BENDAMUSTINA ZENTIVA 2,5 mg/ml
Substanta activa: BENDAMUSTINUMClasa ATC: L01AA09Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna, cu capacitatea de 50 ml cu pulb. pt. concentrat pt. sol. perf. care contine 100 mg clorhidrat de bendamustina
Producator: SYNTHON HISPANIA SL - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, atunci când este reconstituit conform
instrucţiunilor de la pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu
este indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în
decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie al mielomului multiplu (stadiul II progresiv sau stadiul III Durie-Salmon), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie în leucemia limfatică cronică
Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 4 săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 3 săptămâni.
Mielom multiplu
2
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, prednison administrat
intravenos sau oral în doză de 60 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 până la 4; la intervale de
4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au
scăzut la 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori >100000/μl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea
strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat
grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu
50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie
1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.
Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al
creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea clorhidratului de bendamustină la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Nu există indicații că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de
chimioterapie. Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut
la 3,0 mg/dl)
3
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/μl şi/sau ale trombocitelor >100000/μl.
Infecţii
În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv
infecții oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian
(VVZ) și citomegalovirusul (CMV). Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma
tratamentului cu clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuși la infecții. Pe întreaga durată a
tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie
sfătuiți să raporteze cu promptitudine noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii.
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți
au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică
acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea
tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în
tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele
pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la
testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care
necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe
luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate tranzitorii,
reacţii toxice cutanate şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost
raportate cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ) și necroliză toxică epidermică (NTE), unele dintre
acestea fiind letale. Unele cazuri au apărut în cazul în care clorhidratul de bendamustină a fost
administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia exactă este incertă. În
cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce
tratamentul este continuat. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o
legatură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu
şi trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament
simptomatic.
Sindrom de liză tumorală
4
Sindromul de liză tumorală (SLT) asociat tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, a fost raportat
la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei
doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală
acută şi deces. Măsurile preventive precum hidratarea, monitorizarea atentă a valorilor sanguine, în
special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric, precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice
(alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat
câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate în contextul
administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii. În cazuri rare, au
apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive
ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii
adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni
reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
apariţie a infertilităţii ireversibile.
Extravazare
În caz de injectare extravasculară, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o
aspiraţie scurtă. Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie aşezat în poziţie ridicată.
Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când clorhidratul de bendamustină este administrat în asociere cu medicamente
mielosupresoare, efectul clorhidratului de bendamustină şi/sau al medicamentelor administrate
concomitent asupra măduvei osoase poate fi potenţat. Toxicitatea clorhidratului de bendamustină
poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care
diminuează funcţia medulară.
Asocierea de clorhidrat de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina
imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele
care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile
non-clinice, clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi
pct. 5.3). Clorhidratul de bendamustină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
5
este absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu
clorhidrat de bendamustină este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul
tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie
monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Fertilitatea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în
timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
Bărbaţii care urmează tratament cu clorhidrat de bendamustină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea
tratamentului, trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de
infertilitate ireversibilă ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bendamustina trece în laptele matern; prin urmare, tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie,
neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă
aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome
constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii
nespecificate*,
Infecţii
oportuniste
(inclusiv
Herpes zoster,
citomegalovir
usul, hepatita
B) Pneumonie cu
Pneumocystis
jirovecii Sepsis Pneumonie
primară
atipică
6
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Sindrom de
liză tumorală Sindrom
mielodisplazic
, leucemie
mieloida acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
nespecificată*,
Trombocitope
nie Hemoragie,
Anemie,
Neutropenie Pancitopenie Insuficienţă
medulară Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilit
ate
nespecificată* Reacție
anafilactică
Reacție
anafilactoidăȘoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Insomnie,
Ameţeli Somnolenţă,
Afonie Disgeuzie,
Parestezie,
Neuropatie
senzitivă
periferică,
Sindrom
anticolinergic,
Tulburări
neurologice,
Ataxie,
Encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncții
cardiace, cum
sunt palpitații,
angină
pectorală,
Aritmie Efuziune
pericardică Tahicardie,
Infarct
miocardic,
Insuficiență
cardiacă Fibrilaţie
atrială
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
Hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastrointestina
le Greaţă,
Vărsături Diaree,
Constipaţie,
Stomatită Esofagită
hemoragică,
Hemoragie
gastrointestina
lă
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică
7
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
Afecţiuni
cutanate
nespecifice* Eritem,
Dermatită,
Prurit, Erupţie
cutanată
maculo-
papulară,
Hiperhidroză Sindrom
Stevens-
Johnson,
Necroliză
toxică
epidermică
(NTE)
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Inflamație a
mucoaselor,
Fatigabilitate,
Pirexie Durere,
Frisoane,
Deshidratare,
Anorexie Insuficienţă
multiplă de
organ
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinem
iei,
Creștere a
creatininemiei,
Creștere a
uremiei Creștere a
AST,
Creștere a
ALT,
Creștere a
valorilor
plasmatice ale
fosfatazei
alcaline,
Creștere a
bilirubinemiei,
Hipokaliemie
*nu sunt specificate altfel
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunosupresie, riscul de infecţie (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP) poate fi crescut.
Au fost raportate cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi de
sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au
administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta
după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
8
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină, la interval de
3 săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de
gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificările ischemice apărute pe ECG, fiind considerate
factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior, în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute cu clorhidrat
de bendamustină în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care
limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a
dozei, în cadrul acestei scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Ca măsuri eficace pentru a controla reacţiile adverse hematologice, se
pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar) sau se pot
administra factori de creştere hematologică.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a
lanțurilor de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, sunt blocate funcţiile de
matriţă ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului. Efectul antitumoral al clorhidratului de
bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale
umane (cancer mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi
diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale
tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom,
limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune
diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă
sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin
parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a
demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline,
medicamente alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfatică cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m²
intravenos în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele
1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat
şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.
9
La pacienţii trataţi cu BEN, mediana supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă
decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 luni, comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% între 22,1 şi 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis, au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu
clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan
şi prednison (MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au
fost luate în considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină
150 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² intravenos în ziua 1, fiecare în asociere cu
prednison. Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul
cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire mediană fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21], comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata
mediană până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală
nu a fost semnificativ diferită (35 de
luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost
în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei intravenoase cu
doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.
10
În urma perfuziei intravenoase cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie centrală era de 19,3 l. În
condiţiile de la starea de echilibru, după injectarea în bolus intravenos, volumul de distribuţie a fost
15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidroliza la monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-demetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei intravenoase cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă
corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza
administrată a fost regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în
ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină >
metabolitul oxidat > N-demetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile de farmacocinetică subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută
nu influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori
de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică,
au fost, după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample
ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagenă atât in vivo, cât şi in vitro. În
studiile pe termen lung efectuate la femelele de şoarece, bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
11
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la
temperatura de 25ºC/ 60% umiditate relativă a aerului şi timp de 2 zile la temperaturi de 2ºC - 8ºC, în
pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2ºC - 8ºC, cu excepția cazului în care
reconstituirea/diluarea au fost efectuate în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.
Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 50 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.
Cutii conţinând:
25 mg: 1, 5, 10, 20 flacoane.
100 mg: 1, 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea clorhidratului de bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau cu
mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent
clătite cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie de clorură de sodiu izotonă. Dacă este posibil,
se recomandă manipularea pe bancuri de lucru speciale, cu dispozitive de siguranţă (flux laminar),
acoperite cu folie impermeabilă la lichide, absorbantă, de unică folosinţă. Persoanele gravidele din
personalul medical trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.
1. Reconstituire
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg
cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg
cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
12
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră.
2. Diluare
De ȋndată ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează imediat doza totală
recomandată de Bendamustină Zentiva cu o soluţie de clorură de sodiu 0,9% până la un volum final de
aproximativ 500 ml. Bendamustină Zentiva trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi
nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, cu durata de 30-60 minute.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy, 102 37,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8555/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, atunci când este reconstituit conform
instrucţiunilor de la pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu
este indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în
decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie al mielomului multiplu (stadiul II progresiv sau stadiul III Durie-Salmon), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie în leucemia limfatică cronică
Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 4 săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 3 săptămâni.
Mielom multiplu
2
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, prednison administrat
intravenos sau oral în doză de 60 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 până la 4; la intervale de
4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au
scăzut la 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori >100000/μl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea
strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat
grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu
50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie
1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.
Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al
creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea clorhidratului de bendamustină la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Nu există indicații că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de
chimioterapie. Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut
la 3,0 mg/dl)
3
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/μl şi/sau ale trombocitelor >100000/μl.
Infecţii
În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv
infecții oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian
(VVZ) și citomegalovirusul (CMV). Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma
tratamentului cu clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuși la infecții. Pe întreaga durată a
tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie
sfătuiți să raporteze cu promptitudine noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii.
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți
au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică
acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea
tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în
tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele
pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la
testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care
necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe
luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate tranzitorii,
reacţii toxice cutanate şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost
raportate cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ) și necroliză toxică epidermică (NTE), unele dintre
acestea fiind letale. Unele cazuri au apărut în cazul în care clorhidratul de bendamustină a fost
administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia exactă este incertă. În
cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce
tratamentul este continuat. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o
legatură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu
şi trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament
simptomatic.
Sindrom de liză tumorală
4
Sindromul de liză tumorală (SLT) asociat tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, a fost raportat
la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei
doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală
acută şi deces. Măsurile preventive precum hidratarea, monitorizarea atentă a valorilor sanguine, în
special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric, precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice
(alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat
câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate în contextul
administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii. În cazuri rare, au
apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive
ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii
adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni
reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
apariţie a infertilităţii ireversibile.
Extravazare
În caz de injectare extravasculară, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o
aspiraţie scurtă. Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie aşezat în poziţie ridicată.
Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când clorhidratul de bendamustină este administrat în asociere cu medicamente
mielosupresoare, efectul clorhidratului de bendamustină şi/sau al medicamentelor administrate
concomitent asupra măduvei osoase poate fi potenţat. Toxicitatea clorhidratului de bendamustină
poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care
diminuează funcţia medulară.
Asocierea de clorhidrat de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina
imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele
care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile
non-clinice, clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi
pct. 5.3). Clorhidratul de bendamustină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
5
este absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu
clorhidrat de bendamustină este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul
tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie
monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Fertilitatea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în
timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
Bărbaţii care urmează tratament cu clorhidrat de bendamustină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea
tratamentului, trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de
infertilitate ireversibilă ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bendamustina trece în laptele matern; prin urmare, tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie,
neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă
aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome
constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii
nespecificate*,
Infecţii
oportuniste
(inclusiv
Herpes zoster,
citomegalovir
usul, hepatita
B) Pneumonie cu
Pneumocystis
jirovecii Sepsis Pneumonie
primară
atipică
6
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Sindrom de
liză tumorală Sindrom
mielodisplazic
, leucemie
mieloida acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
nespecificată*,
Trombocitope
nie Hemoragie,
Anemie,
Neutropenie Pancitopenie Insuficienţă
medulară Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilit
ate
nespecificată* Reacție
anafilactică
Reacție
anafilactoidăȘoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Insomnie,
Ameţeli Somnolenţă,
Afonie Disgeuzie,
Parestezie,
Neuropatie
senzitivă
periferică,
Sindrom
anticolinergic,
Tulburări
neurologice,
Ataxie,
Encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncții
cardiace, cum
sunt palpitații,
angină
pectorală,
Aritmie Efuziune
pericardică Tahicardie,
Infarct
miocardic,
Insuficiență
cardiacă Fibrilaţie
atrială
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
Hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastrointestina
le Greaţă,
Vărsături Diaree,
Constipaţie,
Stomatită Esofagită
hemoragică,
Hemoragie
gastrointestina
lă
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică
7
Clasificare
MedDRA
pe aparate,
sisteme și
or
gane
Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
Afecţiuni
cutanate
nespecifice* Eritem,
Dermatită,
Prurit, Erupţie
cutanată
maculo-
papulară,
Hiperhidroză Sindrom
Stevens-
Johnson,
Necroliză
toxică
epidermică
(NTE)
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Inflamație a
mucoaselor,
Fatigabilitate,
Pirexie Durere,
Frisoane,
Deshidratare,
Anorexie Insuficienţă
multiplă de
organ
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinem
iei,
Creștere a
creatininemiei,
Creștere a
uremiei Creștere a
AST,
Creștere a
ALT,
Creștere a
valorilor
plasmatice ale
fosfatazei
alcaline,
Creștere a
bilirubinemiei,
Hipokaliemie
*nu sunt specificate altfel
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunosupresie, riscul de infecţie (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP) poate fi crescut.
Au fost raportate cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi de
sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au
administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta
după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
8
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină, la interval de
3 săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de
gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificările ischemice apărute pe ECG, fiind considerate
factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior, în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute cu clorhidrat
de bendamustină în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care
limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a
dozei, în cadrul acestei scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Ca măsuri eficace pentru a controla reacţiile adverse hematologice, se
pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar) sau se pot
administra factori de creştere hematologică.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a
lanțurilor de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, sunt blocate funcţiile de
matriţă ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului. Efectul antitumoral al clorhidratului de
bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale
umane (cancer mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi
diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale
tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom,
limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune
diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă
sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin
parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a
demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline,
medicamente alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfatică cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m²
intravenos în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele
1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat
şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.
9
La pacienţii trataţi cu BEN, mediana supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă
decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 luni, comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% între 22,1 şi 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis, au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu
clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan
şi prednison (MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au
fost luate în considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină
150 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² intravenos în ziua 1, fiecare în asociere cu
prednison. Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul
cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire mediană fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21], comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata
mediană până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală
nu a fost semnificativ diferită (35 de
luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost
în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei intravenoase cu
doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.
10
În urma perfuziei intravenoase cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie centrală era de 19,3 l. În
condiţiile de la starea de echilibru, după injectarea în bolus intravenos, volumul de distribuţie a fost
15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidroliza la monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-demetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei intravenoase cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă
corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza
administrată a fost regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în
ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină >
metabolitul oxidat > N-demetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile de farmacocinetică subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută
nu influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori
de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică,
au fost, după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample
ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagenă atât in vivo, cât şi in vitro. În
studiile pe termen lung efectuate la femelele de şoarece, bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
11
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la
temperatura de 25ºC/ 60% umiditate relativă a aerului şi timp de 2 zile la temperaturi de 2ºC - 8ºC, în
pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2ºC - 8ºC, cu excepția cazului în care
reconstituirea/diluarea au fost efectuate în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.
Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 50 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.
Cutii conţinând:
25 mg: 1, 5, 10, 20 flacoane.
100 mg: 1, 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea clorhidratului de bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau cu
mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent
clătite cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie de clorură de sodiu izotonă. Dacă este posibil,
se recomandă manipularea pe bancuri de lucru speciale, cu dispozitive de siguranţă (flux laminar),
acoperite cu folie impermeabilă la lichide, absorbantă, de unică folosinţă. Persoanele gravidele din
personalul medical trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.
1. Reconstituire
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg
cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg
cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
12
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră.
2. Diluare
De ȋndată ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează imediat doza totală
recomandată de Bendamustină Zentiva cu o soluţie de clorură de sodiu 0,9% până la un volum final de
aproximativ 500 ml. Bendamustină Zentiva trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi
nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, cu durata de 30-60 minute.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy, 102 37,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8555/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
