranzitului
intestinal (inclusiv diaree și
constipație)
- - Mai puţin
frecvente
Eructaţii Mai puţin
frecvente
- -
Flatulenţă Common
Frecvente
- -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică
(vezi pct. 4.4)
Mai puţin
frecvente
Foarte rare Foarte rare
Icter - - Foarte rare
Ccolestază Rare - -
Insuficienţă hepatică Foarte rare - -
Afecțiuni
cutanate și ale
țesutului
subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Urticarie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Purpură
- - Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - - Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Exantemă - - Mai puţin
frecvente
Alopecie Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Angioedem (vezi pct. 4.4) Rare Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
Dermatită exfoliativă - - Foarte rare
Pemfigus - Mai puţin
frecvente *
-
Sindrom Stevens-Johnson Rare - Foarte rare
Reacţii de fotosensibilitate - Mai puţin
frecvente *
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică Rare - -
Eritem polimorf Rare Foarte rare Foarte rare
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
țesutului
conjunctiv Umflare a articulațiilor Frecvente - -
Umflare a gleznelor - - Frecvente
Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente - -
Artralgie Frecvente Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Spasme musculare Frecvente - -
Mialgie Frecvente Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare - Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere lombară Frecvente - Mai puţin
frecvente
Dureri cervicale Mai puţin
frecvente
- -
Oboseală musculară Mai puţin
frecvente
- -
Miopatie Rare - -
Miozit Rare - -
Rabdomioliz Rare - -
Tendinopatie, agravată uneori
prin ruptură de tendon
Rare - -
Miopatie necrozantă mediată
imun (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
- -
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Tulburări de micţiune - - Mai puţin
frecvente
Nicturie - - Mai puţin
frecvente
Creştere a frecvenţei urinare - - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală - Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală acută - Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului
genital Impotență/ Disfuncţie erectilă - Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Foarte rare - Mai puţin
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
și organe Reacții adverse
Frecvență
Atorvastatină Perindopril Amlodipină
și sânului frecvente
Tulburări
generale și
la nivelul locului
de administrare Astenie Mai puţin
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente
- Frecvente
Dureri toracice Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
Mai puţin
frecvente
Durere - - Mai puţin
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente * Mai puţin
frecvente
Edem periferic Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
Frecvente
Pirexie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente *
-
Investigații
diagnostice
Creştere a uremiei - Mai puţin
frecvente *
-
Creştere a creatininemiei - Mai puţin
frecvente *
-
Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice
- Rare Foarte rare **
Creştere a valorilor serice ale
bilirubinei - Rare -
Creştere a greutăţii corporale Mai puţin
frecvente
- Mai puţin
frecvente
Test pozitiv pentru prezenţa
leucocitelor în urină
Mai puţin
frecvente
- -
Scădere a greutăţii corporale - - Mai puţin
frecvente
Valori anormale ale testelor
funcţiei hepatice
Frecvente - -
Concentraţii plasmatice crescute
ale creatin
kinazei
Frecvente - -
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate Căderi - Mai puţin
frecvente * -
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
**În majoritatea cazurilor, împreună cu colestază
Au fost raportate cazuri de sindrom extrapiramidal, în mod excepțional, la amlodipină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi
nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a
valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• Disfuncţii sexuale.
• Depresie.
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
• Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie
bazală ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu LIPERTANCE la om.
Atorvastatină:
Simptome și tratament
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
Perindopril:
Simptome:
Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator,
tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală,
anxietate şi tuse.
Tratament:
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc.
Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau
administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia
rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie
monitorizate continuu.
Amlodipină:
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită,
inclusiv şoc cu final letal.
Tratament:
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare
cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor
inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că
utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, alte combinații, Codul ATC: C10BX
Mecanism de acţiune:
Atorvastatină
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) care transformă angiotensina
I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia
angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din
plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al
eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA
determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel
activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea
inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse
(de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Efecte farmacodinamice:
Atorvastatină
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Insuficiență cardiacă:
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Amlodipină
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
2) Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de
oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină
vasospastică).
Eficacitate şi siguranţă clinică:
LIPERTANCE nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Atorvastatină
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului şi
apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază
de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Prevenția bolii cardiovasculare
ASCOT (Studiul AngloScandinav al Obiectivelor Finale Cardiace) este un studiu internațional randomizat
cu un design factorial 2x2. ASCOT a urmărit să compare efectele tratamentului cu două antihipertensive
la 19.257 pacienți (Braţul de Scădere a Hipertensiunii Arteriale – ASCOT-BSHA) și efectele adăugării de
atorvastatină 10 mg, controlat cu placebo, la 10.305 pacienți (Braţul de Scădere a Lipidelor – ASCOT-
BSL) asupra evenimentelor coronariene letale și non-letale.
Aceste efecte ale atorvastatinei asupra evenimentele coronariene fatale și non-fatale au fost evaluate la
pacienții hipertensivi cu vârsta între 40-79 ani fără infarct miocardic în antecedente sau tratament pentru
angină pectorală, cu niveluri ale CT ≤ 6.5 mmol/L (251 mg/dL). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori
de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de
boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total CT: HDL-colesterol >6,
boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente,
anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă fie cu amlodipină fie cu atenolol. Pentru a atinge
obiectivele controlului tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienții non-diabetici, < 130/80 mmHg la
pacienții cu diabet zaharat), s-a putut adaăuga perindopril la pacienții din grupul cu amlodipină și
bendroflumetiazidă la pacienții din grupul cu atenolol.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie
pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Asocierea de atorvastatină și amlodipină a demonstrat o reducere semnificativă al infarctului miocardic, în
cadrul obiectivulului primar de evenimente coronariene fatale și non-fatale, de 53% (95%CI [0.31; 0.69],
p 0.08; 0.59], p 0.36; 1.08]) comparativ cu atorvastatină,
atenolol și bendroflumetiazidă (n=1.978). S-a observat deasemenea o reducere cu 24% a evenimentelor
cardiovasculare totale și a procedurilor (95%CI [0.59;0.97]), reducerea cu 31% a evenimentelor
coronariene totale (95%CI [0.48;1.00]) și reducerea seminificativă cu 50% a accidentelor cerebrale letale
și non-letale (95%CI [0.29;0.86]), cu 39% a cazurilor de infarct miocardic non-letal, evenimente
coronariene letale și procedurilor de revascularizare coronariană (95% IÎ (0.38;0.97]) și cu 42% a
cazurilor de mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic și accident vascular cerebral (95% IÎ
[0.40;0.85]).
Perindopril
Hipertensiune arterială:
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste
24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor
ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Pacienți cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-
fatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent
cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor
cu 1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001) în
apariţia evenimentelor în comparaţie cu placebo.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra
mortalității, în timp de s-a observat un risc crescut de hiperkalemie, afectare renală acută și/sau
hipotensiune arterială, comprativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent
la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină:
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării
lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei
subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi
necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
înrolat 1997 de pacienţi: (Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor –
CAMELOT). 663dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2
ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor
cardiovasculare,
număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipin Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal
de evaluare
Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54-0,88) 0,003
cardiovasculare
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15.7) 95 (14,1) 0.73 (0,54-0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12.8) 86 (12,8) 0.58 (0,41-0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2.9) 11 (1,6) 0.73 (0,37-1,46) 0,37
Accident vascular
cerebral sau AIT
6 (0,9) 12 (1.8) 8 (1,2) 0.50 (0,19-1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0.3) 5 (0,7) 2.46 (0,48-12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0.8) 4 (0,6) 0.59 (0,14-2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0.6) 1 (0,1) NA 0,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5 (0,8) 2 (0.3) 8 (1,2) 2.6 (0,50-13,4) 0,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate - morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu
amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasă NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective
sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de
cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei
edemului pulmonar.
Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui
diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu LIPERTANCE
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de
atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere de 23% a
ASC a atorvastatinei, care nu este semnificativă clinic. Concentraţia maximă de perindopril a fost crescută
cu aproximativ 19%, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ, nu a fost afectată. Gradul de
absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată concomitent cu atorvastatina şi perindopril nu a fost
diferită semnificativ de gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată în monoterapie.
Atorvastatină:
Absobție
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastrointestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi
para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la
bărbaţi şi femei.
Insuficiență renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficiență hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax deaproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de
expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la
atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la
aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele
posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
Perindopril:
Absorbţie
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă
într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin
ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi,
toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, prin
urmare, perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în doză unică, dimineaţa, înainte
de masă.
Linearitate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului
de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de
aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficiență renală: Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se facă în funcţie
de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Pacienți cu ciroză hepatică: Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză:
clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de
perindoprilat formată nu este redusă şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină:
Absorbție
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de consumul de alimente.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60%
sub formă de metaboliţi.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență hepatică: Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă
hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea
ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de
aproximativ 40-60%.
Vârstnici: Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la
vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului
de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au realizat studii pre-clinice cu LIPERTANCE.
Atorvastatină:
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Conform dovezilor din
studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi
fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut
efect teratogen. cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure.
Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul
expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La
şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte
daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
Carcinogenitate, mutagenitate: Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a
manifestat potential mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci,
doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Perindopril:
Toxicitate cronică: În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a
fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de
embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca
şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând
moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri-
şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Carcinogenitate, mutagenitate: Nu s-au observat efecte mutagenice în studiile in vitro sau in vivo. Nu s-
au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.
Amlodipină:
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de
ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Influența asupra fertilității: La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul
masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu
efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30
zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală
timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de
10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza
tă la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Film:
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima
deschidere a flaconului din polipropilenă.
Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima
deschidere a flaconului din polietilenă de înaltă densitate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din polipropilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (toate concentrațiile exceptând 40/10/10 mg): Acest medicament
nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (concentrația 40/10/10 mg): A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi ferit de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă
densitate. Capacul din polietilenă de joasă densitate conține desicant. Flaconul cu comprimate de 10/5/5
mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.
100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din
polipropilenă. Capacul conține desicant. Flaconul conține capsule cu desicant.
Cutie cu 30, 90 (3 flacoane a câte 30 comprimate) sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8494/2016/01-03
8495/2016/01-03
8496/2016/01-03
8497/2016/01-03
8498/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
