ROSUVASTATINA TEVA 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Teva 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Teva 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rosuvastatină Teva 10 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu o linie
mediană pe una dintre fețe,,diametru:7 mm.
Rosuvastatină Teva 20 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu o linie
mediană pe una dintre fețe, diametru : 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul
terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Rosuvastatină Teva poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1). Din cauza numărului crescut de
raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea
treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie
familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua
controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă
supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate,
conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea rosuvastatinei la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea rosuvastatinei.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg.
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4
şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor
de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min)
- la pacienţii cu miopatie
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
4
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- pacienţi asiatici
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg.
În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere
evaluarea funcţiei renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de
HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate
tratamentului cu rosuvastatină, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandată cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
afecţiuni renale
hipotiroidie
antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază
sau fibrat
consum de alcool etilic în exces
vârsta > 70 ani
situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK.
Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK
5
sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la
normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de
rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri
foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine,
inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară
proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului
cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente.
Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid
fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor
şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţii
sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Este contraindicată administrarea concomitentă a rosuvastatinei, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi
pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau reducerea dozei.
După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în
principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de rosuvastatină este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7
zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic,
administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la
6
pacienţi care au primit această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
asistenţă medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau
sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m
2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,8
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie
(vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2 şi 4.4).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu
7
ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC
rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a C
max. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1
şi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere
de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie
(Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea
ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea
concomitentă a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă
este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri
(inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de rosuvastatină 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii
8
(ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie
ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de
20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o
combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, timp
de 6 luni
10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile
10 mg, doză unică de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de
7 zile
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 10 mg, doză unică
20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,8 ori
de 2,1 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică
de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile
10 mg, doză unică de 1,6 ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile
10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile
10 mg, doză unică de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi
Nu este disponibilă. de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile
10 mg, doză unică
** de 1,4 ori
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
20 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
** de 1,2 ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile
10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile
40 mg, 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile
10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile
10 mg, 7 zile
9
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Rifampină 450 mg o dată pe zi, timp de
7 zile
20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile
80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică 20%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică 47%
** Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea
concomitentă şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări
procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în
monoterapie
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin „↓”
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul
evidenţiază cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau
reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este
necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Copii şi adolescenţi:
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
10
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să
influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras din cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută:
care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
11
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepato-biliare Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie
Miopatie
(inclusiv miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Miopatie
necrozantă
mediată imun
Afecţiuni ale
tendoanelor,
uneori
complicate cu
rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20
mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă.
Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat,
până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
12
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte
asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori,
rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
13
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeței celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară
(tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim.
Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.
Eficacitate și siguranță clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în grupele speciale de pacienţi, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat
sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrat
în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia
globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
14
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham 20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu r
isc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
15
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între
10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp
de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner
II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta
cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de
început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9
ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienții cu vârsta
cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/l), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna
24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6
până la <10, 10 până la <14 și respectiv14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru
prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de
la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
16
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă
implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai
puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina
este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile
fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină.
Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la
administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient
de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru
eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă este similară sau chiar mai mică decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie
(vezi mai jos “Copii și adolescenți”)
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max mediane. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Disfunctie renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină
< 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de
9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu
aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor
Child-Pugh ≤ 7. Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi
respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu
insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă
hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
17
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip B
Hidroxipropilceluloză
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6 Cp
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 100 x
1 comprimate filmate
Blistere din PVC-PVDC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 90 x 1, 98, 100 şi
100 x 1 comprimate filmate
Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă şi desicant:
30, 100 şi 250 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8576/2016/01- 40
8577/2016/01- 40
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Teva 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Teva 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rosuvastatină Teva 10 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu o linie
mediană pe una dintre fețe,,diametru:7 mm.
Rosuvastatină Teva 20 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu o linie
mediană pe una dintre fețe, diametru : 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul
terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Rosuvastatină Teva poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1). Din cauza numărului crescut de
raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea
treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie
familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua
controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă
supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate,
conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea rosuvastatinei la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea rosuvastatinei.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg.
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4
şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor
de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min)
- la pacienţii cu miopatie
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
4
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- pacienţi asiatici
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg.
În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere
evaluarea funcţiei renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de
HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate
tratamentului cu rosuvastatină, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandată cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
afecţiuni renale
hipotiroidie
antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază
sau fibrat
consum de alcool etilic în exces
vârsta > 70 ani
situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK.
Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK
5
sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la
normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de
rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri
foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine,
inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară
proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului
cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi care trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente.
Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid
fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor
şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţii
sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Este contraindicată administrarea concomitentă a rosuvastatinei, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi
pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau reducerea dozei.
După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în
principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de rosuvastatină este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7
zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic,
administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la
6
pacienţi care au primit această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
asistenţă medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau
sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m
2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,8
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie
(vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2 şi 4.4).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu
7
ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC
rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a C
max. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1
şi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii
de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în
monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3
şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere
de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie
(Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea
ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea
concomitentă a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă
este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri
(inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de rosuvastatină 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii
8
(ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie
ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de
20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o
combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, timp
de 6 luni
10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile
10 mg, doză unică de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de
7 zile
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 10 mg, doză unică
20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,8 ori
de 2,1 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică
de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
5 zile
10 mg, doză unică de 1,6 ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile
10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile
10 mg, doză unică de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi
Nu este disponibilă. de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile
10 mg, doză unică
** de 1,4 ori
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
20 mg o dată pe zi, timp de 14
zile
** de 1,2 ori
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile
10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile
40 mg, 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile
10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile
10 mg, 7 zile
9
Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate
Medicament administrat concomitent
şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
*
pentru rosuvastatină
Rifampină 450 mg o dată pe zi, timp de
7 zile
20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile
80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile
80 mg, doză unică 20%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică 47%
** Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea
concomitentă şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări
procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în
monoterapie
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin „↓”
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul
evidenţiază cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului
sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau
reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este
necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Copii şi adolescenţi:
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
10
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să
influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras din cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută:
care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
11
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepato-biliare Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie
Miopatie
(inclusiv miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Miopatie
necrozantă
mediată imun
Afecţiuni ale
tendoanelor,
uneori
complicate cu
rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20
mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă.
Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat,
până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
12
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte
asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori,
rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
13
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeței celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară
(tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim.
Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.
Eficacitate și siguranță clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, precum şi în grupele speciale de pacienţi, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat
sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrat
în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia
globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
14
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de
pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham 20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu r
isc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
15
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între
10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp
de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30%
dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner
II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta
cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de
început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9
ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienții cu vârsta
cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/l), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna
24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6
până la <10, 10 până la <14 și respectiv14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru
prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de
la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
16
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă
implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai
puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina
este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile
fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină.
Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la
administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient
de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru
eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă este similară sau chiar mai mică decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie
(vezi mai jos “Copii și adolescenți”)
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max mediane. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Disfunctie renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală,
insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină
< 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de
9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu
aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor
Child-Pugh ≤ 7. Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi
respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu
insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă
hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
17
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se
cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii
progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva
ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip B
Hidroxipropilceluloză
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6 Cp
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 100 x
1 comprimate filmate
Blistere din PVC-PVDC/Al:
7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 90 x 1, 98, 100 şi
100 x 1 comprimate filmate
Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă şi desicant:
30, 100 şi 250 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8576/2016/01- 40
8577/2016/01- 40
9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
