IMATINIB SANDOZ 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
4.2 Doze și mod de administrare
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
2.
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
4.3 Contraindicații
4.4 Atenționări și precauții special pentru utilizare
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
4.8 Reacții adverse
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
5. Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
5.2 Proprietăți farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranță
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
6.2 Incompatibilități
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauții special de păstrare
6.5 Natura și conținutul ambalajului
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate
Imatinib Sandoz 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare comprimat filmat conține imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu margini
teșite, marcat cu “NVR” pe o faţă și cu “SA” cu o linie mediană între litere pe cealaltă faţă, cu
diametrul de aproximativ de 9,2 mm.
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, cu
margini teșite, marcat cu “400” pe o faţă și cu SL de o parte şi de alta a liniei mediane pe cealaltă faţă.
Lungime de aproximativ 19,2 mm și lățimea de 7,7 mm
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Imatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC)
cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu
este considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenți și copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
2
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.
pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe frecvenţele totale de
răspuns hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a LGC, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii
cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau
creşterea duratei de viaţă în cazul acestor boli.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru doze de 400 mg și mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un
comprimat divizibil de 400 mg.
Pentru doze, altele decât 400 mg, 600 mg și 80 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este
disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea comprimatului
(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
3
circumstanţe: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3
luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie
a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii și adolescenți
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele situaţii:
progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de
tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
terapiei.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
4
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariția reacțiilor adverse
Reacții adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau
de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la
260 mg/m2 şi zi.
Reacții adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
inițială100 mg) NAN
O
L V D X Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [
O 7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H v Q W U H U X S H S k Q F k Q G
1 $ 1 [
O L Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H U H L D O D G R ] D
D Q W H U L R D U D G L F F H D X W L O L ] D W v Q D L Q W H G H D S D U L L D
U H D F L H L D G Y H U V H V H Y H U H
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [ O V H U H S H W
S X Q F W X O L V H U H L D D G P L Q L V W U D U H D L P D W L Q L E O D G R ] D
U H G X V G H P J
) D ] D F U R Q L F D / * & O D
F R S L L L D G R O H V F H Q L O D
G R ] D G H P J P
1 $ 1 [
O
L V D X S O D F K H W H [
O 7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H v Q W U H U X S H S k Q F k Q G
1 $ 1 [
O L Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H U H L D O D G R ] D
D Q W H U L R D U D G L F F H D X W L O L ] D W v Q D L Q W H G H
D S D U L L D U H D F L H L D G Y H U V H V H Y H U H
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X
5
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială 600
mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
în continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinib până când NAN ≥ 1
x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC
şi criza blastică la copii
şi adolescenţi (doza
iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinib până când NAN ≥ 1
x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN=număr absolut de neutrofile a apare după cel puțin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii și adolescenți: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copii cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta
sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncției hepatice:
6
Disfuncție hepatică Analize ale funcției hepatice
Ușoară Bilirubinemie: =1,5 LSVN
AST: > LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie: >1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie: >3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie
să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Persoane vârstnice: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele
vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în
funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi
peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.
4.4 Atenționări și precauții special pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
(cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie
notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
7
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
persoanele vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie
ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind
reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere
circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu
valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie
avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de
corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu
administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGA, LLA şi alte boli
(vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării
8
Imatinib Sandoz.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. La pacienţii cu
LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfaacid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere
clinic al funcţiei renale. Este important ca funcţia renală să fie evaluată (inclusiv rata filtrării
glomerulare) înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi lunar pe durata tratamentului, mai ales
la pacienţii care prezintă factori de risc interni sau externi pentru disfuncţie renală, inclusiv utilizarea
concomitentă cu medicamente care afectează RFG, precum diuretice, inhibitori ai ECA, blocante ale
receptorilor angiotensinei și medicamente nesteroidiene antiinflamatoare (AINS).
Copii și adolescenți
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea
imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a
produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică
de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se
administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
9
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max cu cel puţin 54% şi a ASC(0-∞) cu cel
puţin 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate
similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib concomitent cu
administrarea de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în
comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a
rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante
ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum
sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor cunoscute de apariţie a sângerărilor asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
10
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având
în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de
lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză
terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
11
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice,
alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu
LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul
de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi, nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de revărsat pleural, insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate
speciale privind siguranţa.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacțiile adverse și frecvențele acestora raportate în Tabelul 1 se bazează pe principalele studii.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de table al reacțiilor adverse
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
12
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul
tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvență necunoscută: Șoc anafilactic*
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puțin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie
Foarte frecvente: Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puțin frecvente: Depresie, scădere a libinoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului,
hipoestezie
Mai puțin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie
periferică, afectare a memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite Wittmaack-
Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii,
nevrită optică
Frecvență necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită,
xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită,
edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul corpului vitros*
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puțin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente: Palpitații, tahicardie, insuficiență cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
13
Rare:
Aritmie, fibrilaț L H D W U L D O V W R S F D U G L D F L Q I D U F W
P L R F D U G L F D Q J L Q S H F W R U D O U H Y U V D W S H U L F D U G L F
Frecvență necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom
subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Frecvență necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puțin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene,
faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară,
hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară
Frecvență necunoscută:
Insuficienț U H V S L U D W R U L H D F X W
E R D O
S X O P R Q D U L Q W H U V W L
ț L D O
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greață, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puțin frecvente: Stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale,
hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză,
cheilită, disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie
gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puțin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puțin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie,
hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă,
onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură,
hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul
Sweet), modificări ale culorii unghiilor,
angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom
Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
14
generalizată acută (AGEP)
Frecvență necunoscută: Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară*,
keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză
epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii
cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri
osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puțin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită,
rabdomioliză/miopatie
Frecvență necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*,
întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creştere a frecvenţei micţiunilor
Frecvență necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie,
dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul
mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
musculară
Mai puțin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigații diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puțin frecvente: Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a
concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline
Rare: Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile
clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile
exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări
de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie
frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
15
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC).
5. Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
10. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului, dar în rare cazuri pot determina oprirea
permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice
observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi
4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7%
dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de
1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) au fost observate 6,8% creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi 4,8% creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost sub 3%.
16
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, incluzând un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite intervale de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic, timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri
gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile,
valoare serică crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980
mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01.
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-
17
beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o
consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea
celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinib are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există
studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor
bolii sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în faza blastică a bolii. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţi cu LGC sau leucemie acută Ph+) şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38 dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii
37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică
şi din sânge, dar fără revenirea deplină la valorile normale la nivelul sângelui periferic, prezentă în
cazul răspunsurilor complete), fie ca revenire la faza cronică. În acest studiu, 31 % dintre pacienţi au
obţinut un răspuns hematologic (36 % la pacienţii netrataţi anterior şi 22 % la pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33
%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
18
Tabelul 2 Răspunsul la pacienții adulți cu LGC, din studii
Studiul 0102
Date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienți (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absența semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [95% IÎ]
Parțial 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: NAN < 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5%
şi fără boli extramedulare
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC: < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP,
fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi pe cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică
(n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu
de fază I care a permis creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior,
46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă şi 73% utilizau chimioterapie cu mai multe
medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2
şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi
(n=9), 440 mg/ m2
şi zi (n=7) şi 570 mg/ m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date
citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un
răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2
şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu
imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de
răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
19
rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat imatinibul cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca
singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ
cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din
11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare
a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost
identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau
supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) a
dus la o rată de răspuns hematologic complet la 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de
răspuns citogenetic major la 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a
fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală
(ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării
istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducția remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v. (1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducție
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., cilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
20
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducție
I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducție
II CPF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducție CF 1.2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 și zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX
1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, și C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de
4 cicluri
Întreținere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducție-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 și 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreținere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia la nivelul SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema
terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu
21
intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de
imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib
în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n = 50) a îmbunătăţit rata
de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n = 120), cărora
li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6 % faţă de 31,6 %). Rata estimată de
supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6 %, comparativ cu 44,8 % în
grupurile de control. La 20 din 50 (40 %) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant
hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN >1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcție de doză): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2 (3
săptămân) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 and 3
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): ziua 1
C-ARA (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 and 3
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când NAN >1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducție 1 (3
săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8, and 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 and 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 and 4
PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 µg /kg, SC): zilele 5-14 sau până când NAN >1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
C-ARA (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): day 44
Bloc reinducție 2 (3
săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 and 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 and 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, iv): zilele 3 și 4
PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 and 15
22
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
C-ARA (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnități/m2, IM): ziua 44
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1-4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg//m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 and 3
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1.5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 34-43
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima
zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1m5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular,
C-ARA = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când concentraţia plasmatică
a MTX este < 0,1 μM, q6h = la interval de 6 ore, Gy = Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus
128 pacienţi (cu vârsta de la 1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele
de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinibului la
pacienţii cu LLA Ph+.
23
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a determinat la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte
răspunsul la o rată de răspuns hematologic de 30 % (9 % complet) şi la o rată de răspuns citogenetic
major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de
411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinibului în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic
sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a
fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli
cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7
pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).
În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au
fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând RHC şi
un pacient a obţinut RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie
recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute
un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea de
imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. Cinci (5) cazuri de
pacienţi cu BMD/BMP asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 4 publicaţii.
Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de
50 mg o dată pe zi sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns hematologic, răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi
serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
24
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă
cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25
şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) cazuri de
pacienţi cu SHE şi LEC asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii.
Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de
300 mg/m
2 o dată pe zi sau în doze variind între 200 şi 400 mg o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic complet şi/sau răspuns molecular complet.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiul B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus
12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă
între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală
rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la
momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns.
Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial
au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în
studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu
PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani.
Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg
(1 caz) imatinib pe zi. Pacienţilor copii şi adolescenţi li s-a administrat o doză de 400 mg/m
2 şi zi,
crescută ulterior la 520 mg/m2/zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană
a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) cazuri de
pacienţi cu PDFS şi rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 20 de zile şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de 50 mg o dată pe
zi sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial
şi/sau complet.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98 %. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o
reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC
25
(7,4 %) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei imatinibului nu a fost investigat.
Distribuție
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, proporţia de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic (vezi pct. 4.5).
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l,
respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l,
în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a
medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului,
dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7
μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile
la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68 % din doză)
şi în urină (13 % din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20%
în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze 25-1000 mg.
După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului,
iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
26
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din
ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2,
respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor
doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul
imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte
date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte
semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că
expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în
doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât
pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei
creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-
ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală
normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale
şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La
câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor
serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost
observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila
renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără
27
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoarea la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza
maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames),
in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan.
Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa
corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când
femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de
gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare
semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul la care s-a administrat
doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de pui născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în
primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală
medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins
criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generaţia urmaşilor F
1 nu a fost
afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost
observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele
cât şi pentru generaţia F
1, a fost de
15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
În studiile privind efectele toxicologice asupra dezvoltării efectuate la şobolanii tineri ( la 10-70 zile
după naştere) nu au fost identificate noi organe ţintă, comparativ cu organele ţintă cunoscute la
şobolanii adulţi. În studiul privind efectele toxicologice efectuat la şobolanii tineri, la doza maximă
recomandată de 340 mg/m
2 s-au observat efecte asupra dezvoltării, întârziere a deschiderii vaginale şi
separării prepuţiale cu o incidenţă de aproximativ 0,3 – 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul
expunerii medii la pui. În plus, la doza maximă recomandată de 340 mg/m
2, mortalitatea la animalele
tinere (în jurul fazei de înţărcare) a fost de aproximativ 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul
expunerii medii la pui.
28
Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi
papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare.
Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi
clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi ţesutul gastric non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la adult (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza
ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15
mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului
subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor
suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la adult sau o expunere aproximativ
egală cu expunerea zilnică la adult(pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg
pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi.
Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru microorganismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Componente ale nucleului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Componente ale filmului:
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 4000
Talc
Hipromeloză
6.2 Incompatibilități
29
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții special de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/Al
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 60 și 120 comprimate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 30 și 90 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8535/2016/01-04
8536/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
30
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate
Imatinib Sandoz 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare comprimat filmat conține imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu margini
teșite, marcat cu “NVR” pe o faţă și cu “SA” cu o linie mediană între litere pe cealaltă faţă, cu
diametrul de aproximativ de 9,2 mm.
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, cu
margini teșite, marcat cu “400” pe o faţă și cu SL de o parte şi de alta a liniei mediane pe cealaltă faţă.
Lungime de aproximativ 19,2 mm și lățimea de 7,7 mm
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Imatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC)
cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu
este considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenți și copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
2
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.
pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe frecvenţele totale de
răspuns hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a LGC, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii
cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau
creşterea duratei de viaţă în cazul acestor boli.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru doze de 400 mg și mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un
comprimat divizibil de 400 mg.
Pentru doze, altele decât 400 mg, 600 mg și 80 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este
disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea comprimatului
(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
3
circumstanţe: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3
luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie
a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii și adolescenți
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele situaţii:
progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de
tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
terapiei.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
4
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariția reacțiilor adverse
Reacții adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau
de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la
260 mg/m2 şi zi.
Reacții adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
inițială100 mg) NAN
O
L V D X Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [
O 7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H v Q W U H U X S H S k Q F k Q G
1 $ 1 [
O L Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H U H L D O D G R ] D
D Q W H U L R D U D G L F F H D X W L O L ] D W v Q D L Q W H G H D S D U L L D
U H D F L H L D G Y H U V H V H Y H U H
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [ O V H U H S H W
S X Q F W X O L V H U H L D D G P L Q L V W U D U H D L P D W L Q L E O D G R ] D
U H G X V G H P J
) D ] D F U R Q L F D / * & O D
F R S L L L D G R O H V F H Q L O D
G R ] D G H P J P
1 $ 1 [
O
L V D X S O D F K H W H [
O 7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H v Q W U H U X S H S k Q F k Q G
1 $ 1 [
O L Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
7 U D W D P H Q W X O F X L P D W L Q L E V H U H L D O D G R ] D
D Q W H U L R D U D G L F F H D X W L O L ] D W v Q D L Q W H G H
D S D U L L D U H D F L H L D G Y H U V H V H Y H U H
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X
5
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială 600
mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
în continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinib până când NAN ≥ 1
x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC
şi criza blastică la copii
şi adolescenţi (doza
iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinib până când NAN ≥ 1
x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x
109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN=număr absolut de neutrofile a apare după cel puțin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii și adolescenți: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copii cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta
sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncției hepatice:
6
Disfuncție hepatică Analize ale funcției hepatice
Ușoară Bilirubinemie: =1,5 LSVN
AST: > LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie: >1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie: >3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie
să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Persoane vârstnice: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele
vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în
funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi
peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.
4.4 Atenționări și precauții special pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
(cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie
notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
7
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
persoanele vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie
ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind
reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere
circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu
valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie
avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de
corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu
administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri
de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura
şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGA, LLA şi alte boli
(vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării
8
Imatinib Sandoz.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. La pacienţii cu
LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfaacid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere
clinic al funcţiei renale. Este important ca funcţia renală să fie evaluată (inclusiv rata filtrării
glomerulare) înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi lunar pe durata tratamentului, mai ales
la pacienţii care prezintă factori de risc interni sau externi pentru disfuncţie renală, inclusiv utilizarea
concomitentă cu medicamente care afectează RFG, precum diuretice, inhibitori ai ECA, blocante ale
receptorilor angiotensinei și medicamente nesteroidiene antiinflamatoare (AINS).
Copii și adolescenți
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea
imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a
produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică
de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se
administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
9
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max cu cel puţin 54% şi a ASC(0-∞) cu cel
puţin 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate
similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib concomitent cu
administrarea de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în
comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a
rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante
ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum
sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor cunoscute de apariţie a sângerărilor asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
10
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având
în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de
lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză
terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
11
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice,
alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu
LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul
de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+
este foarte limitată; totuşi, nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de revărsat pleural, insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate
speciale privind siguranţa.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacțiile adverse și frecvențele acestora raportate în Tabelul 1 se bazează pe principalele studii.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de table al reacțiilor adverse
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
12
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul
tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvență necunoscută: Șoc anafilactic*
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puțin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei
osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie
Foarte frecvente: Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puțin frecvente: Depresie, scădere a libinoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului,
hipoestezie
Mai puțin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie
periferică, afectare a memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite Wittmaack-
Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii,
nevrită optică
Frecvență necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită,
xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită,
edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul corpului vitros*
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puțin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente: Palpitații, tahicardie, insuficiență cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
13
Rare:
Aritmie, fibrilaț L H D W U L D O V W R S F D U G L D F L Q I D U F W
P L R F D U G L F D Q J L Q S H F W R U D O U H Y U V D W S H U L F D U G L F
Frecvență necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom
subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Frecvență necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puțin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene,
faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară,
hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară
Frecvență necunoscută:
Insuficienț U H V S L U D W R U L H D F X W
E R D O
S X O P R Q D U L Q W H U V W L
ț L D O
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greață, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puțin frecvente: Stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale,
hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză,
cheilită, disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie
gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puțin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie,
transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puțin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie,
hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă,
onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură,
hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul
Sweet), modificări ale culorii unghiilor,
angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom
Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
14
generalizată acută (AGEP)
Frecvență necunoscută: Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară*,
keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză
epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii
cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri
osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puțin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită,
rabdomioliză/miopatie
Frecvență necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*,
întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută,
creştere a frecvenţei micţiunilor
Frecvență necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie,
dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul
mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
musculară
Mai puțin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigații diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puțin frecvente: Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a
concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline
Rare: Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile
clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile
exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări
de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie
frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
15
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC).
5. Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
10. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului, dar în rare cazuri pot determina oprirea
permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice
observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi
4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7%
dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de
1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) au fost observate 6,8% creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi 4,8% creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost sub 3%.
16
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, incluzând un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite intervale de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic, timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri
gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile,
valoare serică crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980
mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01.
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-
17
beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o
consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost
implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea
celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinib are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există
studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor
bolii sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în faza blastică a bolii. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţi cu LGC sau leucemie acută Ph+) şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38 dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii
37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică
şi din sânge, dar fără revenirea deplină la valorile normale la nivelul sângelui periferic, prezentă în
cazul răspunsurilor complete), fie ca revenire la faza cronică. În acest studiu, 31 % dintre pacienţi au
obţinut un răspuns hematologic (36 % la pacienţii netrataţi anterior şi 22 % la pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33
%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
18
Tabelul 2 Răspunsul la pacienții adulți cu LGC, din studii
Studiul 0102
Date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienți (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absența semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [95% IÎ]
Parțial 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: NAN < 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5%
şi fără boli extramedulare
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC: < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP,
fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi pe cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică
(n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu
de fază I care a permis creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior,
46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă şi 73% utilizau chimioterapie cu mai multe
medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2
şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi
(n=9), 440 mg/ m2
şi zi (n=7) şi 570 mg/ m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date
citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un
răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2
şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu
imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC
78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de
răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
19
rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat imatinibul cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca
singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ
cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din
11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare
a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolidare (vezi tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost
identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau
supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală
minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea
fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) a
dus la o rată de răspuns hematologic complet la 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de
răspuns citogenetic major la 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a
fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală
(ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării
istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducția remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v. (1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducție
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., cilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
20
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducție
I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducție
II CPF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducție CF 1.2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 și zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX
1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, și C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de
4 cicluri
Întreținere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducție-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 și 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreținere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia la nivelul SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema
terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu
21
intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de
imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib
în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n = 50) a îmbunătăţit rata
de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n = 120), cărora
li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6 % faţă de 31,6 %). Rata estimată de
supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6 %, comparativ cu 44,8 % în
grupurile de control. La 20 din 50 (40 %) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant
hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1 (3
săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN >1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcție de doză): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2 (3
săptămân) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 and 3
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): ziua 1
C-ARA (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 and 3
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când NAN >1500 după
valoarea cea mai redusă
Bloc reinducție 1 (3
săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8, and 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 and 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 and 4
PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 µg /kg, SC): zilele 5-14 sau până când NAN >1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21
Bloc intensificare 1 (9
săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
C-ARA (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): day 44
Bloc reinducție 2 (3
săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 and 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 and 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, iv): zilele 3 și 4
PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 and 15
22
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21
Bloc intensificare 2 (9
săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea
mai redusă
C-ARA (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnități/m2, IM): ziua 44
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1-4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg//m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: zilele 2 and 3
Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1.5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 34-43
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima
zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreținere (cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1m5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular,
C-ARA = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când concentraţia plasmatică
a MTX este < 0,1 μM, q6h = la interval de 6 ore, Gy = Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus
128 pacienţi (cu vârsta de la 1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele
de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinibului la
pacienţii cu LLA Ph+.
23
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a determinat la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte
răspunsul la o rată de răspuns hematologic de 30 % (9 % complet) şi la o rată de răspuns citogenetic
major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de
411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinibului în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de
răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic
sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a
fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli
cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7
pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).
În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au
fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând RHC şi
un pacient a obţinut RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie
recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune
citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la
12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din
aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au
prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor
de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute
un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea de
imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. Cinci (5) cazuri de
pacienţi cu BMD/BMP asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 4 publicaţii.
Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de
50 mg o dată pe zi sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns hematologic, răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi
serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
24
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă
cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25
şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) cazuri de
pacienţi cu SHE şi LEC asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii.
Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de
300 mg/m
2 o dată pe zi sau în doze variind între 200 şi 400 mg o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic complet şi/sau răspuns molecular complet.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiul B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus
12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă
între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală
rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la
momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns.
Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial
au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în
studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu
PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani.
Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg
(1 caz) imatinib pe zi. Pacienţilor copii şi adolescenţi li s-a administrat o doză de 400 mg/m
2 şi zi,
crescută ulterior la 520 mg/m2/zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană
a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) cazuri de
pacienţi cu PDFS şi rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 20 de zile şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de 50 mg o dată pe
zi sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial
şi/sau complet.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98 %. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o
reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC
25
(7,4 %) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei imatinibului nu a fost investigat.
Distribuție
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, proporţia de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic (vezi pct. 4.5).
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l,
respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l,
în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a
medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului,
dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7
μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile
la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68 % din doză)
şi în urină (13 % din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20%
în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze 25-1000 mg.
După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului,
iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
26
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea
corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din
ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2,
respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor
doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul
imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte
date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte
semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că
expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în
doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât
pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei
creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-
ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală
normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale
şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La
câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor
serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost
observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila
renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără
27
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoarea la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza
maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames),
in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan.
Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa
corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când
femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de
gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare
semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul la care s-a administrat
doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de pui născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în
primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală
medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins
criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generaţia urmaşilor F
1 nu a fost
afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost
observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele
cât şi pentru generaţia F
1, a fost de
15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
În studiile privind efectele toxicologice asupra dezvoltării efectuate la şobolanii tineri ( la 10-70 zile
după naştere) nu au fost identificate noi organe ţintă, comparativ cu organele ţintă cunoscute la
şobolanii adulţi. În studiul privind efectele toxicologice efectuat la şobolanii tineri, la doza maximă
recomandată de 340 mg/m
2 s-au observat efecte asupra dezvoltării, întârziere a deschiderii vaginale şi
separării prepuţiale cu o incidenţă de aproximativ 0,3 – 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul
expunerii medii la pui. În plus, la doza maximă recomandată de 340 mg/m
2, mortalitatea la animalele
tinere (în jurul fazei de înţărcare) a fost de aproximativ 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul
expunerii medii la pui.
28
Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi
papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare.
Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi
clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi ţesutul gastric non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la adult (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza
ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15
mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului
subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor
suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la adult sau o expunere aproximativ
egală cu expunerea zilnică la adult(pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg
pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi.
Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru microorganismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Componente ale nucleului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Componente ale filmului:
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 4000
Talc
Hipromeloză
6.2 Incompatibilități
29
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții special de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/Al
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 60 și 120 comprimate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 30 și 90 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8535/2016/01-04
8536/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
30
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
4.2 Doze și mod de administrare
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
2.
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
4.3 Contraindicații
4.4 Atenționări și precauții special pentru utilizare
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
4.8 Reacții adverse
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
5. Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
5.2 Proprietăți farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranță
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
6.2 Incompatibilități
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauții special de păstrare
6.5 Natura și conținutul ambalajului
6.6 Precauții special pentru eliminarea reziduurilor
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
