FOLINAT DE CALCIU KABI 10 mg/ml
Substanta activa: CALCII FOLINASClasa ATC: V03AF03Forma farmaceutica: SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 flacoane din sticla bruna, prevazute cu dop din cauciuc clorobutilic si sigilate cu capsa din Al tip flip-off si disc de culoare galbena, care contin 10 ml sol. inj./perf.
Producator: FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folinat de calciu Kabi 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conține acid folinic 10 mg, sub formă de folinat de calciu.
Fiecare flacon a 5 ml, 10 ml, 20 ml, 35 ml, 50 ml, 100 ml conţine acid folinic 50 mg, 100 mg, 200 mg,
350 mg, 500 mg și, respectiv, 1000 mg, sub formă de folinat de calciu.
Excipient cu efect cunoscut:
Sodiu 3,14 mg/ml - 3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede, gălbuie, fără particule vizibile.
pH: 6,5 – 8,5
Osmolalitate: 225 – 325 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor antagoniştilor acidului folic, precum
metotrexat, în chimioterapie și supradozaj, la adulţi, adolescenţi și copii. În cadrul
chimioterapiei, această procedură este cunoscută, în mod obişnuit, sub denumirea de „Terapie
de salvare (de protecţie) cu folinat de calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă și intramusculară. În cazul administrării intravenoase, nu
trebuie administrată o doză de folinat de calciu mai mare de 160 mg per minut, din cauza conţinutului
de calciu al soluţiei.
Pentru administrare în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluție de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
2
Doze
Terapia de salvare cu folinat de calciu în tratamentul cu metotrexat:
Deoarece schema terapeutică de salvare cu folinat de calciu depinde în mare măsură de doza şi modul
de administrare a metotrexatului în doze medii şi mari, schema de administrare a metotrexatului va
impune schema terapeutică de salvare cu folinat de calciu. De aceea, este indicat ca pentru dozele şi
modul de administrare a folinatului de calciu să se facă referire la schema de administrare a
metotrexatului în doze medii şi mari.
Următoarele recomandări pot servi ca modele de scheme terapeutice de salvare cu folinat de calciu
utilizate la adulţi, vârstnici și copii şi adolescenţi:
Terapia de salvare cu folinat de calciu trebuie efectuată prin administrare parenterală la pacienţi cu
sindroame de malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale, în cazul în care absorbţia pe cale
orală nu este asigurată. Dozele mai mari de 25-50 mg trebuie administrate parenteral, deoarece
absorbţia folinatului de calciu este saturabilă.
Terapia de salvare cu folinat de calciu este necesară în cazul în care metotrexatul este administrat în
doze ce depăşesc 500 mg/m
2 suprafaţă corporală şi trebuie avută în vedere în cazul tratamentului cu
doze de 100-500 mg/m2 suprafaţă corporală.
În principal, dozele şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de tipul şi dozele
tratamentului cu metotrexat și/sau apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de
excreție a metotrexatului. Ca regulă, prima doză de folinat de calciu este de 15 mg (6-12 mg/m
2),
administrată după 12-24 de ore (cel târziu după 24 de ore) de la iniţierea perfuziei cu metotrexat.
Aceeaşi doză este administrată la intervale de 6 ore, în decursul unei perioade de 72 de ore. După
administrarea parenterală a câtorva doze, se poate trece la forma de administrare orală.
În plus față de administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui volum urinar crescut şi alcalinizarea urinei) sunt părţi integrante ale
terapiei de salvare cu folinat de calciu.
Funcţia renală trebuie monitorizată prin determinări zilnice ale creatininemiei.
După 48 de ore de la iniţierea perfuziei cu metotrexat, trebuie măsurată concentraţia plasmatică
reziduală a acestuia. Dacă concentraţia plasmatică reziduală a metotrexatului este > 0,5 μmol/l, dozele
de folinat de calciu trebuie ajustate conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală a
metotrexatului după 48 de ore de la iniţierea
administrării metotrexatului: Doza suplimentară de folinat de calciu care
trebuie administrată la interval de 6 ore, timp
de 48 de ore sau până când concentraţiile
plasmatice ale metotrexatului sunt mai mici de
0,05 μmol/l:
≥ 0,5 μmol/l 15 mg/m2
≥ 1,0 μmol/l 100 mg/m2
≥ 2,0 μmol/l 200 mg/m2
În asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie:
Sunt utilizate diferite scheme terapeutice şi diferite doze, fără ca vreuna din doze să fi fost demonstrată
a fi doza optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate la adulţi şi vârstnici în tratamentul cancerului
colorectal avansat sau metastazat şi sunt date ca exemple. Nu există date cu privire la administrarea
acestor asocieri la copii şi adolescenţi:
Schema terapeutică de administrare bilunară: Folinat de calciu 200 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă
administrată în decurs de 2 ore, urmată de administrarea 5-FU, în bolus, în doză de 400 mg/m2 şi în
3
perfuzie cu durata de 22 de ore, în doză de 600 mg/m2, timp de 2 zile consecutiv, la interval de 2
săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Schema terapeutică de administrare săptămânală: Folinat de calciu 20 mg/m
2 prin injectare
intravenoasă în bolus sau 200 până la 500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore și 5-
fluorouracil 500 mg/m2, injectat intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de
calciu.
Schema terapeutică de administrare lunară: Folinat de calciu 20 mg/m
2 prin injectare intravenoasă în
bolus sau 200 până la 500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, urmată imediat de
administrarea 5-fluorouracil în doză de 425 sau 370 mg/m2 prin injectare intravenoasă în bolus, timp
de 5 zile consecutive.
În cazul tratamentului în asociere cu 5-fluorouracil, pot fi necesare modificarea dozei de 5-fluorouracil
şi a intervalului fără tratament, în funcţie de starea pacientului, răspunsul clinic şi toxicitatea care
limitează doza, conform informaţiilor medicamentului 5-fluorouracil. Nu este necesară o scădere a
dozei de folinat de calciu.
Numărul de repetări ale ciclurilor administrate este stabilit de către medicul clinician.
Antidot al antagoniştilor acidului folic, trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului:
Prevenire: Folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi pe
o perioadă de 72 de ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi
administrat atât pe cale intravenoasă în doze de 20 mg/m
2, timp de 5-10 minute, la interval de 6
ore, până la o doză zilnică totală de 80 mg/m2, cât şi pe cale orală în 4 doze de 20 mg/m2,
administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie
de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
Supradozaj (care este posibil să apară la administrarea unor doze de trimetrexat mai mari de 90
mg/m
2, fără administrarea concomitentă a folinatului de calciu): după întreruperea administrării
trimetrexatului, se administrează intravenos folinat de calciu 40 mg/m2, la intervale de 6 ore, timp
de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
După întreruperea administrării trimetoprimului, se administrează folinat de calciu 3-10 mg/zi până
la revenirea la normal a valorilor hemoleucogramei.
Toxicitatea pirimetaminei:
În cazul unei doze mari de pirimetamină sau în cazul tratamentului îndelungat cu doze mici, trebuie
administrat concomitent folinat de calciu în doze de 5 până la 50 mg/zi, în funcţie de rezultatele
hemoleucogramei.
Mod de administrare
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Pentru administrare în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluție de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Anemie pernicioasă sau alte tipuri de anemii cauzate de deficitul de vitamină B
12.
În legătură cu administrarea folinatului de calciu cu metotrexat sau 5-fluorouracil în timpul sarcinii şi
alăptării, vezi pct 4.6, “Fertilitatea, sarcina și alăptarea” şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
4
medicamentele care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenționări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat numai prin injectare intramusculară sau intravenoasă şi nu
trebuie administrat intratecal. S-a raportat deces în cazul administrării intratecale a acidului folinic
după supradozare cu metotrexat administrat intratecal.
Atenţionări generale
Folinatul de calciu trebuie administrat numai în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil și numai sub
supravegherea unui medic specialist cu experienţă în administrarea chimioterapicelor antineoplazice.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă sau alte anemii cauzate de deficitul
de vitamină B
12.
Multe medicamente citotoxice - inhibitoare directe sau indirecte ale sintezei ADN - determină
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu
trebuie tratat cu acid folinic.
La pacienţii cu epilepsie tratați cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimide există riscul de
creştere a frecvenţei crizelor convulsive, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor antiepileptice. În timpul administrării folinatului de calciu şi după întreruperea
tratamentului, se recomandă monitorizare clinică, posibil monitorizarea concentraţiilor plasmatice şi,
dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antiepileptic (vezi şi pct 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate crește riscul de toxicitate al 5-fluorouracilului, în special la pacienţii vârstnici
sau debilitaţi. Cele mai frecvente manifestări sunt leucopenie, mucozită, stomatită şi/sau diaree, care
pot fi limitante ale dozei. Atunci când folinatul de calciu şi 5-fluorouracilul sunt administrate în
asociere, în caz de toxicitate, doza de 5-fluorouracil trebuie redusă mai mult decât dacă 5-
fluorouracilul este administrat în monoterapie.
Tratamentul cu 5-fluorouracil asociat cu folinat de calciu nu trebuie nici iniţiat şi nici menţinut la
pacienţii cu simptome de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitate, până când toate aceste
simptome au dispărut complet.
Deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală, pacienţii cu diaree trebuie
monitorizaţi atent până când simptomele au dispărut complet, deoarece poate să apară o deteriorare
clinică rapidă, care poate duce la deces. Dacă apare diaree şi/sau stomatită, se recomandă scăderea
dozei de 5-fluorouracil până când simptomele au dispărut complet. În special, vârstnicii şi pacienţii cu
o condiţie fizică redusă determinată de afecțiunea preexistentă sunt predispuşi acestor manifestări
toxice. Prin urmare, trebuie luate precauţii speciale în cazul tratamentului acestor pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi pacienţii cărora li s-a administrat preliminar radioterapie, se recomandă
iniţierea tratamentului cu o doză mică de 5-fluorouracil.
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat cu 5-fluorouracil în aceeaşi injecţie sau perfuzie intravenoasă.
La pacienţii cărora li se administrează în asociere 5-fluorouracil şi folinat de calciu trebuie
monitorizată calcemia şi trebuie asigurat un aport suplimentar de calciu în cazul în care valoarea
calcemiei este scăzută.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informații specifice referitoare la reducerea toxicităţii metotrexatului, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru metotrexat.
Folinatul de calciu nu are efect asupra manifestărilor toxice non-hematologice ale metotrexatului, cum
5
este nefrotoxicitatea cauzată de precipitarea metotrexatului şi/sau metaboliţilor la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare întârziată a metotrexatului în stadiu iniţial sunt susceptibili să
dezvolte insuficienţă renală reversibilă şi alte manifestările toxice asociate metotrexatului (vezi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metotrexat). Prezenţa insuficienţei renale preexistente
sau a insuficienţei renale induse de metotrexat este posibil asociată cu excreţia întârziată a
metotrexatului şi poate să crească necesitatea administrării unor doze mai mari sau utilizarea
folinatului de calciu pe o durată mai mare de timp.
Trebuie evitate dozele foarte mari de folinat de calciu, deoarece pot afecta activitatea antitumorală a
metotrexatului, în special în cazul tumorilor la nivel SNC, unde folinatul de calciu se acumulează după
cicluri repetate de tratament.
Rezistenţa la metotrexat, ca urmare a diminuării transportului membranar, implică, de asemenea,
rezistenţa la terapia de salvare cu acid folinic, deoarece ambele medicamente utilizează acelaşi sistem
de transport.
Un supradozaj accidental cu un antagonist al folatului, cum este metotrexatul, trebuie tratată ca o
urgenţă medicală. Cu cât intervalul dintre administrarea metotrexatului şi administrarea terapiei de
salvare cu folinat de calciu se măreşte, cu atât eficacitatea folinatului de calciu de a contracara
toxicitatea scade.
Trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să utilizeze alte medicamente care
interacţionează cu metotrexatul (de exemplu, medicamente care pot interfera cu eliminarea
metotrexatului sau cu legarea de albumina serică) dacă sunt observate valori anormale ale testelor de
laborator sau toxicitate clinică.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu 3,14 mg/ml - 3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml). Acest aspect trebuie luat
în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Atunci când folinatul de calciu este administrat concomitent cu un antagonist al acidului folic (de
exemplu, cotrimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagonistului de acid folic poate fi redusă sau
complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimide şi poate creşte frecvenţa crizelor convulsive (poate fi observată o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante inductoare enzimatic, deoarece
metabolizarea hepatică a acestora este crescută, folaţii reprezentând unul dintre cofactori) (vezi şi pct.
4.4 şi 4.8).
S-a demonstrat că administrarea concomitentă a folinatului de calciu cu 5-fluorouracil duce la
creşterea eficacităţii si toxicităţii 5-fluorouracilului (vezi pct 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide sau la femei care alăptează. La
animale, nu au fost efectuate oficial studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu folinat de
calciu. Nu există dovezi că acidul folic determină efecte nocive dacă este administrat în timpul
sarcinii. În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai în indicaţii terapeutice restrânse,
atunci când beneficiile administrării medicamentului la mamă trebuie evaluate comparativ cu riscurile
potenţiale pentru făt. Dacă tratamentul cu metotrexat sau cu alţi antagonişti ai acidului folic este iniţiat
indiferent de prezența sarcinii sau în timpul alăptării, nu sunt restricţii cu privire la administrarea
folinatului de calciu pentru a diminua toxicitatea sau pentru a contracara efectele.
6
Administrarea 5-fluorouracilului este, în general, contraindicată în timpul sarcinii şi contraindicată în
timpul alăptării; acest lucru este valabil şi în cazul asocierii folinatului de calciu cu 5-fluorouracil.
A se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamente care conțin metotrexat, alţi
antagonişti ai acidului folic sau 5-fluorouracil.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în timpul alăptării, atunci când se consideră necesar, în funcţie de indicaţiile terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nicio dovadă că folinatul de calciu are influenţă asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse sunt clasificate în următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Pentru ambele indicaţii terapeutice:
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactoide şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie după administrare de doze mari.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei crizelor convulsive la pacienţii cu epilepsie (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale după administrare de doze mari.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: a fost observată febră după administrarea folinatului de calciu sub formă de
soluţie injectabilă.
Tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil:
În general, profilul de siguranță depinde de schema de administrare a 5-fluorouracilului, din cauza
creşterii toxicităţii induse de 5-fluorouracil:
Schema terapeutică de administrare lunară:
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: vărsături şi greaţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: toxicitate (severă) la nivelul mucoaselor.
Nu s-a demonstrat intensificarea altor efecte toxice determinate de 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Schema terapeutică de administrare săptămânală:
Tulbură
ri gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree cu grad ridicat de toxicitate şi deshidratare, care impune spitalizare în vederea
tratamentului şi chiar deces.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele la pacienţii cărora li s-au administrat doze de folinat de calciu
semnificativ mai mari decât doza recomandată. Cu toate acestea, dozele mari de folinat de calciu pot
anula efectul antineoplazic al antagoniştilor acidului folic.
Dacă apare supradozaj în cazul asocierii 5-fluorouracilului cu folinat de calciu, trebuie urmate
recomandările în cazul supradozajului cu 5-fluorouracil.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF03
Mecanism de acțiune
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil tetrahidrofolic. Este un metabolit activ al
acidului folinic şi o coenzimă esenţială pentru sinteza acizilor nucleici în chimioterapie.
Folinatul de calciu este frecvent utilizat pentru a diminua toxicitatea şi a contracara acţiunea
antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii acidului folic
utilizează acelaşi sistem de transport membranar şi intră în competiţie pentru transportul în interiorul
celulei, stimulând efluxul antagoniştilor acidului folic. De asemenea, protejează celulele de efectele
antagoniştilor acidului folic prin refacerea rezervei reduse de folaţi. Folinatul de calciu servește ca
sursă deja redusă de tetrahidrofolat (THF); prin urmare, poate evita blocajul antagoniştilor folaţilor,
fiind un substrat pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic.
De asemenea, folinatul de calciu este utilizat frecvent în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-
FU) pentru a-i creşte activitatea citotoxică. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), o enzimă cheie
implicată în biosinteza pirimidinei, iar folinatul de calciu potenţează inhibarea TS prin creşterea
rezervei intracelulare de folaţi, stabilizând astfel complexul 5 FU-TS şi crescând activitatea acestuia.
De asemenea, folinatul de calciu poate fi administrat intravenos pentru prevenirea şi tratamentul
deficitului de folaţi, în cazul în care acesta nu poate fi prevenit sau corectat prin administrarea acidului
folic pe cale orală. Poate fi cazul la administrarea nutriției parenterale totale şi a tulburărilor severe de
malabsorbţie. De asemenea, folinatul de calciu este indicat pentru tratamentul anemiei megaloblastice,
secundară deficitului de acid folic, dacă nu este posibilă administrarea orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu
cea observată după administrarea intravenoasă. Cu toate acestea, sunt atinse concentraţii plasmatice
maxime (C
max) mai mici.
8
Metabolizare
Folinatul de calciu este forma racemică, în care izomerul-L (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-
THF), este enantiomerul activ.
Principalul metabolit al acidului folinic este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF) care este
produs în principal la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al acidului folinic nu este cunoscut.
Concentraţiile plasmatice maxime pentru substanţa nemodificată (acid D/L-5-formil-tetrahidrofolic,
acid folinic) sunt atinse după 10 minute de la administrarea intravenoasă.
ASC pentru L-5-formil-THF şi 5-metil-THF sunt de 28,4±3,5 mgmin/l şi 129±112 mgmin/l după
administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul-D inactiv este prezent în concentraţie mai mare decât L-5-
formil-tetrahidrofolatul.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 32-35 minute pentru forma-L activă,
respectiv de 352-485 minute pentru forma-D inactivă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor activi este de aproximativ 6 ore
(după administrare intravenoasă şi intramusculară).
Excreţie
80-90% prin urină (metaboliţii inactivi ai 5- şi 10-formil-tetrahidrofolatului), iar 5-8% se excretă prin
materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, în afara celor incluse la alte
puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între formele injectabile ale folinatului de calciu şi formele
injectabile ale droperidolului, fluorouracilului, foscarnetului şi metotrexatului.
Droperidol
1. După amestecarea în aceeaşi seringă a droperidol 1,25 mg/0,5 ml cu folinat de calciu 5 mg/0,5
ml şi păstrarea pentru 5 minute la 25ºC, urmată de centrifugare timp de 8 minute, se obţine
precipitare imediată.
2. În cazul în care au fost administrate consecutiv droperidol 2,5 mg/0,5 ml şi folinat de calciu 10
mg/0,5 ml printr-un dispozitiv în Y, fără spălarea prealabilă a acestuia între administrări, s-a
obţinut precipitare imediată.
9
Fluorouracil
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat în aceeaşi perfuzie cu 5-fluorouracil, deoarece se poate forma
precipitat. A fost demonstrat că soluţiile rezultate din amestecarea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de
calciu 20 mg/ml, în cantităţi diferite, cu sau fără soluție de glucoză 5% şi păstrate la 4ºC, 23ºC sau
32ºC în flacoane din PVC, sunt incompatibile.
Foscarnet
După amestecarea foscarnet 24 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml s-a raportat formarea unei soluţii
tulburi, de culoare galbenă.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După prima deschidere: Numai pentru o singură administrare. A se elimina orice cantitate de soluție
neutilizată, imediat după deschidere.
După diluare:Atunci când este diluat conform recomandărilor cu soluție de clorură de sodiu 0,9% sau
soluție de glucoză 5%, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată, atunci când
este protejat de lumină.
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării, după diluare până la 1,5 mg/ml, fie cu soluție de
clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluție de glucoză 5%, a fost demonstrată până la 24 de ore, atât la
temperatura camerei (25ºC), cât și la 2ºC-8ºC, atunci când este protejat de lumină.
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării, după diluare până la 0,2 mg/ml cu soluție de clorură
de sodiu 0,9% a fost demonstrată până la 24 de ore la 2ºC-8ºC, atunci când este protejat de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, responsabilitatea privind durata de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte
de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2ºC-8ºC,
exceptând situaţiile în care reconstituirea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună tip I care conțin 5 ml, 10 ml, 20 ml, 35 ml, 50 ml sau 100 ml soluție
injectabilă/perfuzabilă, cu dop din cauciuc clorobutilic, închise cu capsă detașabilă din aluminiu de
culoare roșie, galbenă, violet, albă, brună și, respectiv, portocalie.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 10 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 20 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 35 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 50 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 100 ml sol
uție injectabilă/perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, soluția de folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluția injectabilă sau
perfuzabilă trebuie să se prezinte ca o soluție limpede și gălbuie. Dacă soluția este opalescentă sau se
observă particule, aceasta trebuie eliminată.
Soluția injectabilă sau perfuzabilă de folinat de calciu este destinată unei singure administrări. Orice
medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kroener Strasse 1,
Bad Homburg v.d.H. 61352,
Germania
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8548/2016/01-18
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: ianuarie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folinat de calciu Kabi 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conține acid folinic 10 mg, sub formă de folinat de calciu.
Fiecare flacon a 5 ml, 10 ml, 20 ml, 35 ml, 50 ml, 100 ml conţine acid folinic 50 mg, 100 mg, 200 mg,
350 mg, 500 mg și, respectiv, 1000 mg, sub formă de folinat de calciu.
Excipient cu efect cunoscut:
Sodiu 3,14 mg/ml - 3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede, gălbuie, fără particule vizibile.
pH: 6,5 – 8,5
Osmolalitate: 225 – 325 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor antagoniştilor acidului folic, precum
metotrexat, în chimioterapie și supradozaj, la adulţi, adolescenţi și copii. În cadrul
chimioterapiei, această procedură este cunoscută, în mod obişnuit, sub denumirea de „Terapie
de salvare (de protecţie) cu folinat de calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă și intramusculară. În cazul administrării intravenoase, nu
trebuie administrată o doză de folinat de calciu mai mare de 160 mg per minut, din cauza conţinutului
de calciu al soluţiei.
Pentru administrare în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluție de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
2
Doze
Terapia de salvare cu folinat de calciu în tratamentul cu metotrexat:
Deoarece schema terapeutică de salvare cu folinat de calciu depinde în mare măsură de doza şi modul
de administrare a metotrexatului în doze medii şi mari, schema de administrare a metotrexatului va
impune schema terapeutică de salvare cu folinat de calciu. De aceea, este indicat ca pentru dozele şi
modul de administrare a folinatului de calciu să se facă referire la schema de administrare a
metotrexatului în doze medii şi mari.
Următoarele recomandări pot servi ca modele de scheme terapeutice de salvare cu folinat de calciu
utilizate la adulţi, vârstnici și copii şi adolescenţi:
Terapia de salvare cu folinat de calciu trebuie efectuată prin administrare parenterală la pacienţi cu
sindroame de malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale, în cazul în care absorbţia pe cale
orală nu este asigurată. Dozele mai mari de 25-50 mg trebuie administrate parenteral, deoarece
absorbţia folinatului de calciu este saturabilă.
Terapia de salvare cu folinat de calciu este necesară în cazul în care metotrexatul este administrat în
doze ce depăşesc 500 mg/m
2 suprafaţă corporală şi trebuie avută în vedere în cazul tratamentului cu
doze de 100-500 mg/m2 suprafaţă corporală.
În principal, dozele şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de tipul şi dozele
tratamentului cu metotrexat și/sau apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de
excreție a metotrexatului. Ca regulă, prima doză de folinat de calciu este de 15 mg (6-12 mg/m
2),
administrată după 12-24 de ore (cel târziu după 24 de ore) de la iniţierea perfuziei cu metotrexat.
Aceeaşi doză este administrată la intervale de 6 ore, în decursul unei perioade de 72 de ore. După
administrarea parenterală a câtorva doze, se poate trece la forma de administrare orală.
În plus față de administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui volum urinar crescut şi alcalinizarea urinei) sunt părţi integrante ale
terapiei de salvare cu folinat de calciu.
Funcţia renală trebuie monitorizată prin determinări zilnice ale creatininemiei.
După 48 de ore de la iniţierea perfuziei cu metotrexat, trebuie măsurată concentraţia plasmatică
reziduală a acestuia. Dacă concentraţia plasmatică reziduală a metotrexatului este > 0,5 μmol/l, dozele
de folinat de calciu trebuie ajustate conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală a
metotrexatului după 48 de ore de la iniţierea
administrării metotrexatului: Doza suplimentară de folinat de calciu care
trebuie administrată la interval de 6 ore, timp
de 48 de ore sau până când concentraţiile
plasmatice ale metotrexatului sunt mai mici de
0,05 μmol/l:
≥ 0,5 μmol/l 15 mg/m2
≥ 1,0 μmol/l 100 mg/m2
≥ 2,0 μmol/l 200 mg/m2
În asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie:
Sunt utilizate diferite scheme terapeutice şi diferite doze, fără ca vreuna din doze să fi fost demonstrată
a fi doza optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate la adulţi şi vârstnici în tratamentul cancerului
colorectal avansat sau metastazat şi sunt date ca exemple. Nu există date cu privire la administrarea
acestor asocieri la copii şi adolescenţi:
Schema terapeutică de administrare bilunară: Folinat de calciu 200 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă
administrată în decurs de 2 ore, urmată de administrarea 5-FU, în bolus, în doză de 400 mg/m2 şi în
3
perfuzie cu durata de 22 de ore, în doză de 600 mg/m2, timp de 2 zile consecutiv, la interval de 2
săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Schema terapeutică de administrare săptămânală: Folinat de calciu 20 mg/m
2 prin injectare
intravenoasă în bolus sau 200 până la 500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore și 5-
fluorouracil 500 mg/m2, injectat intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de
calciu.
Schema terapeutică de administrare lunară: Folinat de calciu 20 mg/m
2 prin injectare intravenoasă în
bolus sau 200 până la 500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, urmată imediat de
administrarea 5-fluorouracil în doză de 425 sau 370 mg/m2 prin injectare intravenoasă în bolus, timp
de 5 zile consecutive.
În cazul tratamentului în asociere cu 5-fluorouracil, pot fi necesare modificarea dozei de 5-fluorouracil
şi a intervalului fără tratament, în funcţie de starea pacientului, răspunsul clinic şi toxicitatea care
limitează doza, conform informaţiilor medicamentului 5-fluorouracil. Nu este necesară o scădere a
dozei de folinat de calciu.
Numărul de repetări ale ciclurilor administrate este stabilit de către medicul clinician.
Antidot al antagoniştilor acidului folic, trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului:
Prevenire: Folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi pe
o perioadă de 72 de ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi
administrat atât pe cale intravenoasă în doze de 20 mg/m
2, timp de 5-10 minute, la interval de 6
ore, până la o doză zilnică totală de 80 mg/m2, cât şi pe cale orală în 4 doze de 20 mg/m2,
administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie
de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
Supradozaj (care este posibil să apară la administrarea unor doze de trimetrexat mai mari de 90
mg/m
2, fără administrarea concomitentă a folinatului de calciu): după întreruperea administrării
trimetrexatului, se administrează intravenos folinat de calciu 40 mg/m2, la intervale de 6 ore, timp
de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
După întreruperea administrării trimetoprimului, se administrează folinat de calciu 3-10 mg/zi până
la revenirea la normal a valorilor hemoleucogramei.
Toxicitatea pirimetaminei:
În cazul unei doze mari de pirimetamină sau în cazul tratamentului îndelungat cu doze mici, trebuie
administrat concomitent folinat de calciu în doze de 5 până la 50 mg/zi, în funcţie de rezultatele
hemoleucogramei.
Mod de administrare
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Pentru administrare în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluție de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Anemie pernicioasă sau alte tipuri de anemii cauzate de deficitul de vitamină B
12.
În legătură cu administrarea folinatului de calciu cu metotrexat sau 5-fluorouracil în timpul sarcinii şi
alăptării, vezi pct 4.6, “Fertilitatea, sarcina și alăptarea” şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
4
medicamentele care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenționări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat numai prin injectare intramusculară sau intravenoasă şi nu
trebuie administrat intratecal. S-a raportat deces în cazul administrării intratecale a acidului folinic
după supradozare cu metotrexat administrat intratecal.
Atenţionări generale
Folinatul de calciu trebuie administrat numai în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil și numai sub
supravegherea unui medic specialist cu experienţă în administrarea chimioterapicelor antineoplazice.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă sau alte anemii cauzate de deficitul
de vitamină B
12.
Multe medicamente citotoxice - inhibitoare directe sau indirecte ale sintezei ADN - determină
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu
trebuie tratat cu acid folinic.
La pacienţii cu epilepsie tratați cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimide există riscul de
creştere a frecvenţei crizelor convulsive, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor antiepileptice. În timpul administrării folinatului de calciu şi după întreruperea
tratamentului, se recomandă monitorizare clinică, posibil monitorizarea concentraţiilor plasmatice şi,
dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antiepileptic (vezi şi pct 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate crește riscul de toxicitate al 5-fluorouracilului, în special la pacienţii vârstnici
sau debilitaţi. Cele mai frecvente manifestări sunt leucopenie, mucozită, stomatită şi/sau diaree, care
pot fi limitante ale dozei. Atunci când folinatul de calciu şi 5-fluorouracilul sunt administrate în
asociere, în caz de toxicitate, doza de 5-fluorouracil trebuie redusă mai mult decât dacă 5-
fluorouracilul este administrat în monoterapie.
Tratamentul cu 5-fluorouracil asociat cu folinat de calciu nu trebuie nici iniţiat şi nici menţinut la
pacienţii cu simptome de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitate, până când toate aceste
simptome au dispărut complet.
Deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală, pacienţii cu diaree trebuie
monitorizaţi atent până când simptomele au dispărut complet, deoarece poate să apară o deteriorare
clinică rapidă, care poate duce la deces. Dacă apare diaree şi/sau stomatită, se recomandă scăderea
dozei de 5-fluorouracil până când simptomele au dispărut complet. În special, vârstnicii şi pacienţii cu
o condiţie fizică redusă determinată de afecțiunea preexistentă sunt predispuşi acestor manifestări
toxice. Prin urmare, trebuie luate precauţii speciale în cazul tratamentului acestor pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi pacienţii cărora li s-a administrat preliminar radioterapie, se recomandă
iniţierea tratamentului cu o doză mică de 5-fluorouracil.
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat cu 5-fluorouracil în aceeaşi injecţie sau perfuzie intravenoasă.
La pacienţii cărora li se administrează în asociere 5-fluorouracil şi folinat de calciu trebuie
monitorizată calcemia şi trebuie asigurat un aport suplimentar de calciu în cazul în care valoarea
calcemiei este scăzută.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informații specifice referitoare la reducerea toxicităţii metotrexatului, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru metotrexat.
Folinatul de calciu nu are efect asupra manifestărilor toxice non-hematologice ale metotrexatului, cum
5
este nefrotoxicitatea cauzată de precipitarea metotrexatului şi/sau metaboliţilor la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare întârziată a metotrexatului în stadiu iniţial sunt susceptibili să
dezvolte insuficienţă renală reversibilă şi alte manifestările toxice asociate metotrexatului (vezi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metotrexat). Prezenţa insuficienţei renale preexistente
sau a insuficienţei renale induse de metotrexat este posibil asociată cu excreţia întârziată a
metotrexatului şi poate să crească necesitatea administrării unor doze mai mari sau utilizarea
folinatului de calciu pe o durată mai mare de timp.
Trebuie evitate dozele foarte mari de folinat de calciu, deoarece pot afecta activitatea antitumorală a
metotrexatului, în special în cazul tumorilor la nivel SNC, unde folinatul de calciu se acumulează după
cicluri repetate de tratament.
Rezistenţa la metotrexat, ca urmare a diminuării transportului membranar, implică, de asemenea,
rezistenţa la terapia de salvare cu acid folinic, deoarece ambele medicamente utilizează acelaşi sistem
de transport.
Un supradozaj accidental cu un antagonist al folatului, cum este metotrexatul, trebuie tratată ca o
urgenţă medicală. Cu cât intervalul dintre administrarea metotrexatului şi administrarea terapiei de
salvare cu folinat de calciu se măreşte, cu atât eficacitatea folinatului de calciu de a contracara
toxicitatea scade.
Trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să utilizeze alte medicamente care
interacţionează cu metotrexatul (de exemplu, medicamente care pot interfera cu eliminarea
metotrexatului sau cu legarea de albumina serică) dacă sunt observate valori anormale ale testelor de
laborator sau toxicitate clinică.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu 3,14 mg/ml - 3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml). Acest aspect trebuie luat
în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Atunci când folinatul de calciu este administrat concomitent cu un antagonist al acidului folic (de
exemplu, cotrimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagonistului de acid folic poate fi redusă sau
complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimide şi poate creşte frecvenţa crizelor convulsive (poate fi observată o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante inductoare enzimatic, deoarece
metabolizarea hepatică a acestora este crescută, folaţii reprezentând unul dintre cofactori) (vezi şi pct.
4.4 şi 4.8).
S-a demonstrat că administrarea concomitentă a folinatului de calciu cu 5-fluorouracil duce la
creşterea eficacităţii si toxicităţii 5-fluorouracilului (vezi pct 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide sau la femei care alăptează. La
animale, nu au fost efectuate oficial studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu folinat de
calciu. Nu există dovezi că acidul folic determină efecte nocive dacă este administrat în timpul
sarcinii. În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai în indicaţii terapeutice restrânse,
atunci când beneficiile administrării medicamentului la mamă trebuie evaluate comparativ cu riscurile
potenţiale pentru făt. Dacă tratamentul cu metotrexat sau cu alţi antagonişti ai acidului folic este iniţiat
indiferent de prezența sarcinii sau în timpul alăptării, nu sunt restricţii cu privire la administrarea
folinatului de calciu pentru a diminua toxicitatea sau pentru a contracara efectele.
6
Administrarea 5-fluorouracilului este, în general, contraindicată în timpul sarcinii şi contraindicată în
timpul alăptării; acest lucru este valabil şi în cazul asocierii folinatului de calciu cu 5-fluorouracil.
A se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamente care conțin metotrexat, alţi
antagonişti ai acidului folic sau 5-fluorouracil.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în timpul alăptării, atunci când se consideră necesar, în funcţie de indicaţiile terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nicio dovadă că folinatul de calciu are influenţă asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse sunt clasificate în următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Pentru ambele indicaţii terapeutice:
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactoide şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie după administrare de doze mari.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei crizelor convulsive la pacienţii cu epilepsie (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale după administrare de doze mari.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: a fost observată febră după administrarea folinatului de calciu sub formă de
soluţie injectabilă.
Tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil:
În general, profilul de siguranță depinde de schema de administrare a 5-fluorouracilului, din cauza
creşterii toxicităţii induse de 5-fluorouracil:
Schema terapeutică de administrare lunară:
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: vărsături şi greaţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: toxicitate (severă) la nivelul mucoaselor.
Nu s-a demonstrat intensificarea altor efecte toxice determinate de 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Schema terapeutică de administrare săptămânală:
Tulbură
ri gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree cu grad ridicat de toxicitate şi deshidratare, care impune spitalizare în vederea
tratamentului şi chiar deces.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele la pacienţii cărora li s-au administrat doze de folinat de calciu
semnificativ mai mari decât doza recomandată. Cu toate acestea, dozele mari de folinat de calciu pot
anula efectul antineoplazic al antagoniştilor acidului folic.
Dacă apare supradozaj în cazul asocierii 5-fluorouracilului cu folinat de calciu, trebuie urmate
recomandările în cazul supradozajului cu 5-fluorouracil.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF03
Mecanism de acțiune
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil tetrahidrofolic. Este un metabolit activ al
acidului folinic şi o coenzimă esenţială pentru sinteza acizilor nucleici în chimioterapie.
Folinatul de calciu este frecvent utilizat pentru a diminua toxicitatea şi a contracara acţiunea
antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii acidului folic
utilizează acelaşi sistem de transport membranar şi intră în competiţie pentru transportul în interiorul
celulei, stimulând efluxul antagoniştilor acidului folic. De asemenea, protejează celulele de efectele
antagoniştilor acidului folic prin refacerea rezervei reduse de folaţi. Folinatul de calciu servește ca
sursă deja redusă de tetrahidrofolat (THF); prin urmare, poate evita blocajul antagoniştilor folaţilor,
fiind un substrat pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic.
De asemenea, folinatul de calciu este utilizat frecvent în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-
FU) pentru a-i creşte activitatea citotoxică. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), o enzimă cheie
implicată în biosinteza pirimidinei, iar folinatul de calciu potenţează inhibarea TS prin creşterea
rezervei intracelulare de folaţi, stabilizând astfel complexul 5 FU-TS şi crescând activitatea acestuia.
De asemenea, folinatul de calciu poate fi administrat intravenos pentru prevenirea şi tratamentul
deficitului de folaţi, în cazul în care acesta nu poate fi prevenit sau corectat prin administrarea acidului
folic pe cale orală. Poate fi cazul la administrarea nutriției parenterale totale şi a tulburărilor severe de
malabsorbţie. De asemenea, folinatul de calciu este indicat pentru tratamentul anemiei megaloblastice,
secundară deficitului de acid folic, dacă nu este posibilă administrarea orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu
cea observată după administrarea intravenoasă. Cu toate acestea, sunt atinse concentraţii plasmatice
maxime (C
max) mai mici.
8
Metabolizare
Folinatul de calciu este forma racemică, în care izomerul-L (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-
THF), este enantiomerul activ.
Principalul metabolit al acidului folinic este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF) care este
produs în principal la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al acidului folinic nu este cunoscut.
Concentraţiile plasmatice maxime pentru substanţa nemodificată (acid D/L-5-formil-tetrahidrofolic,
acid folinic) sunt atinse după 10 minute de la administrarea intravenoasă.
ASC pentru L-5-formil-THF şi 5-metil-THF sunt de 28,4±3,5 mgmin/l şi 129±112 mgmin/l după
administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul-D inactiv este prezent în concentraţie mai mare decât L-5-
formil-tetrahidrofolatul.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 32-35 minute pentru forma-L activă,
respectiv de 352-485 minute pentru forma-D inactivă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor activi este de aproximativ 6 ore
(după administrare intravenoasă şi intramusculară).
Excreţie
80-90% prin urină (metaboliţii inactivi ai 5- şi 10-formil-tetrahidrofolatului), iar 5-8% se excretă prin
materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, în afara celor incluse la alte
puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între formele injectabile ale folinatului de calciu şi formele
injectabile ale droperidolului, fluorouracilului, foscarnetului şi metotrexatului.
Droperidol
1. După amestecarea în aceeaşi seringă a droperidol 1,25 mg/0,5 ml cu folinat de calciu 5 mg/0,5
ml şi păstrarea pentru 5 minute la 25ºC, urmată de centrifugare timp de 8 minute, se obţine
precipitare imediată.
2. În cazul în care au fost administrate consecutiv droperidol 2,5 mg/0,5 ml şi folinat de calciu 10
mg/0,5 ml printr-un dispozitiv în Y, fără spălarea prealabilă a acestuia între administrări, s-a
obţinut precipitare imediată.
9
Fluorouracil
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat în aceeaşi perfuzie cu 5-fluorouracil, deoarece se poate forma
precipitat. A fost demonstrat că soluţiile rezultate din amestecarea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de
calciu 20 mg/ml, în cantităţi diferite, cu sau fără soluție de glucoză 5% şi păstrate la 4ºC, 23ºC sau
32ºC în flacoane din PVC, sunt incompatibile.
Foscarnet
După amestecarea foscarnet 24 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml s-a raportat formarea unei soluţii
tulburi, de culoare galbenă.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După prima deschidere: Numai pentru o singură administrare. A se elimina orice cantitate de soluție
neutilizată, imediat după deschidere.
După diluare:Atunci când este diluat conform recomandărilor cu soluție de clorură de sodiu 0,9% sau
soluție de glucoză 5%, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată, atunci când
este protejat de lumină.
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării, după diluare până la 1,5 mg/ml, fie cu soluție de
clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluție de glucoză 5%, a fost demonstrată până la 24 de ore, atât la
temperatura camerei (25ºC), cât și la 2ºC-8ºC, atunci când este protejat de lumină.
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării, după diluare până la 0,2 mg/ml cu soluție de clorură
de sodiu 0,9% a fost demonstrată până la 24 de ore la 2ºC-8ºC, atunci când este protejat de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, responsabilitatea privind durata de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte
de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2ºC-8ºC,
exceptând situaţiile în care reconstituirea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună tip I care conțin 5 ml, 10 ml, 20 ml, 35 ml, 50 ml sau 100 ml soluție
injectabilă/perfuzabilă, cu dop din cauciuc clorobutilic, închise cu capsă detașabilă din aluminiu de
culoare roșie, galbenă, violet, albă, brună și, respectiv, portocalie.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 10 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 20 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 35 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 50 ml soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane a câte 100 ml sol
uție injectabilă/perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, soluția de folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluția injectabilă sau
perfuzabilă trebuie să se prezinte ca o soluție limpede și gălbuie. Dacă soluția este opalescentă sau se
observă particule, aceasta trebuie eliminată.
Soluția injectabilă sau perfuzabilă de folinat de calciu este destinată unei singure administrări. Orice
medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kroener Strasse 1,
Bad Homburg v.d.H. 61352,
Germania
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8548/2016/01-18
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: ianuarie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
