MEROPENEM AUROBINDO 1 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Aurobindo 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 570,78 mg, corespunzător la meropenem anhidru 500 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 104 mg carbonat de sodiu aproximativ 2,0
mmol sodiu (aproximativ 45 mg).
Meropenem Aurobindo 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 1141,56 mg carbonat de sodiu corespunzător la
meropenem anhidru 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine 208 mg carbonat de sodiu aproximativ 4,0 mmol
sodiu (aproximativ 90 mg).
Fiecare ml de soluție reconstituită conține meropenem 50 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere cristalină de culoare albă până la slab gălbuie.
pH-ul medicamentului după reconstituire este cuprins între 7.3 și 8.3
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Aurobindo este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii
cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi pneumonie nosocomială;
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
Infecţii complicate ale tractului urinar;
Infecţii complicate intra-abdominale;
Infecţii intra- şi post-partum;
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
Meningită bacteriană acută.
2 Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau se suspectează a fi asociatcu,
oricare dintre infecţiile de mai sus.
Meropenem Aurobindo poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este
suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare tipul infecţiei ce
trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de Pseudomonas
aeruginosa sau Acinetobacter sp., o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de
până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii poate fi în mod particular adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozele sunt necesare atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă
renală (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la
interval de 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie asociată ventilaţiei asistate 500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
De regulă, meropenemul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de
aproximativ 5 minute. Sunt disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea
unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min,
aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze
ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză (pe baza intervalului de „unitate” de
doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai sus) Frecvenţă
26-50 o unitate de doză la interval de 12
ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 12
ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 24
ore
3 Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări privind dozele în cazul administrării la pacienţiice efectuează ședințe de dializă
peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile
clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 3 luni
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni,
iar schema de administrare optimă nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi
pct. 5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de administrat la interval de
8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie asociată ventilaţiei asistate 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii şi adolescenţi cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
De regulă, meropenem se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa
care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.
Meropenem Aurobindo pudră pentru soluție injectabilă/perfuzabilă, este o pulbere cristalină de culoare
albă până la slab gălbuie.
Soluția reconstituită este clară ușor gălbuie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice, reacţii cutanate severe) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, penicilină sau cefalosporine).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuiesă ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la
carbapeneme.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp resistance
Resistanță la peneme ale Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter variază în
toată Uniunea Europeană.Prescriptorii sunt sfătuiți să ia în considerare prelevanța locală de rezistență
la aceste bacterii și peneme.
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi în
cazuri rare letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, penicilină sau alte antibiotice beta-
lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
meropenem, trebuie realizată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta-lactamice.
În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi
trebuie administrate măsurile adecvate.
Antibiotice asociate cu colite
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la utilizarea
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi pot varia ca severitate de la o formă uşoară până la o
formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie
luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii
Rar, au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem
(vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției hepatice
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Test direct antiglobulin (test Coombs) seroconversie
În timpul tratamentului cu meropenem pot apărea rezultate pozitive ale testului Coombs direct sau
indirect.
Tratament concomitant cu acid valproic/valproate de sodiu/valpromidă
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Populație pediatrică
Meropenem este indicat copiilor şi adolescenţilor cu vârste peste 3 ani. Nu există dovezi de risc
crescut de reacții adverse la copii şi adolescenţi în baza datelor disponibile. Toate rapoartele primite au
fost doar cu evenimente observate la populația adultă.
5 Meropenem Aurobindo conţine sodiu.
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Meropenem Aurobindo conţine aproximativ 2,0 mmol sodiu la o doză de meropenem 500 mg, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.
Meropenem Aurobindo 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Meropenem Aurobindo conţine aproximativ 4,0 mmol sodiu la o doză de meropenem 1 g, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost realizate studii specificede interacţiune medicamentoasă cu alte medicamente în afară de
probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul
administrării concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemului asupra legării la proteine sau metabolizării altor
medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării la proteine este atât de mică încât nu se aşteaptă
apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi ca urmare a acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor serice ale acidului valproic în cazul administrării sale
concomitent cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în
aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplitudinii scăderii, se consideră că administrarea
concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată
(vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante. Există
multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice. Riscul
poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio– raportul international
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele privind utilizarea meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate. Studiile la
animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în
concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe/de a nu inţia terapia cu meropenem, având în vedere beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6 Nu au fost realizate studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuși, atunci când conduceți autovehicule sau operați pe utilaje trebuie să luați în considerare dureri
de cap, parestezie și convulsii care au fost raportate pentru meropenem.
4.8 Reacţii adverse
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creştereavalorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente trombocitemie
Mai puţin frecvente
eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente colită asociată utilizării
antibioticelor (vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare
Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a valorilor
serice ale fosfatazei alcaline,
creştere a concentraţiei plasmatice
de lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente
urticarie
necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Afecţiuni renale şi urinare
Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei şi uremiei
Tulburări generale şi la Frecvente inflamaţie, durere
7 nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente
tromboflebită,
durere la locul injecţiei
Meropenem este indicat copiilor şi adolescenţilor cu vârste peste 3 ani. Nu există dovezi de risc
crescut de reacții adverse la copii şi adolescenţi în baza datelor disponibile. Toate rapoartele primite au
fost doar cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail:adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată
conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată de după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea
dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative, legându-se la proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin-binding proteins).
Efecte farmacodinamice/farmacocinetice (PK/PD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj.Această ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram-negative (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs
8 ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2015-01-01, v 5)
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acinetobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus degrupA, B, C, G Notă6 Notă6
Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2
Streptococi viridans2 2 2
Enterococcus -- --
Staphylococcus Notă3 Notă3
Haemophilus influenzae1,2şi Moraxella
catarrhalis2 ≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobe Gram-pozitive cu excepția Clostridium
difficile ≤ 2 > 8
Anaerobe Gram-negative ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 >0,25
Valori critice farmacocinetică/farmacodinamică
(nelegate de specii)5 ≤ 2 > 8 1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25mg/l (sensibili) și 1mg/ml (rezistent).
2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până
la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenem se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice ale meropenemului se referă exclusiv la meningită. 5 Din datele furnizate de PK / PD (farmacodinamie/farmacocinetică) în principal nu au fost
determinate puncte de întrerupere legate de non-specii, și oricum ele sunt independente de distribuțiile
CMI (concentraţiei minime inhibitorii) ale anumitor specii. Ele sunt utilizate numai pentru
organismele care nu au puncte de întrerupere specifice. Punctele de întrerupere aferente legate de non-
specii se bazează pe următoarele dozaje: punctele de întrerupere EUCAST se aplică meropenemului
1000 mg x 3 zilnic, administrat intravenos pe o perioadă de 30 de minute, ca doză minimă. Doza
zilnică de 2 g x 3 a fost luată în considerare în tratamentul infecţiilor severe şi la stabilirea valorii
critice I/R.
6Sensibilitatea la beta-lactamice a streptococilor de grup A, B, C, G este dedusă din sensibilitatea la
penicilină.
-- Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţintă slabă pentru terapia
medicamentoasă.
9 Izolatele pot fi raportate ca rezistente fără testare anterioară.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului este incertă, cel puţin în cazul unor tipuri de infecţii.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobe Gram-pozitive
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staph
ylococcus sp. (tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobe Gram-negative
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobe Gram-pozitive
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus sp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobe Gram-negative
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobe Gram-negativ
Acinetobacter sp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
10 Legionella sp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală
£Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem
†Rata rezistenţei ≥ 50% într-una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană.
Răpciuga ( morva sau glanders) și melioidoza (boala Whitmore) sunt două zoonoze, cauzate de tulpini
Gram negative de Burkholderia pseudomallei și respectiv Burkholderia mallei: utilizarea de
meropenem la om se bazează pe datele de susceptibilitate ale B.mallei și B. pseudomallei in vitro și pe
date umane limitate. Medicii care trateaza aceste boli trebuie să se bazeze pe documente adoptate prin
consensuri naționale și / sau internaționale în ceea ce privește tratamentul răpciugii și melioidozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea unei perfuzii cu durata de 5 minute, valorile
Cmax sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la
fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat după intervenţia chirurgicală 1000 mg
meropenem pentru infecţiile intra-abdominale la fiecare 8 ore, a demonstrat o C
max şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare la proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidroliză
de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a unui inhibitor de DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un surplus de 28% este recuperat ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
11 Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (Cl
Cr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23 ml/min)
şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (Cl
Cr 80
ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de
asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi aduţi
Studiile cu privire la farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă.Un model populaţional elaborat
pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a arătat că
volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul creatininei şi de
vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale C
max aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai tineri subiecţi
(CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile cu privire la farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au
demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a
clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o
ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate numai la şoareci şi câini,la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după administrarea unei doze unice la rozătoare la doze mai
mari de 1000 mg/kg.
12
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolan cu
doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe, s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
În studiile efectuate la animale, singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate
similar.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După reconstituire:
Administrare intravenoasă în bolus
Soluţia pentru injectarea în bolus se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/
injectabilă Meropenem Aurobindo în apă pentru preparate injectabile pentru a obține o concentraţia
finală de 50 mg/ml.
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei pentru injectarea în bolus a fost demonstrată
pentru 3 ore la temperaturi cuprinse între 15-25
0C sau până la 8 ore daca a fost păsdtrată la frigider (2-
8 C). Din punct de vedere microbiologic, soluția injectabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția
cazurilor în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
Dacă soluţia injectabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului.
Administrarea perfuziei intravenoase
Soluţia perfuzabilă se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/injectabilă
Meropenem Aurobindo în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie perfuzabilă de
glucoză (dextroză) 5% pentru a obține o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile preparată folosind soluţie de clorură
de sodiu 0,9 % a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi cuprinse între 15-25
oC sau 24 ore la
temperaturi cuprinse între 2-8 0C. Soluţia preparată trebuie folosită în cel mult 2 ore după ce a fost
păstrată la frigider.
13
Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția cazurilor
în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
Dacă soluţia perfuzabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului.
Soluţia reconstituită de Meropenem Aurobindo în glucoză (dextroză) 5% trebuie utilizată imediat, de
exemplu într-o oră după reconstituire.
Nu congelați soluția reconstituită.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Aurobindo 500 mg:
674,78 mg pudră în flacon din sticlă transparentă, tubulară (clasa hidrolitica I) având volumul de 30
ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic cu capsă de aluminiu și disc din polipropilenă de culoare
albastră.
Meropenem Aurobindo 1 g:
1349,56 mg pudră în flacon din sticlă transparentă, tubulară (clasa hidrolitica I) având volumul de 30
ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic cu capsă de aluminiu și disc din polipropilenă de culoare
albă.
Medicamentul este disponibil în ambalaje de 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injecţie
Meropenem Aurobindo utilizat sub formă de injecţie intravenoasă în bolus trebuie reconstituit cu apă
sterile pentru preparate injectabile.
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă, flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie, până la o concentraţie finală de 1 până la
20 mg/ml.
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.
Tehnicile standard aseptice trebuie utilizate pentru pregătirea şi administrarea soluţiei.
Soluţia reconstituită trebuie agitată bine înainte de utilizare. În soluţie nu trebuie să fie vizibile
particule înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţii limpezi, incolore saugălbui.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
8556/2016/01-02
Meropenem Aurobindo 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
8557/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Aurobindo 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 570,78 mg, corespunzător la meropenem anhidru 500 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 104 mg carbonat de sodiu aproximativ 2,0
mmol sodiu (aproximativ 45 mg).
Meropenem Aurobindo 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 1141,56 mg carbonat de sodiu corespunzător la
meropenem anhidru 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine 208 mg carbonat de sodiu aproximativ 4,0 mmol
sodiu (aproximativ 90 mg).
Fiecare ml de soluție reconstituită conține meropenem 50 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere cristalină de culoare albă până la slab gălbuie.
pH-ul medicamentului după reconstituire este cuprins între 7.3 și 8.3
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Aurobindo este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii
cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi pneumonie nosocomială;
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
Infecţii complicate ale tractului urinar;
Infecţii complicate intra-abdominale;
Infecţii intra- şi post-partum;
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
Meningită bacteriană acută.
2 Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau se suspectează a fi asociatcu,
oricare dintre infecţiile de mai sus.
Meropenem Aurobindo poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este
suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare tipul infecţiei ce
trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de Pseudomonas
aeruginosa sau Acinetobacter sp., o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de
până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii poate fi în mod particular adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozele sunt necesare atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă
renală (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la
interval de 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie asociată ventilaţiei asistate 500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
De regulă, meropenemul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de
aproximativ 5 minute. Sunt disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea
unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min,
aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze
ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză (pe baza intervalului de „unitate” de
doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai sus) Frecvenţă
26-50 o unitate de doză la interval de 12
ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 12
ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 24
ore
3 Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări privind dozele în cazul administrării la pacienţiice efectuează ședințe de dializă
peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile
clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 3 luni
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni,
iar schema de administrare optimă nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi
pct. 5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de administrat la interval de
8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie asociată ventilaţiei asistate 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii şi adolescenţi cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
De regulă, meropenem se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa
care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.
Meropenem Aurobindo pudră pentru soluție injectabilă/perfuzabilă, este o pulbere cristalină de culoare
albă până la slab gălbuie.
Soluția reconstituită este clară ușor gălbuie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice, reacţii cutanate severe) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, penicilină sau cefalosporine).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuiesă ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la
carbapeneme.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp resistance
Resistanță la peneme ale Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter variază în
toată Uniunea Europeană.Prescriptorii sunt sfătuiți să ia în considerare prelevanța locală de rezistență
la aceste bacterii și peneme.
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi în
cazuri rare letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, penicilină sau alte antibiotice beta-
lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
meropenem, trebuie realizată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta-lactamice.
În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi
trebuie administrate măsurile adecvate.
Antibiotice asociate cu colite
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la utilizarea
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi pot varia ca severitate de la o formă uşoară până la o
formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie
luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii
Rar, au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem
(vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției hepatice
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Test direct antiglobulin (test Coombs) seroconversie
În timpul tratamentului cu meropenem pot apărea rezultate pozitive ale testului Coombs direct sau
indirect.
Tratament concomitant cu acid valproic/valproate de sodiu/valpromidă
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Populație pediatrică
Meropenem este indicat copiilor şi adolescenţilor cu vârste peste 3 ani. Nu există dovezi de risc
crescut de reacții adverse la copii şi adolescenţi în baza datelor disponibile. Toate rapoartele primite au
fost doar cu evenimente observate la populația adultă.
5 Meropenem Aurobindo conţine sodiu.
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Meropenem Aurobindo conţine aproximativ 2,0 mmol sodiu la o doză de meropenem 500 mg, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.
Meropenem Aurobindo 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
Meropenem Aurobindo conţine aproximativ 4,0 mmol sodiu la o doză de meropenem 1 g, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost realizate studii specificede interacţiune medicamentoasă cu alte medicamente în afară de
probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul
administrării concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemului asupra legării la proteine sau metabolizării altor
medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării la proteine este atât de mică încât nu se aşteaptă
apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi ca urmare a acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor serice ale acidului valproic în cazul administrării sale
concomitent cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în
aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplitudinii scăderii, se consideră că administrarea
concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată
(vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante. Există
multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice. Riscul
poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio– raportul international
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele privind utilizarea meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate. Studiile la
animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în
concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe/de a nu inţia terapia cu meropenem, având în vedere beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6 Nu au fost realizate studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuși, atunci când conduceți autovehicule sau operați pe utilaje trebuie să luați în considerare dureri
de cap, parestezie și convulsii care au fost raportate pentru meropenem.
4.8 Reacţii adverse
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creştereavalorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente trombocitemie
Mai puţin frecvente
eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente colită asociată utilizării
antibioticelor (vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare
Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a valorilor
serice ale fosfatazei alcaline,
creştere a concentraţiei plasmatice
de lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente
urticarie
necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Afecţiuni renale şi urinare
Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei şi uremiei
Tulburări generale şi la Frecvente inflamaţie, durere
7 nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente
tromboflebită,
durere la locul injecţiei
Meropenem este indicat copiilor şi adolescenţilor cu vârste peste 3 ani. Nu există dovezi de risc
crescut de reacții adverse la copii şi adolescenţi în baza datelor disponibile. Toate rapoartele primite au
fost doar cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail:adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată
conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată de după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea
dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative, legându-se la proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin-binding proteins).
Efecte farmacodinamice/farmacocinetice (PK/PD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj.Această ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram-negative (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs
8 ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2015-01-01, v 5)
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acinetobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus degrupA, B, C, G Notă6 Notă6
Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2
Streptococi viridans2 2 2
Enterococcus -- --
Staphylococcus Notă3 Notă3
Haemophilus influenzae1,2şi Moraxella
catarrhalis2 ≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobe Gram-pozitive cu excepția Clostridium
difficile ≤ 2 > 8
Anaerobe Gram-negative ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 >0,25
Valori critice farmacocinetică/farmacodinamică
(nelegate de specii)5 ≤ 2 > 8 1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25mg/l (sensibili) și 1mg/ml (rezistent).
2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până
la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenem se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice ale meropenemului se referă exclusiv la meningită. 5 Din datele furnizate de PK / PD (farmacodinamie/farmacocinetică) în principal nu au fost
determinate puncte de întrerupere legate de non-specii, și oricum ele sunt independente de distribuțiile
CMI (concentraţiei minime inhibitorii) ale anumitor specii. Ele sunt utilizate numai pentru
organismele care nu au puncte de întrerupere specifice. Punctele de întrerupere aferente legate de non-
specii se bazează pe următoarele dozaje: punctele de întrerupere EUCAST se aplică meropenemului
1000 mg x 3 zilnic, administrat intravenos pe o perioadă de 30 de minute, ca doză minimă. Doza
zilnică de 2 g x 3 a fost luată în considerare în tratamentul infecţiilor severe şi la stabilirea valorii
critice I/R.
6Sensibilitatea la beta-lactamice a streptococilor de grup A, B, C, G este dedusă din sensibilitatea la
penicilină.
-- Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţintă slabă pentru terapia
medicamentoasă.
9 Izolatele pot fi raportate ca rezistente fără testare anterioară.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului este incertă, cel puţin în cazul unor tipuri de infecţii.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobe Gram-pozitive
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staph
ylococcus sp. (tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobe Gram-negative
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobe Gram-pozitive
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus sp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobe Gram-negative
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobe Gram-negativ
Acinetobacter sp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
10 Legionella sp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală
£Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem
†Rata rezistenţei ≥ 50% într-una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană.
Răpciuga ( morva sau glanders) și melioidoza (boala Whitmore) sunt două zoonoze, cauzate de tulpini
Gram negative de Burkholderia pseudomallei și respectiv Burkholderia mallei: utilizarea de
meropenem la om se bazează pe datele de susceptibilitate ale B.mallei și B. pseudomallei in vitro și pe
date umane limitate. Medicii care trateaza aceste boli trebuie să se bazeze pe documente adoptate prin
consensuri naționale și / sau internaționale în ceea ce privește tratamentul răpciugii și melioidozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea unei perfuzii cu durata de 5 minute, valorile
Cmax sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la
fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat după intervenţia chirurgicală 1000 mg
meropenem pentru infecţiile intra-abdominale la fiecare 8 ore, a demonstrat o C
max şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare la proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidroliză
de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a unui inhibitor de DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un surplus de 28% este recuperat ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
11 Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (Cl
Cr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23 ml/min)
şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (Cl
Cr 80
ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de
asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi aduţi
Studiile cu privire la farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă.Un model populaţional elaborat
pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a arătat că
volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul creatininei şi de
vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale C
max aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai tineri subiecţi
(CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile cu privire la farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au
demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a
clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o
ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate numai la şoareci şi câini,la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după administrarea unei doze unice la rozătoare la doze mai
mari de 1000 mg/kg.
12
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolan cu
doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe, s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
În studiile efectuate la animale, singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate
similar.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După reconstituire:
Administrare intravenoasă în bolus
Soluţia pentru injectarea în bolus se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/
injectabilă Meropenem Aurobindo în apă pentru preparate injectabile pentru a obține o concentraţia
finală de 50 mg/ml.
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei pentru injectarea în bolus a fost demonstrată
pentru 3 ore la temperaturi cuprinse între 15-25
0C sau până la 8 ore daca a fost păsdtrată la frigider (2-
8 C). Din punct de vedere microbiologic, soluția injectabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția
cazurilor în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
Dacă soluţia injectabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului.
Administrarea perfuziei intravenoase
Soluţia perfuzabilă se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/injectabilă
Meropenem Aurobindo în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie perfuzabilă de
glucoză (dextroză) 5% pentru a obține o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile preparată folosind soluţie de clorură
de sodiu 0,9 % a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi cuprinse între 15-25
oC sau 24 ore la
temperaturi cuprinse între 2-8 0C. Soluţia preparată trebuie folosită în cel mult 2 ore după ce a fost
păstrată la frigider.
13
Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția cazurilor
în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
Dacă soluţia perfuzabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului.
Soluţia reconstituită de Meropenem Aurobindo în glucoză (dextroză) 5% trebuie utilizată imediat, de
exemplu într-o oră după reconstituire.
Nu congelați soluția reconstituită.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Aurobindo 500 mg:
674,78 mg pudră în flacon din sticlă transparentă, tubulară (clasa hidrolitica I) având volumul de 30
ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic cu capsă de aluminiu și disc din polipropilenă de culoare
albastră.
Meropenem Aurobindo 1 g:
1349,56 mg pudră în flacon din sticlă transparentă, tubulară (clasa hidrolitica I) având volumul de 30
ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic cu capsă de aluminiu și disc din polipropilenă de culoare
albă.
Medicamentul este disponibil în ambalaje de 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injecţie
Meropenem Aurobindo utilizat sub formă de injecţie intravenoasă în bolus trebuie reconstituit cu apă
sterile pentru preparate injectabile.
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă, flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie, până la o concentraţie finală de 1 până la
20 mg/ml.
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.
Tehnicile standard aseptice trebuie utilizate pentru pregătirea şi administrarea soluţiei.
Soluţia reconstituită trebuie agitată bine înainte de utilizare. În soluţie nu trebuie să fie vizibile
particule înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţii limpezi, incolore saugălbui.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meropenem Aurobindo 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
8556/2016/01-02
Meropenem Aurobindo 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:
8557/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
