VESICARE 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vesicare 1 mg/ml suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vesicare suspensie orală conține succinat de solifenacin 1 mg/ml, echivalent cu solifenacin
0,75 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Parahidroxibenzoat de metil (E 218) 1,6 mg/ml
Parahidroxibenzoat de propil (E 216) 0,2 mg/ml
Acest medicament conține cantități scăzute de etanol (alcool etilic), mai mici de 100 mg pe doza
zilnică maximă (Vesicare suspensie orală 10 ml). Etanolul provine din aroma naturală de portocale.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie orală
Suspensie apoasă de culoare albă până la aproape albă, omogenă, cu aromă de portocale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenței prin imperiozitate micțională și/sau frecvenței urinare
crescute și imperiozității micționale, așa cum pot apărea la pacienții cu sindromul vezicii urinare
hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulti inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg (5 ml) succinat de solifenacin o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi
crescută la 10 mg (10 ml) succinat de solifenacin o dată pe zi.
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance
al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30
ml/min) trebuie tratați cu prudență și nu li se va administra mai mult de 5 mg (5 ml) o dată pe zi (vezi
pct. 5.2).
2
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență
hepatică moderată (scorul Child-Pugh 7 până la 9) vor fi tratați cu precauție nu li se va administra mai
mult de 5 mg (5 ml) o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenți ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Vesicare trebuie limitată la 5 mg (5 ml) pe zi în cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir,
itraconazol (vezi pct. 4.5).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Vesicare la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Prin urmare, Vesicare
nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct.5.1 și 5.2.
Mod de administrare
Vesicare suspensie orală trebuie administrat oral cu un pahar cu apă.Nu trebuie înghițit împreună cu
alimente și/sau alte băuturi. Administrarea împreună cu alimente și/sau băuturi poate determina
eliberarea de solifenacin în cavitatea bucală, cu apariția unui gust amar și a unei senzații de amorțeală
la nivelul cavității bucale.
Trebuie aleasă o seringă potrivită pentru soluții orale pentru a măsura doza corectă (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Solifenacin este contraindicat la pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastro-intestinale
(incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucomul cu unghi închis și la pacienții cu risc
pentru afecțiunile de mai sus.
- Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la
pct. 6.1.
- Pacienți care urmează proceduri de hemodializă (vezi pct. 5.2).
- Pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament
cu un inhibitor potent de CYP3A4, de exemplu: ketoconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Vesicare, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente
(insuficiență cardiacă sau afectare renală). În caz de infecție urinară, se va iniția un tratament
antibacterian adecvat.
Vesicare se administrează cu precauție la pacienții cu:
- risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută.
- insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min; vezi pct. 4.2 și 5.2) și dozele nu
vor depăși 5 mg (5 ml) la acești pacienți.
- insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh 7 până la 9; vezi pct. 4.2 și 5.2) și dozele nu
vor depăși 5 mg (5 ml) la acești pacienți.
- administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi
pct. 4.2 și 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastro-esofagian, pacienți în tratament cu medicamente care exacerbează
esofagita (cum ar fi bifosfonați)
- neuropatie autonomă.
3
La pacienții cu factori de risc prezenți, cum ar fi existența intervalului QT prelungit și hipopotasemie,
au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor.
Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității
detrusorului.
La unii pacienți în tratament cu succinat de solifenacin au fost raportate cazuri de angioedem cu
obstrucția căilor respiratorii. Dacă apare angioedem, administrarea de succinat de solifenacin trebuie
întreruptă și trebuie aplicate tratamentul și/sau măsurile adecvate.
Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică la unii pacienți tratați cu succinat de solifenacin. La
pacienții care dezvoltă reacție anafilactică, administrarea de succinat de solifenacin trebuie întreruptă
și trebuie administrat tratament adecvat și/sau luate măsuri corespunzătoare.
Efectul maxim al Vesicare poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Vesicare suspensie orală conține parahidroxibenzoat de metil și parahidroxibenzoat de propil. Acești
excipienți pot cauza reacții alergice (posibil întârziate).
Vesicare suspensie orală conține cantități reduse de etanol (alcool etilic), mai mici de 100 mg pe doza
zilnică maximă (Vesicare suspensie orală 10 ml).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu preparate cu proprietăți anticolinergice poate accentua efectele terapeutice
și reacțiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Vesicare înainte de începerea altei terapii anticolinergice. Efectul terapeutic al
solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniștilor receptorilor colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului
gastro-intestinal cum sunt metoclopramid și cisapridă.
Interacțiuni farmacocinetice
Studiile în vitro au demonstrat că, la concentrații terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Prin urmare, este puțin probabil ca
solifenacinul să influențeze clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creșterea de două ori a valorii ariei de sub curba
concentrației plasmatice a solifenacinului în funcție de timp (ASC), în timp ce ketoconazol la doza de
400 mg/zi a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Prin urmare, doza maximă de Vesicare
trebuie redusă la 5 mg (5 ml), în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori
potenți ai CYP3A4 (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice (vezi pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin și un inhibitor potent al CYP3A4 este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată.
Efectele inducției enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului și a metaboliților săi nu au fost
studiate și nici efectele asupra afinității mai mari a substraturilor CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacțiunilor cu
substraturile cu afinitate mai mare față de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) și inductori ai
CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
4
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea Vesicare nu a demonstrat interacțiuni între solifenacin și contraceptivele orale
combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Vesicare nu a influențat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei și nici efectul
lor asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea Vesicare nu are niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei care au rămas gravide în timpul tratamentului cu solifenacin.
Studiile la animale nu indică efecte nocive directe asupra fertilității, dezvoltării embrionare/fetale sau
nașterii (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om este necunoscut. Se prescrie cu prudență la femeile
gravide.
Alăptarea
Nu există date despre excreția solifenacinului în laptele matern. La șoareci, solifenacin și/sau
metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând incapacitatea de a supraviețui, dependentă de
doză la șoarecii nou născuți (vezi pct. 5.3). Prin urmare, utilizarea Vesicare trebuie evitată în timpul
alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectul solifenacin asupra fertilității. Nu au fost observate
efecte asupra fertilității la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece solifenacin similar altor anticolinergice, poate să determine vedere încețoșată și, mai puțin
frecvent, somnolență și oboseală (vezi pct. 4.8. Reacții adverse), capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje poate fi influențată negativ.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Vesicare poate produce reacții adverse
anticolinergice, în general ușoare sau moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este
dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este xerostomia. Acesta a apărut la 11% din pacienții
tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în
cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo. Severitatea reacției xerostomie a fost în general
ușoară și nu a determinat decât ocazional oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a
fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% dintre pacienții tratați cu Vesicare au finalizat
perioada completă de studiu de 12 săptămâni de tratament.
5
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvent
e
≥ 1/100 şi
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
< 1/100 Rare
≥ 1/10000
, < 1/1000 Foarte
rare
< 1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecție a
tractului
urinar
Cistită
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
scăzut*
Hiperpotasemie*
Tulburări
psihice Halucinaţii
*
Stare de
confuzie* Delir*
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţ
ă
Disgeuzie Ameţeli*,
Cefalee*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşatăXeroftalmi
e Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada
vârfurilor*
Interval QT
prelungit pe
electrocardiogram
ă*
Fibrilație atrială*
Palpitații*
Tahicardie*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală Disfonie*
Tulburări
gastro-intestina
le Xerostom
ie Constipaţi
e
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdomina
lă Boală de
reflux
gastro-
esofagian
Uscăciunea
gâtului Obstrucţi
e la
nivelul
colonului
Formarea
de
fecaloame
,
Vărsături
* Ileus*
Disconfort
abdominal*
Tulburări
hepatobiliare Afecțiuni
hepatice*
Valori anormale
ale testelor
funcției hepatice*
6
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvent
e
≥ 1/100 şi
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
< 1/100 Rare
≥ 1/10000
, < 1/1000 Foarte
rare
< 1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Xerodermi
e Prurit*,
Erupție
cutanată
tranzitorie
* Eritem
multiform*
Urticarie*
Angioede
m* Dermatită
exfoliativă*
Afecțiuni
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Dificultate
la micţiune Retenţie
urinară Afectare renală*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilita
te
Edeme
periferice
* observate în studiile de după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate să determine efecte anticolinergice severe. Cea mai
mare doză de succinat de solifenacin administrată accidental unui singur pacient a fost de 280 mg
într-un interval de 5 ore, determinând modificări ale stării de conştienţă, care nu au necesitat
spitalizare.
Tratament
În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă este
efectuat în decurs de 1 oră de la ingestie, dar nu trebuie indusă vărsătura.
Similar altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- Efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinațiile sau excitație intensă pot
fi tratate cu fizostigmină sau carbacol.
- Convulsiile sau excitațiile intense: tratate cu benzodiazepine.
- Insuficiență respiratorie: tratată prin instituirea respirației artificiale.
- Tahicardia: tratată cu beta-blocante.
- Retenția urinară: combătută prin cateterizare urinară.
- Midriaza: tratată cu pilocarpină picături oculare și/sau amplasarea pacientului în camera
obscură.
7
Similar altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu
risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie și administrare
concomitentă de medicamente cu acțiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) și cu boli
cardiace relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficiență cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Urologice, medicamente pentru frecvență urinară crescută și incontinență
urinară, codul ATC: G04B D08.
Mecanism de acțiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă
mușchiul neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M
3 este predominant implicat.
Studiile farmacologice in vitro și in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al
subtipului M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul își demonstrează antagonismul specific
față de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinității pentru diferiți
alți receptori și canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice
Adulți:
Tratamentul cu Vesicare în doze zilnice de 5 mg și 10 mg a fost studiat în mai multe studii clinice cu
design dublu-orb, randomizate, controlate, la femei și bărbați cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze au determinat îmbunătățirea semnificativă
statistic a variabilelor obiectivelor primare și secundare comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost
observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului și s-a stabilizat după o perioadă de
12 săptămâni. Un studiu cu design deschis pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menținut
timp de cel puțin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50% dintre pacienții cu
incontinență urinară înainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinență și, în plus, 35%
din pacienți au prezentat o frecvență micțională mai mică de 8 micțiuni pe zi. De asemenea,
tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive determină beneficii asupra unor indicatori ai
calității vieții, cum sunt: percepția generală asupra stării de sănătate, impactul incontinenței, limitări
ale activității, limitări fizice, limitări sociale, impactul emoțional, severitatea simptomelor, măsurarea
severității și raportul somn/energie.
Rezultatele (date cumulate) din 4 studii controlate, de fază III, cu tratament cu durata de
12 săptămâni
Placebo Vesicare
5 mg o
dată pe zi Vesicare
10 mg o
dată pe zi Tolterodină
2 mg de
două ori pe
zi
Număr de micțiuni/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,004
8
Numărul episoadelor de imperiozitate micțională/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinență/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,001 2,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Numărul episoadelor de nicturie/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul de urină eliminat/micțiune
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236
<0,001 2,7
1,3
(48%)
242
<0,001 2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot au fost utilizate Vesicare 10 mg și placebo. În 2 dintre cele 4 studii a fost utilizat de asemenea, Vesicare 5 mg și unul dintre studii a inclus tolterodină 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluați în fiecare studiu individual toți parametrii și grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca
numerele de pacienți listate să se abată pe parametru și grup de tratament.
*Valoarea p pentru comparația pe perechi cu placebo
Categorii speciale de pacienți:
Copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste)
Tratamentul cu Vesicare suspensie orală a fost evaluat în două studii clinice. Într-un studiu clinic
dublu orb, randomizat, controlat placebo cu durata de 12 săptămâni (905-CL-076), au fost înrolați 189
pacienți copii cu VUH (73 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 22 adolescenți cu vârsta cuprinsă
între 12 to 17 ani care au fost tratați cu solifenacin). Acesta a fost continuat cu un studiu deschis pe
termen lung, care s-a desfășurat pe o perioadă de 40 de săptămâni (905-CL-077) pe un lot de 148
pacienți copii (119 copii și 29 adolescenți au fost tratați cu solifenacin). În ambele studii, la
majoritatea pacienților s-a observat creșterea dozelor în funcție de greutate la un echivalent al dozei de
10 mg de la adulți.
În studiul 905-CL-076 ,Vesicare suspensie orală, nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din
punct de vedere statistic a obiectivului final principal reprezentat de valoarea medie a volumului urinar
micțional comparativ cu placebo, la nivelul populației generale.
9
La copii (cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani) s-a observat o diferență semnificativă din punct de
vedere statistic pentru obiectivul final principal. Nu s-a observat o îmbunătățire semnificativă din
punct de vedere statistic în ceea ce privește obiectivele finale secundare precum frecvența micțională,
numărul episoadelor de incontinență pe zi și numărul zilelor fără incontinență pe săptămână. Nu au
fost raportate evenimente adverse neașteptate sau în afara celor cunoscute la toate dozele testate.
În extensia deschisă a studiului, nu au fost raportate evenimente adverse neașteptate sau în afara celor
cunoscute. Profilul de siguranță al solifenacin la pacienții copii pe perioada expunerii pe termen lung a
fost comparabilă cu cea observată la pacienții adulți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală de succinat de solifenacin, concentrația plasmatică maximă de solifenacin
(C
max) este atinsă după 4 până la12 ore. Tmax este independent de doză. Cmax și aria de sub curbă (ASC)
cresc direct proporțional cu dozele între 5 și 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
90%.
Ingestia alimentelor nu influențează C
max și ASC ale solifenacinului.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție a solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ
600 l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele plasmatice, în principal
de α
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuși, există și căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului.
Clerance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h și timpul de înjumătățire plasmatică
prin eliminare al solifenacinului este de 45 – 68 ore. După administrarea orală, în plus față de
solifenacin au fost identificați în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxi solifenacin) și trei metaboliți
inactivi (N-glucuronid, N-oxid și 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).
Eliminare
După administrarea unei doze unice a 10 mg solifenacin marcat cu 14C, aproximativ 70% din
radioactivitate a fost identificată în urina și 23% în fecale după 26 zile. În urină, aproximativ 11% din
radioactivitate este recuperată ca substanță activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid,
9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid și 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se impune ajustarea dozei în funcție de vârstă. Studiile la vârstnici au arătat că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg și 10 mg o dată pe
zi) a fost similară la persoane sănătoase în vârstă (vârsta 65 – 80 ani) și tinere (vârsta sub 55 ani). La
vârstnici, rata medie a absorbției exprimată ca t
max a fost ușor scăzută, iar timpul de înjumătățire
plasmatică a fost cu aproximativ 20% mai mare. Aceste mici diferențe au fost considerate
nesemnificative clinic.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste):
Farmacocinetica solifenacinului după ajustarea dozei în funcție de greutate la copiii și adolescenții cu
VUH a fost similară cu cea observată la adulți,cu un tmax și t1/2 ușor mai scăzut; aceste diferențe nu
au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.
10
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de rasă.
Insuficiență renală
ASC și C
max ale solifenacinului la pacienți cu insuficiență renală ușoară și moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele de la voluntari sănătoși. La pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min) expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decât în
grupul de control, cu creșterea C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% și t½ cu mai mult
de 60%. A fost observată o relație semnificativă statistic între clearance-ul creatininei și clearance-ul
solifenacinului.
Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice la pacienții care urmează proceduri de hemodializă.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh 7 - 9), C
max nu este modificată, ASC crește
cu 60% și t
½ se dublează. Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale solifenacinului la
pacienți cu insuficiență hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea
embriofetală, genotoxicitatea și potențialul carcinogenetic. În studiile la șoareci privind dezvoltarea
pre- și postnatală, tratamentul cu solifenacin administrat femelei în timpul alăptării a determinat o rată
de supraviețuire postpartum mai mică, cu scăderea în greutate a puilor și dezvoltarea fizică încetinită,
la nivele clinice relevante. Mortalitatea crescută asociată dozei, fără prezența anterioară a semnelor
clinice, a fost observată la puii de șoarece tratați din ziua 10 sau 21 după naștere cu doze care au
determinat un efect farmacologic și în ambele grupuri mortalitatea a fost mai mare decât la șoarecii
adulți. La puii de șoarece tratați din ziua 10, expunerea plasmatică a fost mai mare decât la șoarecii
adulți; începând cu ziua 21, expunerea sistemică a fost comparabilă cu șoarecii adulți. Implicațiile
clinice de creștere a mortalității la puii de șoarece nu sunt cunoscute. Solifenacinulul nu a prezentat
niciun potențial de iritare oftalmică atunci când a fost testat la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Potasiu polacrilin
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Propilenglicol
Simeticonă emulsie 30%; compusă din smeticonă, tristearat de polietilenglicol sorbitan, metilceluloză,
stearat de polietilenglicol, gliceride, gumă de xantan, acid benzoic (E 210), acid sorbic, acid sulfuric și
apă.
Carbomer
Xilitol
Acesulfam potasic
Aromă de portocale; conține uleiuri esențiale de portocală, substanțe aromatizate naturale, etanol,
propilenglicol, butilhidroxianisol (E 320) și apă
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
11
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente
sau cu alimente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului, suspensia orală poate fi păstrată timp de 28 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Acest produs nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Vesicare suspensie orală 150 ml în flacon de culoare brun închis de tereftalat de polietilenă (PET) cu
capac de polietilenă (PE) cu filet, sistem etanș de închidere și sigiliu de plastic, ambalat într-o cutie.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Aruncați orice medicament rămas după 28 de zile de la deschiderea flaconului. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Medicamentele nu trebuie eliminate pe calea apei sau reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la
protejarea mediului.
Pentru măsurarea corectă a dozei, medicul trebuie să aleagă o seringă adecvată pentru administrare
orală disponibilă comercial și un adaptor pentru administrarea medicamentelor lichide. De exemplu,
pentru doza de 5 ml, o seringă de 5 ml și pentru doza de 10 ml, o seringă de 10 ml. Iar adaptorul
trebuie ales dintre opțiunile disponibile comercial pentru a fi utilizat în combinație cu seringa selectată
pentru administrare orală, care se potrivește cu dimensiunea gurii flaconului, de exemplu, un adaptor
cu presiune, de 24 mm sau un adaptor universal.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8442/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vesicare 1 mg/ml suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vesicare suspensie orală conține succinat de solifenacin 1 mg/ml, echivalent cu solifenacin
0,75 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Parahidroxibenzoat de metil (E 218) 1,6 mg/ml
Parahidroxibenzoat de propil (E 216) 0,2 mg/ml
Acest medicament conține cantități scăzute de etanol (alcool etilic), mai mici de 100 mg pe doza
zilnică maximă (Vesicare suspensie orală 10 ml). Etanolul provine din aroma naturală de portocale.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie orală
Suspensie apoasă de culoare albă până la aproape albă, omogenă, cu aromă de portocale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenței prin imperiozitate micțională și/sau frecvenței urinare
crescute și imperiozității micționale, așa cum pot apărea la pacienții cu sindromul vezicii urinare
hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulti inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg (5 ml) succinat de solifenacin o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi
crescută la 10 mg (10 ml) succinat de solifenacin o dată pe zi.
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance
al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30
ml/min) trebuie tratați cu prudență și nu li se va administra mai mult de 5 mg (5 ml) o dată pe zi (vezi
pct. 5.2).
2
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență
hepatică moderată (scorul Child-Pugh 7 până la 9) vor fi tratați cu precauție nu li se va administra mai
mult de 5 mg (5 ml) o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenți ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Vesicare trebuie limitată la 5 mg (5 ml) pe zi în cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir,
itraconazol (vezi pct. 4.5).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Vesicare la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Prin urmare, Vesicare
nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct.5.1 și 5.2.
Mod de administrare
Vesicare suspensie orală trebuie administrat oral cu un pahar cu apă.Nu trebuie înghițit împreună cu
alimente și/sau alte băuturi. Administrarea împreună cu alimente și/sau băuturi poate determina
eliberarea de solifenacin în cavitatea bucală, cu apariția unui gust amar și a unei senzații de amorțeală
la nivelul cavității bucale.
Trebuie aleasă o seringă potrivită pentru soluții orale pentru a măsura doza corectă (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Solifenacin este contraindicat la pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastro-intestinale
(incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucomul cu unghi închis și la pacienții cu risc
pentru afecțiunile de mai sus.
- Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la
pct. 6.1.
- Pacienți care urmează proceduri de hemodializă (vezi pct. 5.2).
- Pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament
cu un inhibitor potent de CYP3A4, de exemplu: ketoconazol (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Vesicare, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente
(insuficiență cardiacă sau afectare renală). În caz de infecție urinară, se va iniția un tratament
antibacterian adecvat.
Vesicare se administrează cu precauție la pacienții cu:
- risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută.
- insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min; vezi pct. 4.2 și 5.2) și dozele nu
vor depăși 5 mg (5 ml) la acești pacienți.
- insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh 7 până la 9; vezi pct. 4.2 și 5.2) și dozele nu
vor depăși 5 mg (5 ml) la acești pacienți.
- administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi
pct. 4.2 și 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastro-esofagian, pacienți în tratament cu medicamente care exacerbează
esofagita (cum ar fi bifosfonați)
- neuropatie autonomă.
3
La pacienții cu factori de risc prezenți, cum ar fi existența intervalului QT prelungit și hipopotasemie,
au fost raportate prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor.
Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității
detrusorului.
La unii pacienți în tratament cu succinat de solifenacin au fost raportate cazuri de angioedem cu
obstrucția căilor respiratorii. Dacă apare angioedem, administrarea de succinat de solifenacin trebuie
întreruptă și trebuie aplicate tratamentul și/sau măsurile adecvate.
Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică la unii pacienți tratați cu succinat de solifenacin. La
pacienții care dezvoltă reacție anafilactică, administrarea de succinat de solifenacin trebuie întreruptă
și trebuie administrat tratament adecvat și/sau luate măsuri corespunzătoare.
Efectul maxim al Vesicare poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Vesicare suspensie orală conține parahidroxibenzoat de metil și parahidroxibenzoat de propil. Acești
excipienți pot cauza reacții alergice (posibil întârziate).
Vesicare suspensie orală conține cantități reduse de etanol (alcool etilic), mai mici de 100 mg pe doza
zilnică maximă (Vesicare suspensie orală 10 ml).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu preparate cu proprietăți anticolinergice poate accentua efectele terapeutice
și reacțiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Vesicare înainte de începerea altei terapii anticolinergice. Efectul terapeutic al
solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniștilor receptorilor colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului
gastro-intestinal cum sunt metoclopramid și cisapridă.
Interacțiuni farmacocinetice
Studiile în vitro au demonstrat că, la concentrații terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Prin urmare, este puțin probabil ca
solifenacinul să influențeze clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creșterea de două ori a valorii ariei de sub curba
concentrației plasmatice a solifenacinului în funcție de timp (ASC), în timp ce ketoconazol la doza de
400 mg/zi a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Prin urmare, doza maximă de Vesicare
trebuie redusă la 5 mg (5 ml), în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori
potenți ai CYP3A4 (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice (vezi pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin și un inhibitor potent al CYP3A4 este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată.
Efectele inducției enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului și a metaboliților săi nu au fost
studiate și nici efectele asupra afinității mai mari a substraturilor CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacțiunilor cu
substraturile cu afinitate mai mare față de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) și inductori ai
CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
4
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea Vesicare nu a demonstrat interacțiuni între solifenacin și contraceptivele orale
combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Vesicare nu a influențat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei și nici efectul
lor asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea Vesicare nu are niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei care au rămas gravide în timpul tratamentului cu solifenacin.
Studiile la animale nu indică efecte nocive directe asupra fertilității, dezvoltării embrionare/fetale sau
nașterii (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om este necunoscut. Se prescrie cu prudență la femeile
gravide.
Alăptarea
Nu există date despre excreția solifenacinului în laptele matern. La șoareci, solifenacin și/sau
metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând incapacitatea de a supraviețui, dependentă de
doză la șoarecii nou născuți (vezi pct. 5.3). Prin urmare, utilizarea Vesicare trebuie evitată în timpul
alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectul solifenacin asupra fertilității. Nu au fost observate
efecte asupra fertilității la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece solifenacin similar altor anticolinergice, poate să determine vedere încețoșată și, mai puțin
frecvent, somnolență și oboseală (vezi pct. 4.8. Reacții adverse), capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje poate fi influențată negativ.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Vesicare poate produce reacții adverse
anticolinergice, în general ușoare sau moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este
dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este xerostomia. Acesta a apărut la 11% din pacienții
tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în
cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo. Severitatea reacției xerostomie a fost în general
ușoară și nu a determinat decât ocazional oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a
fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% dintre pacienții tratați cu Vesicare au finalizat
perioada completă de studiu de 12 săptămâni de tratament.
5
Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvent
e
≥ 1/100 şi
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
< 1/100 Rare
≥ 1/10000
, < 1/1000 Foarte
rare
< 1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecție a
tractului
urinar
Cistită
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
scăzut*
Hiperpotasemie*
Tulburări
psihice Halucinaţii
*
Stare de
confuzie* Delir*
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţ
ă
Disgeuzie Ameţeli*,
Cefalee*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşatăXeroftalmi
e Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada
vârfurilor*
Interval QT
prelungit pe
electrocardiogram
ă*
Fibrilație atrială*
Palpitații*
Tahicardie*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală Disfonie*
Tulburări
gastro-intestina
le Xerostom
ie Constipaţi
e
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdomina
lă Boală de
reflux
gastro-
esofagian
Uscăciunea
gâtului Obstrucţi
e la
nivelul
colonului
Formarea
de
fecaloame
,
Vărsături
* Ileus*
Disconfort
abdominal*
Tulburări
hepatobiliare Afecțiuni
hepatice*
Valori anormale
ale testelor
funcției hepatice*
6
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvent
e
≥ 1/100 şi
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
< 1/100 Rare
≥ 1/10000
, < 1/1000 Foarte
rare
< 1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Xerodermi
e Prurit*,
Erupție
cutanată
tranzitorie
* Eritem
multiform*
Urticarie*
Angioede
m* Dermatită
exfoliativă*
Afecțiuni
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Dificultate
la micţiune Retenţie
urinară Afectare renală*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilita
te
Edeme
periferice
* observate în studiile de după punerea pe piaţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate să determine efecte anticolinergice severe. Cea mai
mare doză de succinat de solifenacin administrată accidental unui singur pacient a fost de 280 mg
într-un interval de 5 ore, determinând modificări ale stării de conştienţă, care nu au necesitat
spitalizare.
Tratament
În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă este
efectuat în decurs de 1 oră de la ingestie, dar nu trebuie indusă vărsătura.
Similar altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- Efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinațiile sau excitație intensă pot
fi tratate cu fizostigmină sau carbacol.
- Convulsiile sau excitațiile intense: tratate cu benzodiazepine.
- Insuficiență respiratorie: tratată prin instituirea respirației artificiale.
- Tahicardia: tratată cu beta-blocante.
- Retenția urinară: combătută prin cateterizare urinară.
- Midriaza: tratată cu pilocarpină picături oculare și/sau amplasarea pacientului în camera
obscură.
7
Similar altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu
risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie și administrare
concomitentă de medicamente cu acțiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) și cu boli
cardiace relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficiență cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Urologice, medicamente pentru frecvență urinară crescută și incontinență
urinară, codul ATC: G04B D08.
Mecanism de acțiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă
mușchiul neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M
3 este predominant implicat.
Studiile farmacologice in vitro și in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al
subtipului M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul își demonstrează antagonismul specific
față de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinității pentru diferiți
alți receptori și canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice
Adulți:
Tratamentul cu Vesicare în doze zilnice de 5 mg și 10 mg a fost studiat în mai multe studii clinice cu
design dublu-orb, randomizate, controlate, la femei și bărbați cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze au determinat îmbunătățirea semnificativă
statistic a variabilelor obiectivelor primare și secundare comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost
observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului și s-a stabilizat după o perioadă de
12 săptămâni. Un studiu cu design deschis pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menținut
timp de cel puțin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50% dintre pacienții cu
incontinență urinară înainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinență și, în plus, 35%
din pacienți au prezentat o frecvență micțională mai mică de 8 micțiuni pe zi. De asemenea,
tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive determină beneficii asupra unor indicatori ai
calității vieții, cum sunt: percepția generală asupra stării de sănătate, impactul incontinenței, limitări
ale activității, limitări fizice, limitări sociale, impactul emoțional, severitatea simptomelor, măsurarea
severității și raportul somn/energie.
Rezultatele (date cumulate) din 4 studii controlate, de fază III, cu tratament cu durata de
12 săptămâni
Placebo Vesicare
5 mg o
dată pe zi Vesicare
10 mg o
dată pe zi Tolterodină
2 mg de
două ori pe
zi
Număr de micțiuni/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,004
8
Numărul episoadelor de imperiozitate micțională/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinență/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,001 2,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Numărul episoadelor de nicturie/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul de urină eliminat/micțiune
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 ore
Valoare medie inițială
Valoarea medie a scăderii față de valoarea
inițială
Modificare % față de valoarea inițială
n
Valoarea p* 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236
<0,001 2,7
1,3
(48%)
242
<0,001 2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot au fost utilizate Vesicare 10 mg și placebo. În 2 dintre cele 4 studii a fost utilizat de asemenea, Vesicare 5 mg și unul dintre studii a inclus tolterodină 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluați în fiecare studiu individual toți parametrii și grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca
numerele de pacienți listate să se abată pe parametru și grup de tratament.
*Valoarea p pentru comparația pe perechi cu placebo
Categorii speciale de pacienți:
Copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste)
Tratamentul cu Vesicare suspensie orală a fost evaluat în două studii clinice. Într-un studiu clinic
dublu orb, randomizat, controlat placebo cu durata de 12 săptămâni (905-CL-076), au fost înrolați 189
pacienți copii cu VUH (73 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 22 adolescenți cu vârsta cuprinsă
între 12 to 17 ani care au fost tratați cu solifenacin). Acesta a fost continuat cu un studiu deschis pe
termen lung, care s-a desfășurat pe o perioadă de 40 de săptămâni (905-CL-077) pe un lot de 148
pacienți copii (119 copii și 29 adolescenți au fost tratați cu solifenacin). În ambele studii, la
majoritatea pacienților s-a observat creșterea dozelor în funcție de greutate la un echivalent al dozei de
10 mg de la adulți.
În studiul 905-CL-076 ,Vesicare suspensie orală, nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din
punct de vedere statistic a obiectivului final principal reprezentat de valoarea medie a volumului urinar
micțional comparativ cu placebo, la nivelul populației generale.
9
La copii (cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani) s-a observat o diferență semnificativă din punct de
vedere statistic pentru obiectivul final principal. Nu s-a observat o îmbunătățire semnificativă din
punct de vedere statistic în ceea ce privește obiectivele finale secundare precum frecvența micțională,
numărul episoadelor de incontinență pe zi și numărul zilelor fără incontinență pe săptămână. Nu au
fost raportate evenimente adverse neașteptate sau în afara celor cunoscute la toate dozele testate.
În extensia deschisă a studiului, nu au fost raportate evenimente adverse neașteptate sau în afara celor
cunoscute. Profilul de siguranță al solifenacin la pacienții copii pe perioada expunerii pe termen lung a
fost comparabilă cu cea observată la pacienții adulți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală de succinat de solifenacin, concentrația plasmatică maximă de solifenacin
(C
max) este atinsă după 4 până la12 ore. Tmax este independent de doză. Cmax și aria de sub curbă (ASC)
cresc direct proporțional cu dozele între 5 și 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
90%.
Ingestia alimentelor nu influențează C
max și ASC ale solifenacinului.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție a solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ
600 l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele plasmatice, în principal
de α
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuși, există și căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului.
Clerance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h și timpul de înjumătățire plasmatică
prin eliminare al solifenacinului este de 45 – 68 ore. După administrarea orală, în plus față de
solifenacin au fost identificați în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxi solifenacin) și trei metaboliți
inactivi (N-glucuronid, N-oxid și 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).
Eliminare
După administrarea unei doze unice a 10 mg solifenacin marcat cu 14C, aproximativ 70% din
radioactivitate a fost identificată în urina și 23% în fecale după 26 zile. În urină, aproximativ 11% din
radioactivitate este recuperată ca substanță activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid,
9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid și 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se impune ajustarea dozei în funcție de vârstă. Studiile la vârstnici au arătat că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg și 10 mg o dată pe
zi) a fost similară la persoane sănătoase în vârstă (vârsta 65 – 80 ani) și tinere (vârsta sub 55 ani). La
vârstnici, rata medie a absorbției exprimată ca t
max a fost ușor scăzută, iar timpul de înjumătățire
plasmatică a fost cu aproximativ 20% mai mare. Aceste mici diferențe au fost considerate
nesemnificative clinic.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste):
Farmacocinetica solifenacinului după ajustarea dozei în funcție de greutate la copiii și adolescenții cu
VUH a fost similară cu cea observată la adulți,cu un tmax și t1/2 ușor mai scăzut; aceste diferențe nu
au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.
10
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influențată de rasă.
Insuficiență renală
ASC și C
max ale solifenacinului la pacienți cu insuficiență renală ușoară și moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele de la voluntari sănătoși. La pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min) expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decât în
grupul de control, cu creșterea C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% și t½ cu mai mult
de 60%. A fost observată o relație semnificativă statistic între clearance-ul creatininei și clearance-ul
solifenacinului.
Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice la pacienții care urmează proceduri de hemodializă.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh 7 - 9), C
max nu este modificată, ASC crește
cu 60% și t
½ se dublează. Nu au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale solifenacinului la
pacienți cu insuficiență hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea
embriofetală, genotoxicitatea și potențialul carcinogenetic. În studiile la șoareci privind dezvoltarea
pre- și postnatală, tratamentul cu solifenacin administrat femelei în timpul alăptării a determinat o rată
de supraviețuire postpartum mai mică, cu scăderea în greutate a puilor și dezvoltarea fizică încetinită,
la nivele clinice relevante. Mortalitatea crescută asociată dozei, fără prezența anterioară a semnelor
clinice, a fost observată la puii de șoarece tratați din ziua 10 sau 21 după naștere cu doze care au
determinat un efect farmacologic și în ambele grupuri mortalitatea a fost mai mare decât la șoarecii
adulți. La puii de șoarece tratați din ziua 10, expunerea plasmatică a fost mai mare decât la șoarecii
adulți; începând cu ziua 21, expunerea sistemică a fost comparabilă cu șoarecii adulți. Implicațiile
clinice de creștere a mortalității la puii de șoarece nu sunt cunoscute. Solifenacinulul nu a prezentat
niciun potențial de iritare oftalmică atunci când a fost testat la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Potasiu polacrilin
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Propilenglicol
Simeticonă emulsie 30%; compusă din smeticonă, tristearat de polietilenglicol sorbitan, metilceluloză,
stearat de polietilenglicol, gliceride, gumă de xantan, acid benzoic (E 210), acid sorbic, acid sulfuric și
apă.
Carbomer
Xilitol
Acesulfam potasic
Aromă de portocale; conține uleiuri esențiale de portocală, substanțe aromatizate naturale, etanol,
propilenglicol, butilhidroxianisol (E 320) și apă
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
11
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente
sau cu alimente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului, suspensia orală poate fi păstrată timp de 28 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Acest produs nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Vesicare suspensie orală 150 ml în flacon de culoare brun închis de tereftalat de polietilenă (PET) cu
capac de polietilenă (PE) cu filet, sistem etanș de închidere și sigiliu de plastic, ambalat într-o cutie.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Aruncați orice medicament rămas după 28 de zile de la deschiderea flaconului. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Medicamentele nu trebuie eliminate pe calea apei sau reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la
protejarea mediului.
Pentru măsurarea corectă a dozei, medicul trebuie să aleagă o seringă adecvată pentru administrare
orală disponibilă comercial și un adaptor pentru administrarea medicamentelor lichide. De exemplu,
pentru doza de 5 ml, o seringă de 5 ml și pentru doza de 10 ml, o seringă de 10 ml. Iar adaptorul
trebuie ales dintre opțiunile disponibile comercial pentru a fi utilizat în combinație cu seringa selectată
pentru administrare orală, care se potrivește cu dimensiunea gurii flaconului, de exemplu, un adaptor
cu presiune, de 24 mm sau un adaptor universal.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8442/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
