MEROPENEM ARENA 1g
Substanta activa: MEROPENEMUMClasa ATC: J01DH02Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsa de Al de culoare gri
Producator: ARENA GROUP S.A. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Arena 500 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent cu aproximativ 2,0 mEq de
sodiu (aproximativ 45 mg).
Meropenem Arena 1 g
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1 g.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 1 g conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent cu aproximativ 4,0 mEq de sodiu
(aproximativ 90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Arena este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
•
pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită şi pneumonie nosocomială;
•
infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
•
infecţii complicate ale tractului urinar;
•
infecţii complicate intraabdominale;
•
infecţii intra- şi post-partum;
•
infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
•
meningită bacteriană acută.
2
Meropenem Arena poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este suspectată a
fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozajul.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie luate în considerare în funcţie de tipul
infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile
(de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor infecţii foarte
grave, o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la
copii poate fi în mod particular adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală
(vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de
administrat la
fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită 500 mg sau 1 g
şi pneumonie nosocomială
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intraabdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
Meropenemul este, de regulă, administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5
minute. Există disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g
la adulţi ca injecţie intravenoasa în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa
cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizarii acestor doze ajustate pentru
o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul Doză (pe baza intervalului de „unitate” de Frecvenţă
creatininei doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai
(ml/min) sus)
26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare.
Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă.
3
Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.(vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-ului
creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Populaţia pediatrică
Copii cu vârsta sub 3 luni
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni
şi schema de administrare optimă nu a fost stabilită.
Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o
schemă de administrare adecvată (vezi pct.5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de
administrat la
fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intraabdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 m
g/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratament pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
De regulă, Meropenem Arena se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în
bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa care să vină în sprijinul
administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui să ia în considerare utilizarea adecvată a
unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte
antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la carbapeneme.
4
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în cadrul
Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa rezistenţei acestor
bacterii la peneme.
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, rar,
letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotic beta-lactamice pot
fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută
o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsurile adecvate.
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul majorităţii
antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care
poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care
prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului şi
administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie
luate în considerare. Medicamentele care
inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza
funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem.
Nu este necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu meropenem poate apare un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Meropenem Arena conţine sodiu.
Meropenem Arena 500 mg: acest medicament conţine aproximativ 2,0 mgEq sodiu la o doză de 500 mg,
lucru ce trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Meropenem Arena 1 g: acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq sodiu la o doză de 1,0 g, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au realizat studii de interacţiune medicamentoase specifice cu alte medicamente în afară de probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice sau metabolizării
altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se
aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi datorită acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale valorilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente ale
acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în
5
aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea
concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi
pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante.
Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio – raportul international
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele privind utilizare meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în concentraţii
foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe sau a nu se
utiliza terapia cu meropenem în funcţie de beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie
limfatice
6
Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă necunoscută agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută angioedem, anafilaxie (vezi pct.
imunitar 4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee
nervos
Mai puţin frecvente Parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Cu frecvenţă necunoscută colită asociată cu antibioticele
(vezi pct. 4.4)
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
concentratiei plasmatice de
lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente urticarie
Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei şi
uremiei
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere
locului de administrare
Mai puţin frecvente tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută durere la locul injecţiei
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
descrierii de la pct. 4.2.
Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după
supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general,
uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea
dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
7
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, legându-se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin-binding proteins).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
În modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Această ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a
bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă
(3)
creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza
carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă
la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau
pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2009-06-05, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S) Rezistent (R)
(mg/l) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acetinobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus A, B, C, G ≤ 2 > 2
Streptococcus pneumoniae1
≤ 2 > 2
Alţi streptococi 2 2
Enterococcus – --
Staphylococcus2
nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1 şi Moraxella catarrhalis ≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4
≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi Gram-pozitiv ≤ 2 > 8
Anaerobi Gram-negativ ≤ 2 > 8
Valori critice nelegate de specii5 ≤ 2 > 8
8
1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/1 mg/l 2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, (caractere italice), ele vor trebui raportate ca rezistente. 3
Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilină. 4 Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabel sau în notele de
subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor
terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staphylococcus spp. ( tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
9
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistenţe
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem †Rata rezistenţei 50% într-una sau mai multe ţări din UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml.
După o perfuzie cu durata de peste 5 minute valorile C
max sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500,
respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu
produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
10
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-
23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr 80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi aduţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intraabdominale sau pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
Copii
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (CMI
de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului
creatininei şi o
reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu
excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale
leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după
o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în
studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o
scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate
asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu
doze de până la
750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500
mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Meropenem Arena 500 mg: carbonat de sodiu anhidru
Meropenem Arena 1 g: carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
După reconstituire: soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depăsească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
12
Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu
de culoare verde.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de
aluminiu de culoare verde.
Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu
de culoare gri.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de
aluminiu de culoare gri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Injecţie
Meropenemul care urmează să fie utilizat ca bolus injectabil intravenos, trebuie reconstituit cu apă
pentru preparate injectabile.
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie.
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8379/2015/01-02
8380/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Arena 500 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent cu aproximativ 2,0 mEq de
sodiu (aproximativ 45 mg).
Meropenem Arena 1 g
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1 g.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 1 g conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent cu aproximativ 4,0 mEq de sodiu
(aproximativ 90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Arena este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
•
pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită şi pneumonie nosocomială;
•
infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
•
infecţii complicate ale tractului urinar;
•
infecţii complicate intraabdominale;
•
infecţii intra- şi post-partum;
•
infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
•
meningită bacteriană acută.
2
Meropenem Arena poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este suspectată a
fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozajul.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie luate în considerare în funcţie de tipul
infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile
(de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor infecţii foarte
grave, o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la
copii poate fi în mod particular adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală
(vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de
administrat la
fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară dobândită 500 mg sau 1 g
şi pneumonie nosocomială
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intraabdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
Meropenemul este, de regulă, administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5
minute. Există disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g
la adulţi ca injecţie intravenoasa în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa
cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizarii acestor doze ajustate pentru
o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul Doză (pe baza intervalului de „unitate” de Frecvenţă
creatininei doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai
(ml/min) sus)
26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare.
Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă.
3
Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.(vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-ului
creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Populaţia pediatrică
Copii cu vârsta sub 3 luni
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni
şi schema de administrare optimă nu a fost stabilită.
Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o
schemă de administrare adecvată (vezi pct.5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de
administrat la
fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intraabdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 m
g/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratament pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
De regulă, Meropenem Arena se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în
bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa care să vină în sprijinul
administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui să ia în considerare utilizarea adecvată a
unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte
antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la carbapeneme.
4
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în cadrul
Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa rezistenţei acestor
bacterii la peneme.
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, rar,
letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotic beta-lactamice pot
fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută
o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsurile adecvate.
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul majorităţii
antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care
poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care
prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului şi
administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie
luate în considerare. Medicamentele care
inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza
funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem.
Nu este necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu meropenem poate apare un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Meropenem Arena conţine sodiu.
Meropenem Arena 500 mg: acest medicament conţine aproximativ 2,0 mgEq sodiu la o doză de 500 mg,
lucru ce trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Meropenem Arena 1 g: acest medicament conţine aproximativ 4,0 mEq sodiu la o doză de 1,0 g, lucru ce
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au realizat studii de interacţiune medicamentoase specifice cu alte medicamente în afară de probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice sau metabolizării
altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se
aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi datorită acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale valorilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente ale
acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în
5
aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea
concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi
pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante.
Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio – raportul international
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele privind utilizare meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în concentraţii
foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe sau a nu se
utiliza terapia cu meropenem în funcţie de beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Reacţiile adverse enumerate în tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie
limfatice
6
Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă necunoscută agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută angioedem, anafilaxie (vezi pct.
imunitar 4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee
nervos
Mai puţin frecvente Parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Cu frecvenţă necunoscută colită asociată cu antibioticele
(vezi pct. 4.4)
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
concentratiei plasmatice de
lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente urticarie
Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei şi
uremiei
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere
locului de administrare
Mai puţin frecvente tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută durere la locul injecţiei
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
descrierii de la pct. 4.2.
Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după
supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general,
uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea
dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
7
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, legându-se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin-binding proteins).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
În modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Această ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a
bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă
(3)
creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza
carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă
la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau
pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2009-06-05, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S) Rezistent (R)
(mg/l) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acetinobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus A, B, C, G ≤ 2 > 2
Streptococcus pneumoniae1
≤ 2 > 2
Alţi streptococi 2 2
Enterococcus – --
Staphylococcus2
nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1 şi Moraxella catarrhalis ≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4
≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi Gram-pozitiv ≤ 2 > 8
Anaerobi Gram-negativ ≤ 2 > 8
Valori critice nelegate de specii5 ≤ 2 > 8
8
1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/1 mg/l 2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, (caractere italice), ele vor trebui raportate ca rezistente. 3
Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilină. 4 Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabel sau în notele de
subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor
terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staphylococcus spp. ( tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
9
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistenţe
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem †Rata rezistenţei 50% într-una sau mai multe ţări din UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml.
După o perfuzie cu durata de peste 5 minute valorile C
max sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500,
respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu
produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
10
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-
23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr 80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi aduţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intraabdominale sau pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
Copii
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (CMI
de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului
creatininei şi o
reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu
excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale
leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după
o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în
studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o
scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate
asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu
doze de până la
750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500
mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Meropenem Arena 500 mg: carbonat de sodiu anhidru
Meropenem Arena 1 g: carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
După reconstituire: soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depăsească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Arena 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
12
Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu
de culoare verde.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de
aluminiu de culoare verde.
Meropenem Arena 1 g pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilat cu capsă de aluminiu
de culoare gri.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc brombutilic gri, sigilate cu capse de
aluminiu de culoare gri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Injecţie
Meropenemul care urmează să fie utilizat ca bolus injectabil intravenos, trebuie reconstituit cu apă
pentru preparate injectabile.
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie.
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8379/2015/01-02
8380/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
