DORETA EP 75 mg/650 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită
Clorhidrat de tramadol/Paracetamol
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 75 mg, echivalent cu
tramadol 65,88 mg şi paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMĂ FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate filmate cu două straturi, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă pe una
dintre fețe, și alb-gălbuie pe cealaltă față, cu pete inchise la culoare, cu lungime de 20 mm și lățime de
aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doreta EP comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată
până la severă la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani.
Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară
administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate
moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară
administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate
moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilităţii individuale a pacientului.
În general, pentru analgezie se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace.
2
Se recomandă o doză iniţială de unul până la două comprimate de Doreta EP (echivalente cu clorhidrat
de tramadol 75 mg sau 150 mg și paracetamol 650 mg sau 1300 mg ). La nevoie, se pot administra
doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg
clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 12 ore.
Doreta EP nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict
necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare repetată sau un
tratament de lungă durată cu Doreta EP, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este
posibil, cu intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta EP la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin
urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă hepatică sau renală clinic
manifestă, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre
administrările dozelor poate fi mărit, conform necesităților individuale.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta EP nu trebuie utilizat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide
sau medicamente psihotrope.
- Pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după
întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).
- Insuficienţă hepatică severă.
- Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- Doza maximă zilnică de 4 comprimate Doreta EP nu trebuie depăşită la adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să
nu depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care
conţin paracetamol (inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol,
3
fără recomandarea medicului.
- Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta EP nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3).
Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare
prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
- Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu
toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale
morfinei.
- La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice
locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii
susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Doreta EP numai dacă este absolut
necesar. Au fost raportate convulsii la pacienţii care utilizează tramadol la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate.
- Nu este recomandată utilizarea concomitentă de opioide agoniste/antagoniste (nalbufină,
buprenorfină, pentazocină) (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
de opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente,
tratamentul trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Doreta EP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii predispuşi la
tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de
conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
- Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
- Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:
diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentului cu tramadol trebuie întârziată
4
cu două săptămâni.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
- Opioide agoniste/antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scăderea efectului analgezic prin efectul de blocare competitivă a receptorilor, cu risc de
apariție a sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
- Tramadolul poate determina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor şi al altor medicamente care scad
pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina
convulsii.
- Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei (IRSN),
Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot determina
toxicitate serotoninică. Sindromul serotoninergic este mai probabil atunci când se observă:
- clonus spontan
- clonus inductibil sau ocular, cu agitaţie sau diaforeză
- tremor şi hiperreflexie
- hipertonie şi creşterea temperaturii corpului la >38°C şi clonus inductibil sau ocular.
De obicei, întreruperea medicamentelor serotoninergice determină o ameliorare rapidă.
Tratamentul depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
- Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive),
benzodiazepine şi barbiturice: risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz
de supradozaj.
- Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente
antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste substanţe active pot
determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă
conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a Doreta EP cu anticoagulante
cumarinice (de exemplu, warfarina), din cauza raportărilor de creştere a INR, la unii pacienţi, cu
sângerări majore şi echimoze.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii.
Date privind paracetamolul
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate.
Date privind tramadolul
5
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou-născut după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Date privind paracetamolul
Paracetamolul este eliminat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăptarea de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul.
Date privind tramadolul
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra
fertilităţii.
Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertilităţii. Nu a fost
efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu Doreta EP se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- foarte frecvente (1/10)
- frecvente (1/100 şi <1/10)
- mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- rare (1/10000 şi <1/1000)
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi.
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie hipoglicemie
Tulburări confuzie, depresie, dependenţă abuz*
6
psihice modificări ale
dispoziţiei,
anxietate,
nervozitate,
euforie,
tulburări ale
somnului halucinaţii,
coşmaruri,
amnezie
medicamen
toasă
Tulburări ale
sistemului
nervos ameţeli,
somnolenţă cefalee, tremor contracţii
musculare
involuntare,
parestezie, ataxie,
convulsii,
sincopă
Tulburări
oculare vedere
neclară
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace palpitaţii,
tahicardie,
aritmie
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială,
eritem facial
tranzitoriu
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă vărsături,
constipaţie,
xerostomie,
diaree, durere
abdominală,
dispepsie,
flatulenţă disfagie,
melenă.
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat hiperhidroză,
prurit reacţii
alergice
cutanate (de
exemplu,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare albuminurie,
tulburări ale
micțiunii
(disurie şi
retenţie
urinară).
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare frisoane,
dureri
toracice.
Investigaţii
diagnostice creştere a
valorilor
7
plasmatice
ale
transaminaze
lor hepatice.
*Raportat din datele de după punerea pe piaţă.
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, nu poate fi exclusă apariţia următoarelor
reacţii adverse cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare: reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din
punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).
Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, disforie ocazională), modificări ale
activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi
senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care administrarea de clorhidrat de
tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezie,
tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie
cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte
studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include
semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambele substanţe
active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
8
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au utilizat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT),
care se normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri de suport, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta EP numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu
este suficient pentru detoxifiere.
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate
fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC), care poate avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după supradozaj.
Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este
iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul
de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, c
odul ATC: N02AX52.
9
Analgezie
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanism de acţiune
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Doreta EP este poziţionat ca un analgezic de nivelul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în
consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul
său, M1, sunt detectabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Doreta EP, nu au fost observate modificări semnificative clinic
privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei
substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Doreta EP, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă.
În urma administrării unei doze unice și a unor doze multiple de Doreta EP în condiții de repaus
alimentar, concentrațiile plasmatice maxime de tramadol și de O-desmetil tramadol au fost atinse în
aproximativ 4,5 ore. Absorbția orală a paracetamolului a fost rapidă, atingându-se concentrații
plasmatice maxime la aproximativ 30 de minute după administrare.
Atunci când s-a efectuat evaluarea combinației clorhidrat de tramadol/paracetamol cu eliberare
imediată și sub formă de comprimate cu eliberare prelungita, în condiții de repaus alimentar,
concentrațiile plasmatice maxime de tramadol, O-desmetil tramadol și paracetamol (C
max) și curba
concentrației în funcție de timp (ASC) în cazul aceleiași doze administrată la interval de 12 ore (de
exemplu, clorhidrat de tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg comprimate cu eliberare imediată,
administrată la intervale de 6 ore și clorhidrat de tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg comprimate cu
eliberare prelungită, administrată la interval de 12 ore) au fost echivalente și pot fi utilizate alternativ.
Administrarea de comprimate cu eliberare prelungită determină modificări mai puțin frecvente ale
concentrației plasmatice, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată.
Administrarea orală de Doreta EP împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie a tramadolului sau paracetamolului.
Doreta EP poate fi administrat independent de orarul meselor.
Distribuție
10
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (Vd,β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia
ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior
prin N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât
medicamentul primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale
tramadolului şi contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea
de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinoneimină) care, la utilizare
normală, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu
cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui
metabolit este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
Comparativ cu valorile observate la adulți, timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este
mai scurt la copii și adolescenți și uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică.
Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi
glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată
prin urină.
În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt
prelungiţi.
După administrarea unei doze unice de Doreta EP în condiții de repaus alimentar, timpul de
înjumătăţire prin eliminare a fost de 6,4 ore pentru tramadol, și, respecitv, de 6,9 ore pentru
paracetamol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
11
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară. Nu s-au
observat efecte asupra fertilităţii masculilor și femelelor.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile efectuate la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Hipromeloză tip 2208, 100 mPa.s
Copovidonă K 25,2-30,8
Croscarmeloză sodică
Oxid galben de fer (E 172)
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
12
Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blister securizat pentru copii (folie din PVC/PVDC de culoare albă, folie din hârtie/Al): cutie cu 10,
20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8527/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită
Clorhidrat de tramadol/Paracetamol
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 75 mg, echivalent cu
tramadol 65,88 mg şi paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMĂ FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate filmate cu două straturi, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă pe una
dintre fețe, și alb-gălbuie pe cealaltă față, cu pete inchise la culoare, cu lungime de 20 mm și lățime de
aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doreta EP comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată
până la severă la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani.
Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară
administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate
moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară
administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate
moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilităţii individuale a pacientului.
În general, pentru analgezie se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace.
2
Se recomandă o doză iniţială de unul până la două comprimate de Doreta EP (echivalente cu clorhidrat
de tramadol 75 mg sau 150 mg și paracetamol 650 mg sau 1300 mg ). La nevoie, se pot administra
doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg
clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 12 ore.
Doreta EP nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict
necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare repetată sau un
tratament de lungă durată cu Doreta EP, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este
posibil, cu intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta EP la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin
urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă hepatică sau renală clinic
manifestă, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre
administrările dozelor poate fi mărit, conform necesităților individuale.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta EP nu trebuie utilizat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide
sau medicamente psihotrope.
- Pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după
întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).
- Insuficienţă hepatică severă.
- Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- Doza maximă zilnică de 4 comprimate Doreta EP nu trebuie depăşită la adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să
nu depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care
conţin paracetamol (inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol,
3
fără recomandarea medicului.
- Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta EP nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3).
Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare
prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
- Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu
toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale
morfinei.
- La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice
locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii
susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Doreta EP numai dacă este absolut
necesar. Au fost raportate convulsii la pacienţii care utilizează tramadol la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate.
- Nu este recomandată utilizarea concomitentă de opioide agoniste/antagoniste (nalbufină,
buprenorfină, pentazocină) (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
de opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente,
tratamentul trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Doreta EP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii predispuşi la
tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de
conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
- Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
- Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:
diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentului cu tramadol trebuie întârziată
4
cu două săptămâni.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
- Opioide agoniste/antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scăderea efectului analgezic prin efectul de blocare competitivă a receptorilor, cu risc de
apariție a sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
- Tramadolul poate determina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor şi al altor medicamente care scad
pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina
convulsii.
- Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei (IRSN),
Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot determina
toxicitate serotoninică. Sindromul serotoninergic este mai probabil atunci când se observă:
- clonus spontan
- clonus inductibil sau ocular, cu agitaţie sau diaforeză
- tremor şi hiperreflexie
- hipertonie şi creşterea temperaturii corpului la >38°C şi clonus inductibil sau ocular.
De obicei, întreruperea medicamentelor serotoninergice determină o ameliorare rapidă.
Tratamentul depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
- Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive),
benzodiazepine şi barbiturice: risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz
de supradozaj.
- Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente
antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste substanţe active pot
determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă
conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a Doreta EP cu anticoagulante
cumarinice (de exemplu, warfarina), din cauza raportărilor de creştere a INR, la unii pacienţi, cu
sângerări majore şi echimoze.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii.
Date privind paracetamolul
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate.
Date privind tramadolul
5
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou-născut după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Date privind paracetamolul
Paracetamolul este eliminat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăptarea de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul.
Date privind tramadolul
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra
fertilităţii.
Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertilităţii. Nu a fost
efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu Doreta EP se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- foarte frecvente (1/10)
- frecvente (1/100 şi <1/10)
- mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- rare (1/10000 şi <1/1000)
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi.
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie hipoglicemie
Tulburări confuzie, depresie, dependenţă abuz*
6
psihice modificări ale
dispoziţiei,
anxietate,
nervozitate,
euforie,
tulburări ale
somnului halucinaţii,
coşmaruri,
amnezie
medicamen
toasă
Tulburări ale
sistemului
nervos ameţeli,
somnolenţă cefalee, tremor contracţii
musculare
involuntare,
parestezie, ataxie,
convulsii,
sincopă
Tulburări
oculare vedere
neclară
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace palpitaţii,
tahicardie,
aritmie
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială,
eritem facial
tranzitoriu
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă vărsături,
constipaţie,
xerostomie,
diaree, durere
abdominală,
dispepsie,
flatulenţă disfagie,
melenă.
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat hiperhidroză,
prurit reacţii
alergice
cutanate (de
exemplu,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare albuminurie,
tulburări ale
micțiunii
(disurie şi
retenţie
urinară).
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare frisoane,
dureri
toracice.
Investigaţii
diagnostice creştere a
valorilor
7
plasmatice
ale
transaminaze
lor hepatice.
*Raportat din datele de după punerea pe piaţă.
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, nu poate fi exclusă apariţia următoarelor
reacţii adverse cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare: reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din
punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).
Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, disforie ocazională), modificări ale
activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi
senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care administrarea de clorhidrat de
tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezie,
tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie
cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte
studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include
semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambele substanţe
active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
8
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au utilizat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT),
care se normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri de suport, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta EP numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu
este suficient pentru detoxifiere.
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate
fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC), care poate avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după supradozaj.
Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este
iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul
de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, c
odul ATC: N02AX52.
9
Analgezie
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanism de acţiune
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Doreta EP este poziţionat ca un analgezic de nivelul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în
consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul
său, M1, sunt detectabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Doreta EP, nu au fost observate modificări semnificative clinic
privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei
substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Doreta EP, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă.
În urma administrării unei doze unice și a unor doze multiple de Doreta EP în condiții de repaus
alimentar, concentrațiile plasmatice maxime de tramadol și de O-desmetil tramadol au fost atinse în
aproximativ 4,5 ore. Absorbția orală a paracetamolului a fost rapidă, atingându-se concentrații
plasmatice maxime la aproximativ 30 de minute după administrare.
Atunci când s-a efectuat evaluarea combinației clorhidrat de tramadol/paracetamol cu eliberare
imediată și sub formă de comprimate cu eliberare prelungita, în condiții de repaus alimentar,
concentrațiile plasmatice maxime de tramadol, O-desmetil tramadol și paracetamol (C
max) și curba
concentrației în funcție de timp (ASC) în cazul aceleiași doze administrată la interval de 12 ore (de
exemplu, clorhidrat de tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg comprimate cu eliberare imediată,
administrată la intervale de 6 ore și clorhidrat de tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg comprimate cu
eliberare prelungită, administrată la interval de 12 ore) au fost echivalente și pot fi utilizate alternativ.
Administrarea de comprimate cu eliberare prelungită determină modificări mai puțin frecvente ale
concentrației plasmatice, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată.
Administrarea orală de Doreta EP împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie a tramadolului sau paracetamolului.
Doreta EP poate fi administrat independent de orarul meselor.
Distribuție
10
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (Vd,β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia
ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior
prin N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât
medicamentul primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale
tramadolului şi contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea
de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinoneimină) care, la utilizare
normală, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu
cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui
metabolit este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
Comparativ cu valorile observate la adulți, timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este
mai scurt la copii și adolescenți și uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică.
Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi
glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată
prin urină.
În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt
prelungiţi.
După administrarea unei doze unice de Doreta EP în condiții de repaus alimentar, timpul de
înjumătăţire prin eliminare a fost de 6,4 ore pentru tramadol, și, respecitv, de 6,9 ore pentru
paracetamol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
11
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară. Nu s-au
observat efecte asupra fertilităţii masculilor și femelelor.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile efectuate la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Hipromeloză tip 2208, 100 mPa.s
Copovidonă K 25,2-30,8
Croscarmeloză sodică
Oxid galben de fer (E 172)
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
12
Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blister securizat pentru copii (folie din PVC/PVDC de culoare albă, folie din hârtie/Al): cutie cu 10,
20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8527/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
