AMARYL 1mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amaryl 1 mg comprimate
Amaryl 2 mg comprimate
Amaryl 3 mg comprimate
Amaryl 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 1 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 69,0 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 2 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 137,2 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 3 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 137,0 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 4 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 135,9 mg pentru un comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Amaryl 1 mg]
Comprimate oblongi, de culoare roz, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 2 mg]
Comprimate oblongi, de culoare verde, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 3 mg]
Comprimate oblongi, de culoare galben pal, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 4 mg]
Comprimate oblongi, de culoare albastru deschis, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amaryl este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci când numai dieta, exerciţiile
fizice regulate şi reducerea greutăţii corporale nu realizează un control adecvat al glicemiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală
2
Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie dieta adecvată, o activitate fizică
practicată cu regularitate, precum şi efectuarea periodică a analizelor de sânge şi de urină.
Antidiabeticele orale sau insulina nu pot controla glicemia, dacă pacientul nu respectă dieta
recomandată.
Doze
Doza se stabileşte în funcţie de rezultatele determinărilor valorilor glicemiei şi glicozuriei.
Doza iniţială este 1 mg glimepiridă pe zi. Dacă se obţine un control eficient al glicemiei, această doză
trebuie utilizată pentru tratamentul de întreţinere.
Pentru diferite scheme de tratament, sunt disponibile concentraţii adecvate.
În cazul în care nu se obţine un control satisfăcător al bolii, doza trebuie crescută pe baza controlului
glicemic, în etape cu un interval de circa 1-2 săptămâni între ele, până la 2, 3 sau 4 mg glimepiridă pe
zi.
O doză mai mare de 4 mg glimepiridă pe zi determină rezultate mai bune doar în cazuri excepţionale.
Doza maximă recomandată este 6 mg glimepiridă pe zi.
La pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu doza zilnică maximă de metformină, poate fi iniţiat
tratament concomitent cu glimepiridă.
În timp ce se menţine doza de metformină, tratamentul cu glimepiridă se începe cu o doză mică şi
apoi se creşte treptat până la doza zilnică maximă, în funcţie de nivelul de control metabolic dorit.
Tratamentul asociat trebuie început sub strictă supraveghere medicală.
La pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu doza zilnică maximă de Amaryl, poate fi iniţiat
tratament concomitent cu insulină, dacă este necesar. În timp ce se menţine doza de glimepiridă,
tratamentul cu insulină se începe cu o doză mică şi apoi se creşte treptat, în funcţie de nivelul de
control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie început sub strictă supraveghere medicală.
În mod normal, este suficientă o doză zilnică unică de glimepiridă. Se recomandă ca această doză să
fie administrată cu puţin timp înainte sau în timpul unui mic dejun substanţial sau, dacă micul dejun
este omis, cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia.
Dacă o doză este omisă, acest lucru nu trebuie corectat crescând doza următoare.
Dacă pacientul are o reacţie hipoglicemică la doza de 1 mg glimepiridă pe zi, acest fapt arată că
diabetul poate fi controlat numai prin dietă.
În timpul tratamentului, deoarece o îmbunătăţire a controlului diabetului zaharat este asociată cu
creşterea sensibilităţii la insulină, necesarul de glimepiridă poate să scadă. Prin urmare, pentru a evita
hipoglicemia, trebuie luată în considerare reducerea în timp a dozei sau întreruperea tratamentului. De
asemenea, poate fi necesară modificarea dozei, dacă apar modificări ale greutăţii sau ale stilului de
viaţă al pacientului sau alţi factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie.
Trecerea de la alte antidiabetice orale la Amaryl
În general, se poate trece de la alte antidiabetice orale la Amaryl. Pentru trecerea la Amaryl, trebuie
luate în considerare concentraţia şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale medicamentului utilizat
anterior. În unele cazuri, mai ales pentru antidiabeticele orale cu timp de înjumătăţire lung (de
exemplu, clorpropamidă), se recomandă un interval liber de câteva zile, pentru a reduce la minimum
riscul de reacţii hipoglicemice cauzate de efectul aditiv.
Doza iniţială recomandată este 1 mg glimepiridă pe zi. În funcţie de răspunsul la glimepiridă, doza
poate fi crescută treptat, după cum s-a menţionat mai sus.
3
Trecerea de la insulină la Amaryl
În cazuri excepţionale, în care la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obţinut controlul glicemiei cu
insulină, poate fi indicată schimbarea tratamentului la Amaryl. Schimbarea tratamentului trebuie
efectuată sub strictă supraveghere medicală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică:
Vezi pct. 4.3.
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacienţi cu vârsta sub 8 ani. Pentru copii
cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani există date limitate privind utilizarea glimepiridei în monoterapie
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi sunt insuficiente şi, de aceea,
utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite fără a fi mestecate, cu puţin lichid.
4.3 Contraindicaţii
Glimepirida este contraindicată la pacienţii cu următoarele afecţiuni:
hipersensibilitate la glimepiridă, la alţi derivaţi de sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
diabet zaharat insulino-dependent,
comă diabetică,
cetoacidoză,
tulburări severe ale funcţiilor hepatice sau renale. În cazul unor tulburări funcţionale renale sau
hepatice severe, este necesară trecerea la insulină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Amaryl trebuie administrat cu puţin timp înainte sau în timpul mesei.
Dacă mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu Amaryl poate determina
hipoglicemie. Simptomele posibile ale hipoglicemiei includ: cefalee, foame intensă, greaţă, vărsături,
astenie, somnolenţă, tulburări ale somnului, nelinişte, agresivitate, tulburări de concentrare, ale
atenţiei şi ale timpului de reacţie, depresie, confuzie, tulburări vizuale şi de vorbire, afazie, tremor,
pareză, tulburări senzoriale, ameţeală, senzaţie de slăbiciune, pierderea auto-controlului, delir,
convulsii cerebrale, somnolenţă şi pierderea conştienţei mergând până la şi incluzând comă, respiraţie
superficială şi bradicardie. În plus, pot fi prezente semne de contrareglare adrenergică, cum sunt
transpiraţii, tegumente reci şi umede, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină
pectorală şi aritmii cardiace.
Tabloul clinic al unei crize hipoglicemice severe poate fi asemănător cu cel al unui accident vascular
cerebral.
Aproape întotdeauna, simptomele pot fi controlate prompt prin ingestia imediată de carbohidraţi
(zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au niciun efect.
Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contra-măsurilor iniţiale aplicate cu succes,
hipoglicemia poate reapărea.
Hipoglicemia severă sau prelungită, controlată doar temporar prin ingestia unor cantităţi obişnuite de
zahăr, necesită asistenţă medicală imediată şi, ocazional, spitalizare.
4
Factorii care favorizează hipoglicemia includ:
- lipsa cooperării sau incapacitatea pacientului de a coopera (mai frecvent la pacienţii vârstnici),
- malnutriţie, orar neregulat al meselor sau mese omise sau perioadele de post alimentar,
- modificări ale dietei,
- dezechilibru între efortul fizic şi aportul de carbohidraţi,
- consumul de alcool etilic, în special în asociere cu mese omise,
- insuficienţă renală,
- disfuncţie hepatică gravă,
- supradozaj cu Amaryl,
- anumite tulburări endocrine decompensate, care afectează metabolismul glucidic sau
contrareglarea hipoglicemiei (de exemplu, în anumite tulburări ale funcţiei tiroidei şi în
insuficienţa hipofizară anterioară sau în insuficienţa corticosuprarenală),
- administrare concomitentă a altor medicamente (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu Amaryl necesită o monitorizare regulată a glicemiei şi glicozuriei. În plus, se
recomandă determinarea hemoglobinei glicozilate.
În timpul tratamentului cu Amaryl este necesară monitorizarea periodică hepatică şi hematologică
(mai ales leucocite şi trombocite).
În condiţii de stres (de exemplu, accidente, urgenţe chirugicale, infecţii însoţite de febră etc), poate fi
indicată trecerea temporară la tratamentul cu insulină.
Nu a fost dobândită experienţă privind utilizarea Amaryl la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
sau la pacienţi dializaţi. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severe este indicată trecerea la
tratamentul cu insulină.
La pacienţii cu deficit de G6PD, tratamentul cu derivaţi de sulfoniluree poate duce la apariţia anemiei
hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida aparţine clasei derivaţilor de sulfoniluree, este
necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare ca alternativă
utilizarea unui medicament non-sulfonilureic.
Amaryl conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă glimepirida este administrată concomitent cu anumite alte medicamente, pot să apară atât o
creştere nedorită, cât şi o scădere nedorită a acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv,
alte medicamente trebuie să se administreze numai după ce a fost informat medicul (sau dacă sunt
prescrise de către medic).
Glimepirida este metabolizată de către izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Este cunoscut
că metabolizarea sa este influenţată de administrarea concomitentă de inductori (de exemplu,
rifampicina) sau de inhibitori ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazolul).
Rezultatele unui studiu de interacţiune in vivo, raportat în literatură, arată că ASC a glimepiridei este
crescută de aproximativ 2 ori de către fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori CYP2C9.
Pe baza experienţei cu glimepiridă şi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate interacţiunile enumerate
mai jos.
Poate să apară potenţarea efectului de scădere a glicemiei şi, în consecinţă, în unele situaţii poate
apărea hipoglicemia, atunci când se administrează unul din următoarele medicamente, ca de exemplu:
5
- fenilbutazonă, azapropazonă şi oxifenbutazonă,
- insulină şi medicamente antidiabetice orale, cum este metformina,
- salicilaţi şi acid p-aminosalicilic,
- steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini,
- cloramfenicol, anumite sulfonamide cu acţiune lungă, tetracicline, antibiotice chinolonice şi
claritromicina,
- anticoagulante cumarinice,
- fenfluramină,
- disopiramidă,
- fibraţi,
- inhibitori ECA,
- fluoxetină, inhibitori MAO,
- alopurinol, probenecid, sulfinpirazonă,
- simpatolitice,
- ciclofosfamidă, trofosfamidă şi ifosfamidă,
- miconazol, fluconazol,
- pentoxifilină (doze mari parenteral),
- tritoqualină.
Diminuarea efectului de scădere a glicemiei şi, în consecinţă, valori crescute ale glicemiei pot să apară
atunci când se administrează unul dintre următoarele medicamente, ca de exemplu:
- estrogeni sau progestogeni,
- diuretice saluretice, diuretice tiazidice,
- medicamente stimulante ale funcţiei tiroidiene, glucocorticoizi,
- derivaţi fenotiazinici, clorpromazină,
- adrenalină şi simpatomimetice,
- acid nicotinic (doze mari) şi derivaţi de acid nicotinic,
- laxative (utilizare îndelungată),
- fenitoină, diazoxid,
- glucagon, barbiturice şi rifampicină,
- acetazolamidă.
Antagoniştii H
2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare
a efectului de scădere a glicemiei.
Sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi
rezerpina, semnele contrareglării adrenergice a hipoglicemiei pot fi reduse sau absente.
Aportul de alcool etilic poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei într-un
mod imprevizibil.
Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să reducă efectele derivaţilor cumarinici.
Colesevelam se leagă de glimepiridă și reduce absorbția glimepiridei din tractul gastro-intestinal. Nu a
fost observată nicio interacțiune atunci când glimepirida a fost luată cu cel puțin 4 ore înainte de
colesevelam. Prin urmare, glimepirida trebuie administrată cu cel puțin 4 ore înainte de colesevelam.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Valorile anormale ale glicemiei din timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă mai mare a anomaliilor
congenitale şi mortalităţii perinatale. De aceea, valoarea glicemiei trebuie monitorizată cu atenţie în
timpul sarcinii, pentru a evita riscul teratogen. În asemenea situaţii, este necesar să se utilizeze
insulina. Pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să comunice medicului acest lucru.
6
Riscuri legate de glimepiridă
Nu există date adecvate privind utilizarea glimepiridei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, care sunt probabil legate de acţiunea farmacologică
(hipoglicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3).
În consecinţă, glimepirida nu trebuie utilizată pe toată perioada sarcinii.
În cazul tratamentului cu glimepiridă, dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau dacă este
diagnosticată o sarcină, trebuie să se treacă cât mai curând posibil la tratamentul cu insulină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă substanţa se excretă în laptele uman. Glimepirida se excretă în laptele femelelor
de şobolan. Deoarece alte sulfoniluree se excretă în laptele uman şi deoarece există risc de
hipoglicemie la sugari, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu glimepiridă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau
hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu, conducerea vehiculelor sau
folosirea de utilaje).
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc
vehicule. Acest aspect este deosebit de important mai ales în cazul persoanelor cu simptome reduse
sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste
situaţii, trebuie să se ia în considerare oportunitatea recomandării de a nu conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse din studiile clinice au la bază experienţa cu Amaryl şi alte sulfoniluree,
fiind enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte
frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000
şi <1/1000; foarte rare: <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, eritropenie, anemie hemolitică şi
pancitopenie care sunt, în general, reversibile după întreruperea tratamentului.
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie severă, cu numărul trombocitelor sub 10000/µl şi purpură
trombocitopenică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: vasculită leucocitoclastică, reacţii de hipersensibilitate uşoare care pot evolua până la
reacţii grave cu dispnee, scăderea tensiunii arteriale şi, uneori, şoc.
Cu frecvenţă necunoscută: este posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte sulfoniluree, sulfonamide
sau substanţe înrudite.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipoglicemie.
Aceste reacţii hipoglicemice apar, în cea mai mare parte, imediat, pot fi severe şi nu sunt întotdeauna
uşor de corectat. Apariţia acestor reacţii depinde, ca şi în cazul altor tratamente hipoglicemiante, de
factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare şi dozele (vezi în continuare la pct. 4.4).
7
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară, mai ales la iniţierea tratamentului, tulburări vizuale,
tranzitorii, din cauza modificărilor valorilor glicemiei.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare: greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală, disconfort abdominal şi durere
abdominală, care rareori determină întreruperea tratamentului.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: modificări anormale ale funcţiei hepatice (de exemplu, cu colestază şi icter), hepatită şi
insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară reacţii cutanate de hipersensibilitate, cum sunt prurit, erupţii
cutanate tranzitorii, urticarie şi fotosensibilitate.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După ingestia unei supradoze, poate să apară hipoglicemie, cu durată de 12 până la 72 de ore şi care
poate să reapară după recuperarea iniţială. Simptomele pot să nu fie prezente timp de până la 24 de
ore după ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi
dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt
nelinişte, tremor, tulburări vizuale, tulburări de coordonare, somnolenţă, comă şi convulsii.
Tratament
Tratamentul constă, în principal, în prevenirea absorbţiei prin inducerea de vărsături, apoi
administrarea de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Dacă au
fost ingerate cantităţi mari, este indicat lavajul gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi
sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie
intensivă. Se începe administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar printr-o
injecţie intravenoasă în bolus de 50 ml soluţie 50%, urmată de administrarea de soluţie 10%, în
perfuzie, cu monitorizarea strictă a glicemiei. În continuare, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În mod special, în cazul tratamentului hipoglicemiei la sugari şi copii mici, cauzate de ingestia
accidentală de Amaryl, doza de glucoză administrată trebuie atent monitorizată, pentru a evita
posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizată atent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice, exclusiv insuline: sulfonilureice, codul ATC: A10B B12.
8
Glimepirida este o substanţă cu acţiune de scădere a glicemiei, activă pe cale orală, care aparţine
clasei sulfoniluree. Poate fi utilizată în diabetul zaharat non-insulinodependent.
Glimepirida acţionează, în principal, prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta
pancreatice.
Similar altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe creşterea sensibilităţii celulelor beta pancreatice la
stimulul fiziologic, glucoza. În plus, glimepirida pare să aibă efecte extrapancreatice pronunţate,
menţionate şi în cazul altor sulfoniluree.
Eliberarea de insulină
Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP-dependente din
membrana celulelor beta. Închiderea canalelor de potasiu induce depolarizarea membranei celulei
beta, determinând – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut al calciului în celulă.
Aceasta determină eliberarea de insulină prin exocitoză.
Glimepirida se leagă cu o viteză mare de disociere de o proteină a membranei celulei beta, care este
asociată cu canalele de potasiu ATP-dependente, dar care este diferită de locul obişnuit de legare al
sulfonilureelor.
Activitate extrapancreatică
Efectele extrapancreatice sunt reprezentate, de exemplu, de o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesuturilor
periferice la insulină şi o scădere a captării insulinei de către ficat.
Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi ţesutul adipos are loc cu ajutorul unor proteine
speciale de transport, localizate în membrana celulară. Transportul glucozei în aceste ţesuturi
constituie etapa limitantă în utilizarea glucozei. Glimepirida creşte foarte repede numărul moleculelor
de transport activ al glucozei prin membranele celulelor musculare şi adipoase, determinând
stimularea captării glucozei.
Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C glicozil-fosfatidilinozitol specifice, ceea ce poate fi
corelat cu lipogeneza şi glicogenogeneza induse medicamentos în celulele adipoase şi în celulele
musculare izolate.
Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului prin creşterea concentraţiei intracelulare de
fructozo-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza.
Consideraţii generale
La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei
este dependent de doză şi reproductibil. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, scăderea
secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratament cu glimepiridă.
Nu a existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost
administrată cu 30 de minute înainte de masă sau imediat înainte de masă. La pacienţii cu diabet
zaharat, se poate obţine un control metabolic bun pe parcursul a 24 de ore, cu o doză zilnică unică.
Deşi metabolitul hidroxilat al glimepiridei determină o mică, dar semnificativă, scădere a glicemiei la
persoanele sănătoase, acesta este răspunzător numai de o mică parte din efectul total al
medicamentului.
Tratament asociat cu metformină
În cadrul unui studiu, s-a demonstrat un control metabolic îmbunătăţit în cazul tratamentului asociat
cu glimepiridă comparativ cu metformina administrată în monoterapie la pacienţii cu control glicemic
inadecvat la doza zilnică maximă de metformină.
Tratament asociat cu insulină
Datele privind tratamentul asociat cu insulină sunt limitate. La pacienţii cu control glicemic inadecvat
la doza maximă de glimepiridă, poate fi iniţiată asocierea cu insulină. În două studii, cu această
asociere s-a obţinut aceeaşi îmbunătăţire a controlului metabolic ca în cazul insulinei în monoterapie;
totuşi, în asocieri a fost necesară o doză medie mai mică de insulină.
9
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Un studiu clinic controlat activ (glimepiridă până la 8 mg pe zi sau metformină până la 2000 mg pe zi)
cu durata de 24 de săptămâni a fost efectuat la 285 de copii (cu vârstele cuprinse între 8-17 ani) cu
diabet zaharat de tip 2.
Atât glimepirida cât şi metformina au arătat o scădere semnificativă a HbA
1c faţă de valoarea iniţială
[glimepirida – 0,95 (se 0,41); metformina -1,39 (se 0,40)]. Totuşi, glimepirida nu a întrunit criteriul de
non-inferioritate faţă de metformină în ceea ce priveşte modificarea medie a HbA
1c faţă de valoarea
iniţială
.. Diferenţa între tratamente a fost de 0,44% în favoarea metforminei. Limita superioară (1,05)
a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţă nu a fost sub limita de 0,3% a non-inferiorităţii.
După tratamentul cu glimepiridă, nu s-au observat probleme noi de siguranţă la copii comparativ cu
adulţii cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date de siguranţă şi eficacitate pe termen lung, la
copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea glimepiridei este completă după administrarea orală. Ingestia alimentelor nu are
influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) sunt atinse după aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (cu o medie
de 0,3 µg/ml la administrarea repetată a 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între doză şi C
max şi ASC
(aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp).
Distribuţie
Glimepirida are un volum de distribuţie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), aproape egal cu spaţiul de
distribuţie al albuminei, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%) şi are un
clearance mic (circa 48 ml/min).
La animale, glimepirida se excretă în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Trecerea
barierei hemato-encefalice se face în proporţie mică.
Metabolizare şi eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, care este relevant pentru concentraţiile plasmatice în
condiţiile administrării de doze repetate, este în jur de 5 până la 8 ore. După doze mari, au fost
observaţi timpi de înjumătăţire plasmatică uşor prelungiţi.
După administrarea unei doze unice de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din
radioactivitate s-a regăsit în urină şi 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub
formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi – cel mai
probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9) - metabolitul hidroxi şi
metabolitul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al acestor metaboliţi a fost de la 3 la 6 ore şi, respectiv, de la 5 la 6 ore.
Compararea dozelor unice cu cele repetate, nu a evidenţiat diferenţe semnificative ale parametrilor
farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte mică. Nu există acumulare relevantă.
Grupe speciale de pacienţi
Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi femei şi, de asemenea, la pacienţii tineri şi
vârstnici (peste 65 de ani). La pacienţii cu clearance mic al creatininei, a fost observată o tendinţă de
creştere a clearance-ului glimepiridei şi de scădere a concentraţiei plasmatice medii, rezultând, cel mai
probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide datorită unei legări în proporţie mai mică de proteinele
plasmatice. Eliminarea renală a celor doi metaboliţi a fost afectată. În general, la aceşti pacienţi nu se
aşteaptă niciun risc suplimentar de acumulare.
La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii
farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase.
Copii şi adolescenţi
Un studiu în condiţii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea
unei doze unice de 1 mg glimepiridă la 30 de copii şi adolescenţi (4 copii cu vârstele cuprinse între
10
10-12 ani şi 26 de adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, a arătat
valorile medii ale AUC
(0-last), Cmax şi t1/2 similare cu cele observate anterior la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele preclinice observate au apărut la expuneri semnificativ mai mari decât expunerea maximă la
om, astfel încât prezintă relevanţă mică pentru utilizarea clinică, sau acestea au fost determinate de
acţiunea farmacodinamică a substanţei (hipoglicemie). Această constatare se bazează pe studii
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, studii de toxicitate după doze repetate,
genotoxicitate, carcinogenitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (de embriotoxicitate, teratogenitate şi toxicitate asupra dezvoltării),
reacţiile adverse observate au fost considerate a fi secundare efectului hipoglicemiant indus de
substanţă la mamă şi la descendenţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
amidonglicolat de sodiu (tip A),
stearat de magneziu,
celuloză microcristalină,
povidonă 25000
Amaryl 1 mg: oxid roşu de fer (E 172),
Amaryl 2 mg: oxid galben de fer (E 172), indigotină (E 132),
Amaryl 3 mg: oxid galben de fer (E 172),
Amaryl 4 mg: indigotină (E 132),
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
[Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg]: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg and 4 mg]: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al
14, 15 [numai pentru Amaryl 1 mg], 20, 28, 30, 50, 60, 90, 112, 120, 280 și 300 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sanofi România SRL
11
Strada Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9
Sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Amaryl 1 mg: 2415/2010/01-12
Amaryl 2 mg: 2416/2010/01-11
Amaryl 3 mg: 2417/2010/01-11
Amaryl 4 mg: 2418/2010/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Amaryl 1 mg, Amaryl 2 mg, Amaryl 3 mg, Amaryl 4 mg
Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amaryl 1 mg comprimate
Amaryl 2 mg comprimate
Amaryl 3 mg comprimate
Amaryl 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 1 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 69,0 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 2 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 137,2 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 3 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 137,0 mg pentru un comprimat.
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 4 mg.
Excipienţi: conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 135,9 mg pentru un comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Amaryl 1 mg]
Comprimate oblongi, de culoare roz, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 2 mg]
Comprimate oblongi, de culoare verde, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 3 mg]
Comprimate oblongi, de culoare galben pal, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
[Amaryl 4 mg]
Comprimate oblongi, de culoare albastru deschis, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amaryl este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci când numai dieta, exerciţiile
fizice regulate şi reducerea greutăţii corporale nu realizează un control adecvat al glicemiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală
2
Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie dieta adecvată, o activitate fizică
practicată cu regularitate, precum şi efectuarea periodică a analizelor de sânge şi de urină.
Antidiabeticele orale sau insulina nu pot controla glicemia, dacă pacientul nu respectă dieta
recomandată.
Doze
Doza se stabileşte în funcţie de rezultatele determinărilor valorilor glicemiei şi glicozuriei.
Doza iniţială este 1 mg glimepiridă pe zi. Dacă se obţine un control eficient al glicemiei, această doză
trebuie utilizată pentru tratamentul de întreţinere.
Pentru diferite scheme de tratament, sunt disponibile concentraţii adecvate.
În cazul în care nu se obţine un control satisfăcător al bolii, doza trebuie crescută pe baza controlului
glicemic, în etape cu un interval de circa 1-2 săptămâni între ele, până la 2, 3 sau 4 mg glimepiridă pe
zi.
O doză mai mare de 4 mg glimepiridă pe zi determină rezultate mai bune doar în cazuri excepţionale.
Doza maximă recomandată este 6 mg glimepiridă pe zi.
La pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu doza zilnică maximă de metformină, poate fi iniţiat
tratament concomitent cu glimepiridă.
În timp ce se menţine doza de metformină, tratamentul cu glimepiridă se începe cu o doză mică şi
apoi se creşte treptat până la doza zilnică maximă, în funcţie de nivelul de control metabolic dorit.
Tratamentul asociat trebuie început sub strictă supraveghere medicală.
La pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu doza zilnică maximă de Amaryl, poate fi iniţiat
tratament concomitent cu insulină, dacă este necesar. În timp ce se menţine doza de glimepiridă,
tratamentul cu insulină se începe cu o doză mică şi apoi se creşte treptat, în funcţie de nivelul de
control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie început sub strictă supraveghere medicală.
În mod normal, este suficientă o doză zilnică unică de glimepiridă. Se recomandă ca această doză să
fie administrată cu puţin timp înainte sau în timpul unui mic dejun substanţial sau, dacă micul dejun
este omis, cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia.
Dacă o doză este omisă, acest lucru nu trebuie corectat crescând doza următoare.
Dacă pacientul are o reacţie hipoglicemică la doza de 1 mg glimepiridă pe zi, acest fapt arată că
diabetul poate fi controlat numai prin dietă.
În timpul tratamentului, deoarece o îmbunătăţire a controlului diabetului zaharat este asociată cu
creşterea sensibilităţii la insulină, necesarul de glimepiridă poate să scadă. Prin urmare, pentru a evita
hipoglicemia, trebuie luată în considerare reducerea în timp a dozei sau întreruperea tratamentului. De
asemenea, poate fi necesară modificarea dozei, dacă apar modificări ale greutăţii sau ale stilului de
viaţă al pacientului sau alţi factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie.
Trecerea de la alte antidiabetice orale la Amaryl
În general, se poate trece de la alte antidiabetice orale la Amaryl. Pentru trecerea la Amaryl, trebuie
luate în considerare concentraţia şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale medicamentului utilizat
anterior. În unele cazuri, mai ales pentru antidiabeticele orale cu timp de înjumătăţire lung (de
exemplu, clorpropamidă), se recomandă un interval liber de câteva zile, pentru a reduce la minimum
riscul de reacţii hipoglicemice cauzate de efectul aditiv.
Doza iniţială recomandată este 1 mg glimepiridă pe zi. În funcţie de răspunsul la glimepiridă, doza
poate fi crescută treptat, după cum s-a menţionat mai sus.
3
Trecerea de la insulină la Amaryl
În cazuri excepţionale, în care la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obţinut controlul glicemiei cu
insulină, poate fi indicată schimbarea tratamentului la Amaryl. Schimbarea tratamentului trebuie
efectuată sub strictă supraveghere medicală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică:
Vezi pct. 4.3.
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacienţi cu vârsta sub 8 ani. Pentru copii
cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani există date limitate privind utilizarea glimepiridei în monoterapie
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi sunt insuficiente şi, de aceea,
utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite fără a fi mestecate, cu puţin lichid.
4.3 Contraindicaţii
Glimepirida este contraindicată la pacienţii cu următoarele afecţiuni:
hipersensibilitate la glimepiridă, la alţi derivaţi de sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
diabet zaharat insulino-dependent,
comă diabetică,
cetoacidoză,
tulburări severe ale funcţiilor hepatice sau renale. În cazul unor tulburări funcţionale renale sau
hepatice severe, este necesară trecerea la insulină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Amaryl trebuie administrat cu puţin timp înainte sau în timpul mesei.
Dacă mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu Amaryl poate determina
hipoglicemie. Simptomele posibile ale hipoglicemiei includ: cefalee, foame intensă, greaţă, vărsături,
astenie, somnolenţă, tulburări ale somnului, nelinişte, agresivitate, tulburări de concentrare, ale
atenţiei şi ale timpului de reacţie, depresie, confuzie, tulburări vizuale şi de vorbire, afazie, tremor,
pareză, tulburări senzoriale, ameţeală, senzaţie de slăbiciune, pierderea auto-controlului, delir,
convulsii cerebrale, somnolenţă şi pierderea conştienţei mergând până la şi incluzând comă, respiraţie
superficială şi bradicardie. În plus, pot fi prezente semne de contrareglare adrenergică, cum sunt
transpiraţii, tegumente reci şi umede, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină
pectorală şi aritmii cardiace.
Tabloul clinic al unei crize hipoglicemice severe poate fi asemănător cu cel al unui accident vascular
cerebral.
Aproape întotdeauna, simptomele pot fi controlate prompt prin ingestia imediată de carbohidraţi
(zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au niciun efect.
Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contra-măsurilor iniţiale aplicate cu succes,
hipoglicemia poate reapărea.
Hipoglicemia severă sau prelungită, controlată doar temporar prin ingestia unor cantităţi obişnuite de
zahăr, necesită asistenţă medicală imediată şi, ocazional, spitalizare.
4
Factorii care favorizează hipoglicemia includ:
- lipsa cooperării sau incapacitatea pacientului de a coopera (mai frecvent la pacienţii vârstnici),
- malnutriţie, orar neregulat al meselor sau mese omise sau perioadele de post alimentar,
- modificări ale dietei,
- dezechilibru între efortul fizic şi aportul de carbohidraţi,
- consumul de alcool etilic, în special în asociere cu mese omise,
- insuficienţă renală,
- disfuncţie hepatică gravă,
- supradozaj cu Amaryl,
- anumite tulburări endocrine decompensate, care afectează metabolismul glucidic sau
contrareglarea hipoglicemiei (de exemplu, în anumite tulburări ale funcţiei tiroidei şi în
insuficienţa hipofizară anterioară sau în insuficienţa corticosuprarenală),
- administrare concomitentă a altor medicamente (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu Amaryl necesită o monitorizare regulată a glicemiei şi glicozuriei. În plus, se
recomandă determinarea hemoglobinei glicozilate.
În timpul tratamentului cu Amaryl este necesară monitorizarea periodică hepatică şi hematologică
(mai ales leucocite şi trombocite).
În condiţii de stres (de exemplu, accidente, urgenţe chirugicale, infecţii însoţite de febră etc), poate fi
indicată trecerea temporară la tratamentul cu insulină.
Nu a fost dobândită experienţă privind utilizarea Amaryl la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
sau la pacienţi dializaţi. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severe este indicată trecerea la
tratamentul cu insulină.
La pacienţii cu deficit de G6PD, tratamentul cu derivaţi de sulfoniluree poate duce la apariţia anemiei
hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida aparţine clasei derivaţilor de sulfoniluree, este
necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare ca alternativă
utilizarea unui medicament non-sulfonilureic.
Amaryl conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă glimepirida este administrată concomitent cu anumite alte medicamente, pot să apară atât o
creştere nedorită, cât şi o scădere nedorită a acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv,
alte medicamente trebuie să se administreze numai după ce a fost informat medicul (sau dacă sunt
prescrise de către medic).
Glimepirida este metabolizată de către izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Este cunoscut
că metabolizarea sa este influenţată de administrarea concomitentă de inductori (de exemplu,
rifampicina) sau de inhibitori ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazolul).
Rezultatele unui studiu de interacţiune in vivo, raportat în literatură, arată că ASC a glimepiridei este
crescută de aproximativ 2 ori de către fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori CYP2C9.
Pe baza experienţei cu glimepiridă şi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate interacţiunile enumerate
mai jos.
Poate să apară potenţarea efectului de scădere a glicemiei şi, în consecinţă, în unele situaţii poate
apărea hipoglicemia, atunci când se administrează unul din următoarele medicamente, ca de exemplu:
5
- fenilbutazonă, azapropazonă şi oxifenbutazonă,
- insulină şi medicamente antidiabetice orale, cum este metformina,
- salicilaţi şi acid p-aminosalicilic,
- steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini,
- cloramfenicol, anumite sulfonamide cu acţiune lungă, tetracicline, antibiotice chinolonice şi
claritromicina,
- anticoagulante cumarinice,
- fenfluramină,
- disopiramidă,
- fibraţi,
- inhibitori ECA,
- fluoxetină, inhibitori MAO,
- alopurinol, probenecid, sulfinpirazonă,
- simpatolitice,
- ciclofosfamidă, trofosfamidă şi ifosfamidă,
- miconazol, fluconazol,
- pentoxifilină (doze mari parenteral),
- tritoqualină.
Diminuarea efectului de scădere a glicemiei şi, în consecinţă, valori crescute ale glicemiei pot să apară
atunci când se administrează unul dintre următoarele medicamente, ca de exemplu:
- estrogeni sau progestogeni,
- diuretice saluretice, diuretice tiazidice,
- medicamente stimulante ale funcţiei tiroidiene, glucocorticoizi,
- derivaţi fenotiazinici, clorpromazină,
- adrenalină şi simpatomimetice,
- acid nicotinic (doze mari) şi derivaţi de acid nicotinic,
- laxative (utilizare îndelungată),
- fenitoină, diazoxid,
- glucagon, barbiturice şi rifampicină,
- acetazolamidă.
Antagoniştii H
2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare
a efectului de scădere a glicemiei.
Sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi
rezerpina, semnele contrareglării adrenergice a hipoglicemiei pot fi reduse sau absente.
Aportul de alcool etilic poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei într-un
mod imprevizibil.
Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să reducă efectele derivaţilor cumarinici.
Colesevelam se leagă de glimepiridă și reduce absorbția glimepiridei din tractul gastro-intestinal. Nu a
fost observată nicio interacțiune atunci când glimepirida a fost luată cu cel puțin 4 ore înainte de
colesevelam. Prin urmare, glimepirida trebuie administrată cu cel puțin 4 ore înainte de colesevelam.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Valorile anormale ale glicemiei din timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă mai mare a anomaliilor
congenitale şi mortalităţii perinatale. De aceea, valoarea glicemiei trebuie monitorizată cu atenţie în
timpul sarcinii, pentru a evita riscul teratogen. În asemenea situaţii, este necesar să se utilizeze
insulina. Pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să comunice medicului acest lucru.
6
Riscuri legate de glimepiridă
Nu există date adecvate privind utilizarea glimepiridei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, care sunt probabil legate de acţiunea farmacologică
(hipoglicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3).
În consecinţă, glimepirida nu trebuie utilizată pe toată perioada sarcinii.
În cazul tratamentului cu glimepiridă, dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau dacă este
diagnosticată o sarcină, trebuie să se treacă cât mai curând posibil la tratamentul cu insulină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă substanţa se excretă în laptele uman. Glimepirida se excretă în laptele femelelor
de şobolan. Deoarece alte sulfoniluree se excretă în laptele uman şi deoarece există risc de
hipoglicemie la sugari, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu glimepiridă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau
hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu, conducerea vehiculelor sau
folosirea de utilaje).
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc
vehicule. Acest aspect este deosebit de important mai ales în cazul persoanelor cu simptome reduse
sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste
situaţii, trebuie să se ia în considerare oportunitatea recomandării de a nu conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse din studiile clinice au la bază experienţa cu Amaryl şi alte sulfoniluree,
fiind enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte
frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000
şi <1/1000; foarte rare: <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, eritropenie, anemie hemolitică şi
pancitopenie care sunt, în general, reversibile după întreruperea tratamentului.
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie severă, cu numărul trombocitelor sub 10000/µl şi purpură
trombocitopenică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: vasculită leucocitoclastică, reacţii de hipersensibilitate uşoare care pot evolua până la
reacţii grave cu dispnee, scăderea tensiunii arteriale şi, uneori, şoc.
Cu frecvenţă necunoscută: este posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte sulfoniluree, sulfonamide
sau substanţe înrudite.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipoglicemie.
Aceste reacţii hipoglicemice apar, în cea mai mare parte, imediat, pot fi severe şi nu sunt întotdeauna
uşor de corectat. Apariţia acestor reacţii depinde, ca şi în cazul altor tratamente hipoglicemiante, de
factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare şi dozele (vezi în continuare la pct. 4.4).
7
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară, mai ales la iniţierea tratamentului, tulburări vizuale,
tranzitorii, din cauza modificărilor valorilor glicemiei.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare: greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală, disconfort abdominal şi durere
abdominală, care rareori determină întreruperea tratamentului.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: modificări anormale ale funcţiei hepatice (de exemplu, cu colestază şi icter), hepatită şi
insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară reacţii cutanate de hipersensibilitate, cum sunt prurit, erupţii
cutanate tranzitorii, urticarie şi fotosensibilitate.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După ingestia unei supradoze, poate să apară hipoglicemie, cu durată de 12 până la 72 de ore şi care
poate să reapară după recuperarea iniţială. Simptomele pot să nu fie prezente timp de până la 24 de
ore după ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi
dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt
nelinişte, tremor, tulburări vizuale, tulburări de coordonare, somnolenţă, comă şi convulsii.
Tratament
Tratamentul constă, în principal, în prevenirea absorbţiei prin inducerea de vărsături, apoi
administrarea de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Dacă au
fost ingerate cantităţi mari, este indicat lavajul gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi
sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie
intensivă. Se începe administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar printr-o
injecţie intravenoasă în bolus de 50 ml soluţie 50%, urmată de administrarea de soluţie 10%, în
perfuzie, cu monitorizarea strictă a glicemiei. În continuare, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În mod special, în cazul tratamentului hipoglicemiei la sugari şi copii mici, cauzate de ingestia
accidentală de Amaryl, doza de glucoză administrată trebuie atent monitorizată, pentru a evita
posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizată atent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice, exclusiv insuline: sulfonilureice, codul ATC: A10B B12.
8
Glimepirida este o substanţă cu acţiune de scădere a glicemiei, activă pe cale orală, care aparţine
clasei sulfoniluree. Poate fi utilizată în diabetul zaharat non-insulinodependent.
Glimepirida acţionează, în principal, prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta
pancreatice.
Similar altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe creşterea sensibilităţii celulelor beta pancreatice la
stimulul fiziologic, glucoza. În plus, glimepirida pare să aibă efecte extrapancreatice pronunţate,
menţionate şi în cazul altor sulfoniluree.
Eliberarea de insulină
Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP-dependente din
membrana celulelor beta. Închiderea canalelor de potasiu induce depolarizarea membranei celulei
beta, determinând – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut al calciului în celulă.
Aceasta determină eliberarea de insulină prin exocitoză.
Glimepirida se leagă cu o viteză mare de disociere de o proteină a membranei celulei beta, care este
asociată cu canalele de potasiu ATP-dependente, dar care este diferită de locul obişnuit de legare al
sulfonilureelor.
Activitate extrapancreatică
Efectele extrapancreatice sunt reprezentate, de exemplu, de o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesuturilor
periferice la insulină şi o scădere a captării insulinei de către ficat.
Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi ţesutul adipos are loc cu ajutorul unor proteine
speciale de transport, localizate în membrana celulară. Transportul glucozei în aceste ţesuturi
constituie etapa limitantă în utilizarea glucozei. Glimepirida creşte foarte repede numărul moleculelor
de transport activ al glucozei prin membranele celulelor musculare şi adipoase, determinând
stimularea captării glucozei.
Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C glicozil-fosfatidilinozitol specifice, ceea ce poate fi
corelat cu lipogeneza şi glicogenogeneza induse medicamentos în celulele adipoase şi în celulele
musculare izolate.
Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului prin creşterea concentraţiei intracelulare de
fructozo-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza.
Consideraţii generale
La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei
este dependent de doză şi reproductibil. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, scăderea
secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratament cu glimepiridă.
Nu a existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost
administrată cu 30 de minute înainte de masă sau imediat înainte de masă. La pacienţii cu diabet
zaharat, se poate obţine un control metabolic bun pe parcursul a 24 de ore, cu o doză zilnică unică.
Deşi metabolitul hidroxilat al glimepiridei determină o mică, dar semnificativă, scădere a glicemiei la
persoanele sănătoase, acesta este răspunzător numai de o mică parte din efectul total al
medicamentului.
Tratament asociat cu metformină
În cadrul unui studiu, s-a demonstrat un control metabolic îmbunătăţit în cazul tratamentului asociat
cu glimepiridă comparativ cu metformina administrată în monoterapie la pacienţii cu control glicemic
inadecvat la doza zilnică maximă de metformină.
Tratament asociat cu insulină
Datele privind tratamentul asociat cu insulină sunt limitate. La pacienţii cu control glicemic inadecvat
la doza maximă de glimepiridă, poate fi iniţiată asocierea cu insulină. În două studii, cu această
asociere s-a obţinut aceeaşi îmbunătăţire a controlului metabolic ca în cazul insulinei în monoterapie;
totuşi, în asocieri a fost necesară o doză medie mai mică de insulină.
9
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Un studiu clinic controlat activ (glimepiridă până la 8 mg pe zi sau metformină până la 2000 mg pe zi)
cu durata de 24 de săptămâni a fost efectuat la 285 de copii (cu vârstele cuprinse între 8-17 ani) cu
diabet zaharat de tip 2.
Atât glimepirida cât şi metformina au arătat o scădere semnificativă a HbA
1c faţă de valoarea iniţială
[glimepirida – 0,95 (se 0,41); metformina -1,39 (se 0,40)]. Totuşi, glimepirida nu a întrunit criteriul de
non-inferioritate faţă de metformină în ceea ce priveşte modificarea medie a HbA
1c faţă de valoarea
iniţială
.. Diferenţa între tratamente a fost de 0,44% în favoarea metforminei. Limita superioară (1,05)
a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţă nu a fost sub limita de 0,3% a non-inferiorităţii.
După tratamentul cu glimepiridă, nu s-au observat probleme noi de siguranţă la copii comparativ cu
adulţii cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date de siguranţă şi eficacitate pe termen lung, la
copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea glimepiridei este completă după administrarea orală. Ingestia alimentelor nu are
influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) sunt atinse după aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (cu o medie
de 0,3 µg/ml la administrarea repetată a 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între doză şi C
max şi ASC
(aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp).
Distribuţie
Glimepirida are un volum de distribuţie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), aproape egal cu spaţiul de
distribuţie al albuminei, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%) şi are un
clearance mic (circa 48 ml/min).
La animale, glimepirida se excretă în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Trecerea
barierei hemato-encefalice se face în proporţie mică.
Metabolizare şi eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, care este relevant pentru concentraţiile plasmatice în
condiţiile administrării de doze repetate, este în jur de 5 până la 8 ore. După doze mari, au fost
observaţi timpi de înjumătăţire plasmatică uşor prelungiţi.
După administrarea unei doze unice de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din
radioactivitate s-a regăsit în urină şi 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub
formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi – cel mai
probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9) - metabolitul hidroxi şi
metabolitul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al acestor metaboliţi a fost de la 3 la 6 ore şi, respectiv, de la 5 la 6 ore.
Compararea dozelor unice cu cele repetate, nu a evidenţiat diferenţe semnificative ale parametrilor
farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte mică. Nu există acumulare relevantă.
Grupe speciale de pacienţi
Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi femei şi, de asemenea, la pacienţii tineri şi
vârstnici (peste 65 de ani). La pacienţii cu clearance mic al creatininei, a fost observată o tendinţă de
creştere a clearance-ului glimepiridei şi de scădere a concentraţiei plasmatice medii, rezultând, cel mai
probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide datorită unei legări în proporţie mai mică de proteinele
plasmatice. Eliminarea renală a celor doi metaboliţi a fost afectată. În general, la aceşti pacienţi nu se
aşteaptă niciun risc suplimentar de acumulare.
La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii
farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase.
Copii şi adolescenţi
Un studiu în condiţii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea
unei doze unice de 1 mg glimepiridă la 30 de copii şi adolescenţi (4 copii cu vârstele cuprinse între
10
10-12 ani şi 26 de adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, a arătat
valorile medii ale AUC
(0-last), Cmax şi t1/2 similare cu cele observate anterior la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele preclinice observate au apărut la expuneri semnificativ mai mari decât expunerea maximă la
om, astfel încât prezintă relevanţă mică pentru utilizarea clinică, sau acestea au fost determinate de
acţiunea farmacodinamică a substanţei (hipoglicemie). Această constatare se bazează pe studii
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, studii de toxicitate după doze repetate,
genotoxicitate, carcinogenitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (de embriotoxicitate, teratogenitate şi toxicitate asupra dezvoltării),
reacţiile adverse observate au fost considerate a fi secundare efectului hipoglicemiant indus de
substanţă la mamă şi la descendenţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
amidonglicolat de sodiu (tip A),
stearat de magneziu,
celuloză microcristalină,
povidonă 25000
Amaryl 1 mg: oxid roşu de fer (E 172),
Amaryl 2 mg: oxid galben de fer (E 172), indigotină (E 132),
Amaryl 3 mg: oxid galben de fer (E 172),
Amaryl 4 mg: indigotină (E 132),
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
[Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg]: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg and 4 mg]: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al
14, 15 [numai pentru Amaryl 1 mg], 20, 28, 30, 50, 60, 90, 112, 120, 280 și 300 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sanofi România SRL
11
Strada Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9
Sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Amaryl 1 mg: 2415/2010/01-12
Amaryl 2 mg: 2416/2010/01-11
Amaryl 3 mg: 2417/2010/01-11
Amaryl 4 mg: 2418/2010/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Amaryl 1 mg, Amaryl 2 mg, Amaryl 3 mg, Amaryl 4 mg
Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
