RESELIGO 3,6 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Reseligo 3,6 mg implant în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare implant conţine acetat de goserelină, echivalent cu goserelină 3,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Implant în seringă preumplută
Cilindru de culoare albă până la aproape albă (dimensiuni aproximative: diametru 1,2 mm, lungime de
13 mm, masă 18 mg), încorporat în matrice de polimer biodegradabil.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
(i) Tratamentul carcinomului de prostată în următoarele situaţii (vezi şi pct. 5.1):
• Carcinom de prostată metastazat; în acest caz goserelina are beneficii legate de rata de supravieţuire
comparabile castrării chirurgicale (vezi pct. 5.1).
• Carcinom de prostată local avansat, ca o alternativă la castrarea chirurgicală; în acest caz goserelina
are beneficii legate de rata de supravieţuire comparabile tratamentului antiandrogenic (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de
progresie sau carcinom de prostată local avansat: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de
boală şi supravieţuirea generală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc
crescut de progresie sau carcinom de prostată local avansat; goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea
fără semne de boală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat
cu risc crescut de progresie a bolii: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de boală (vezi
pct. 5.1).
(ii) Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal, la
femeile aflate în premenopauză şi perimenopauză.
(iii) Alternativă la chimioterapie în tratamentul standard al neoplasmului mamar cu receptori estrogeni
pozitivi, diagnosticat în stadiu precoce la femeile aflate în premenopauză sau perimenopauză.
(iv) Endometrioză: în tratamentul endometriozei, goserelina ameliorează simptomatologia, inclusiv
durerea şi reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale.
2
(v) Reducerea dimensiunilor endometrului: goserelina este indicată pentru reducerea dimensiunilor
endometrului, anterior ablaţiei sau rezecţiei acestuia.
(vi) Fibromatoză uterină: în asociere cu tratamentul cu fer, goserelina îmbunătăţeşte parametrii
hematologici la pacientele cu anemie, înaintea intervenţiei chirurgicale.
(vii) Reproducere asistată: supresia glandei hipofize, pentru pregătirea superovulaţiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 3,6 mg goserelină (un implant Reseligo), injectată subcutanat, în peretele
abdominal anterior, la intervale de 28 de zile. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la vârstnici sau la
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Deoarece în prezent nu există date clinice pentru perioade mai lungi de tratament, se recomandă ca
endometrioza să fie tratată numai pe o perioadă de 6 luni. Curele de tratament nu trebuie repetate din
cauza posibilităţii apariţiei demineralizării osoase. La pacientele cu endometrioză tratate cu goserelină,
demineralizarea osoasă şi simptomatologia vasomotorie sunt reduse prin utilizarea concomitentă a
tratamentului de substituţie hormonală (un medicament estrogenic şi un progestativ, zilnic).
Pentru reducerea grosimii endometrului este necesar un tratament de 4 sau 8 săptămâni. A doua doza
de goserelină poate fi necesară la pacientele cu uter mare sau pentru a permite planificarea
tratamentului chirurgical la momentul oportun.
La femeile cu anemie, ca urmare a fibromatozei uterine, timp de până la 3 luni înainte de intervenţia
chirurgicală tratamentul cu goserelină trebuie administrat împreună cu preparate care să suplimenteze
ferul.
Reproducerea asistată: goserelina se administrează pentru supresia glandei hipofize, exprimată printr-o
concentraţie plasmatică a estradiolului similară cu cea observată la începutul fazei foliculare
(aproximativ 150 pmol/l). Supresia hipofizei apare, de obicei, la 7-21 de zile.
După supresia hipofizei se începe stimularea ovariană controlată (superovulaţie) cu gonadotrofină.
Inhibiţia hipofizară obţinută prin folosirea unui medicament depot agonist este mai puternică,
sugerând în anumite cazuri, necesitatea creşterii dozei de gonadotrofină.
La atingerea gradului optim de dezvoltare foliculară se întrerupe administrarea gonadotrofinei şi se
începe administrarea gonadotrofinei corionice umane (hCG) în scopul inducerii ovulaţiei.
Monitorizarea tratamentului, izolarea ovocitului precum şi tehnicile de fertilizare se efectuează
conform procedurilor de rutină ale fiecărei clinici în parte.
Copii și adolescenți
Reseligo nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Reseligo se administrează subcutanat. Pentru o administrare corectă, urmați instrucțiunile atașate la
pungă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Goserelina nu este indicată la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite
la această grupă de vârstă.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienții cărora li se efectuează un tratament
cu agoniști GnRH, cum este goserelin. Pacienții trebuie să fie informați în consecință și tratați, după
caz, dacă apar simptome.
Bărbaţi
Administrarea goserelinei la bărbaţii cu un anumit risc de a dezvolta obstrucţie ureterală sau compresie
a măduvei spinării trebuie făcută cu prudenţă şi pacienţii trebuie atent monitorizaţi în timpul primei
luni de tratament. În cazul în care este prezentă sau apare compresia măduvei spinării sau insuficienţa
renală prin obstrucţie ureterală, trebuie instituit tratamentul standard specific al acestor complicaţii.
Trebuie luată în considerare utilizarea iniţială a unui anti-androgen (de exemplu ciproteron acetat
300 mg pe zi cu 3 zile înainte de administrarea goserelinei, iar tratamentul asociat va fi continuat timp
de 3 săptămâni) la începutul tratamentului cu analogi de LHRH, deoarece s-a demonstrat că această
asociere a prevenit posibilele sechele ale creşterii iniţiale a concentraţiei plasmatice de testosteron.
Utilizarea agoniştilor LHRH poate determina scăderea densităţii minerale osoase. La bărbaţi, datele
preliminare sugerează că administrarea bifosfonaţilor în asociere cu agonişti ai LHRH la bărbaţi poate
reduce scăderea densităţii minerale osoase. O atenţie deosebită este necesară în cazul pacienţilor cu
factori de risc adiţionali pentru osteoporoză (de exemplu consumul cronic de alcool etilic, fumatul,
tratamentul de lungă durată cu anticonvulsivante sau corticosteroizi, antecedentele heredo-colaterale
de osteoporoză).
Pacienţii diagnosticaţi cu depresie şi pacienţii cu hipertensiune arterială trebuie monitorizaţi cu atenţie.
La bărbaţii trataţi cu agonişti ai LHRH a fost observată o scădere a toleranţei la glucoză. La pacienţii
cu diabet zaharat preexistent, această scădere a toleranţei la glucoză se poate manifesta ca un diabet
zaharat sau ca o pierdere a controlului glicemic. Din acest motiv, trebuie avută în vedere monitorizarea
glicemiei.
Într-un studiu farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH utilizați pentru tratamentul neoplasmului de
prostată, s-au raportat infarct miocardic și insuficiență cardiacă. Riscul pare sa crească la utilizarea
asocierii cu anti-androgeni.
Femei
Neoplasm mamar
Scăderea densităţii minerale osoase
Utilizarea agoniştilor LHRH la femei poate determina reducerea densităţii minerale osoase.
După un tratament cu durata de 2 ani pentru neoplasm mamar în faza precoce, pierderea medie a
densităţii minerale osoase a fost de 6,2% la nivelul colului femural şi 11,5% la nivelul coloanei
vertebrale lombare. S-a demonstrat că această pierdere este parţial reversibilă, cu o recuperare la
interval de un an după tratament de 3,4% faţă de valorile iniţiale la nivelul colului femural şi de 6,4%
faţă de valorile iniţiale la nivelul coloanei vertebrale lombare, deşi procentele de reversibilitate se
bazează pe date limitate. În cazul majorităţii femeilor, datele disponibile sugerează faptul că
recuperarea pierderii osoase are loc după încetarea tratamentului.
Datele preliminare sugerează faptul că utilizarea goserelinei în asociere cu tamoxifen la paciente cu
neoplasm mamar poate scădea pierderea minerală osoasă.
Afecţiuni benigne
Scăderea densităţii minerale osoase:
Utilizarea agoniştilor LHRH poate determina scăderea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe
lună în primele 6 luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii minerale osoase este asociată
4
cu creşterea de 2 până la 3 ori a riscului de apariţie a fracturilor. Datele disponibile sugerează faptul că
în cazul majorităţii femeilor, densitatea minerală osoasă se reface după întreruperea tratamentului.
La pacientele tratate cu goserelină pentru endometrioză, tratamentul de substituţie hormonală
adiţională s-a dovedit a avea un efect de reducere a pierderilor minerale osoase precum şi a
simptomelor vasomotorii.
Nu sunt disponibile date specifice provenite de la paciente cu osteoporoză diagnosticată sau cu factori
de risc pentru osteoporoză [de exemplu abuz cronic de alcool etilic, fumat, tratament de lungă durată
cu medicamente care scad densitatea minerală osoasă (de exemplu anticonvulsivante sau
corticosteroizi), antecedente heredo-colaterale de osteoporoză, malnutriţie (de exemplu anorexie
nervoasă)]. Deoarece scăderea densităţii minerale osoase este mai probabil să afecteze într-o mai mare
măsură aceste paciente, tratamentul cu goserelină trebuie evaluat individual şi trebuie iniţiat doar dacă
beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie avute în vedere măsuri suplimentare pentru
combaterea scăderii densităţii minerale osoase.
Sângerarea de întrerupere
La începutul tratamentului cu goserelină unele femei pot prezenta sângerări vaginale cu durată şi
intensitate variabilă. De obicei, acestea apar în prima lună de tratament. Această sângerare reprezintă,
probabil, sângerarea de întrerupere a estrogenilor şi este de aşteptat să se oprească spontan. Dacă
sângerarea continuă, trebuie investigată etiologia.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele tratamentului cu goserelină cu durata mai mare
de 6 luni în afecţiunile ginecologice benigne.
Goserelina poate determina creşterea rezistenţei colului uterin, ceea ce poate duce la dificultăţi în
dilatarea acestuia.
În cazul reproducerii asistate, goserelina trebuie administrată în cadrul tratamentului numai sub
îndrumarea unui medic specialist în acest domeniu.
Similar altor agonişti ai LHRH, administrarea asociată de goserelină 3,6 mg cu gonadotrofine a
determinat apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană (SHSO). Stimularea ciclului ovarian
trebuie atent monitorizată pentru a identifica pacientele cu risc de a dezvolta SHSO. Dacă este cazul,
administrarea gonadotrofinei corionice umane (hCG) trebuie evitată pe cât este posibil.
Se recomandă ca goserelina să fie utilizată cu atenţie în programele de reproducere asistată la
pacientele cu sindrom ovarian polichistic, deoarece există riscul creşterii numărului de foliculi
stimulaţi.
În timpul tratamentului trebuie utilizate metode non-hormonale de contracepţie până la repornirea
menstruaţiei după oprirea tratamentului cu goserelină.
Pacienţii diagnosticaţi cu depresie şi pacienţii cu hipertensiune arterială trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Goserelina poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping.
Tratamentul cu privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții
tratați cu medicamente administrate concomitent care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5),
medicii trebuie să evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsada vârfurilor, înainte de
a începe tratamentul cu Reseligo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Reseligo cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă
5
torsada vârfurilor, cum sunt clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu
amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilidă) medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină,
antipsihotice, etc. trebuie să fie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Reseligo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii deoarece există un risc teoretic de avort sau malformaţii
fetale dacă sunt administraţi agonişti LHRH. Înainte de începerea tratamentului, pacientele aflate la
vârsta fertilă trebuie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. În timpul tratamentului trebuie
utilizate metode non-hormonale de contracepţie, până la apariţia menstrelor (a se vedea, de asemenea,
avertizările cu privire la timpul de revenire a menstruatiei la secțiunea 4.4).
Sarcina trebuie exclusă înainte de utilizarea goserelinei în reproducerea asistată. Datele clinice în
această situaţie sunt limitate, dar observaţiile disponibile sugerează că nu există o relaţie cauzală între
administrarea de goserelină şi dezvoltarea ulterioară a oricărei anomalii a ovocitului sau produsului de
concepţie.
Alăptarea
Utilizarea goserelinei în timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există dovezi că medicamentul influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele categorii de frecvenţă a reacţiilor adverse (RA) au fost stabilite pe baza raportărilor din
studii clinice şi raportărilor după punerea pe piaţă şi raportărilor spontane. Cel mai frecvent raportate
reacţii adverse sunt bufeurile, transpiraţiile şi reacţiile la locul administrării.
S-a folosit următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel: Reacții adverse la goserelină 3,6 mg clasificate MedDRA, pe aparate, organe şi sisteme
Aparate, organe şi sisteme
Frecvenţă Reacţii adverse la medicament
Bărbaţi Femei
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi) Foarte rare Tumori hipofizare Tumori hipofizare
Cu frecvenţă
necunoscută N/A Degenerare a formaţiunilor
fibromatoase
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin
frecvente Reacţii de
hipersensibilitate la
medicamentReacţii de hipersensibilitate
la medicament
Rare Reacţie anafilactică Reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Hemoragie hipofizară Hemoragie hipofizară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Afectare a toleranţei la
glucoză a N/A
Mai puţin
frecvente N/A Hipercalcemie
Tulburări psihice Foarte
frecventeScăderi ale libidoului bScăderi ale libidoului b
Frecvente Alterare a dispoziţiei,
depresie Alterare a dispoziţiei,
depresie
Foarte rare Manifestări psihotice Manifestări psihotice
6
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Parestezii Parestezii
Compresie a măduvei
s
pinăriiN/A
N/A Cefalee
Tulburări cardiace Frecvente Insuficienţă cardiacă f,
infarct miocardic f NA
Tulburări vasculare Foarte
frecventeBufeuribBufeurib
Frecvente Tensiune arterială
anormalăc Tensiune arterială
anormalăc
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte
frecventeHiperhidroză bHiperhidroză b, acnee i
Frecvente Erupţii cutanate tranzitoriid
d Erupţii cutanate tranzitoriid d, alopecie
Cu frecvenţă
necunoscutăAlopecieh(vezi Frecvente)
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Dureri osoaseeN/A
Vezi "Mai puţin frecvente" Artralgii
Mai puţin
frecventeArtralgii (vezi 'Frecvente')
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin
frecventeObstrucţie ureterală N/A
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte
frecvente Disfuncţie erectilă N/A
N/A Uscăciune vulvo-vaginală
N/A Mărire a sânilor
Frecvente Ginecomastie N/A
Mai puţin
frecvente Mastodinie N/A
Rare N/A Chisturi ovariene
N/A Sindrom de hiperstimulare
ovariană (în cazul
administrării cu
gonadotrofine)
Cu frecvenţă
necunoscutăN/A Sângerare de întrerupere
(vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente(vezi "Frecvente") Reacţii la locul injectării
Frecvente Reacţii la locul injectării (vezi Foarte frecvente)
N/A Mărire a tumorii, tumoare
dureroasă (la începutul
tratamentului
)
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a densităţii
minerale osoase (vezi pct
4.4
), creştere în greutateScădere a densităţii
minerale osoase (vezi pct
4.4), creştere în greutate
a. O reducere a toleranţei la glucoză a fost observată la bărbaţii trataţi cu agonişti de LHRH. Aceasta se poate manifesta ca un
diabet zaharat sau pierderea controlului glicemiei, la pacienţii cu un diabet zaharat preexistent.
b. Acestea sunt reacţii adverse care necesită rareori întreruperea tratamentului.
c. Modificările tensiunii arteriale, manifestate prin hipotensiune arterială şi hipertensiune arterială au fost raportate ocazional.
Modificările sunt de obicei tranzitorii, dispărând fie în timpul tratamentului, fie după întreruperea lui. Rar, aceste modificări
au necesitat o intervenţie medicală, incluzând întreruperea tratamentului cu goserelină.
d. Acestea au fost în general de intensitate medie, adesea au regresat, fără a necesita întreruperea tratamentului.
e. Iniţial, pacienţii cu neoplasm de prostată pot acuza o creştere temporară a intensităţii durerilor osoase, care pot fi tratate
simptomatic.
f. Observată în studiul farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH utilizați pentru tratamentul neoplasmului de prostată.
Riscul pare sa crească la utilizarea asocierii cu anti-androgeni.
g Căderea părului a fost raportată la femei, inclusiv la pacienţii tineri trataţi pentru afecţiuni benigne. Căderea părului este
uşoară dar ocazional poate fi severă.
h Mai ales pierderea părului de pe corp, un efect aşteptat al nivelului scăzut de androgen.
i În majoritatea cazurilor, acneea a fost raportata din prima lună de tratament cu goserelină.
7
Experienţa după punerea pe piaţă
A fost raportat un număr mic de cazuri de modificări ale hemoleucogramei, disfuncţie hepatică,
embolie pulmonară şi pneumonie interstiţială ca urmare a administrării de goserelină.
Suplimentar, următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate la femeile tratate pentru
indicaţii benigne ginecologice:
Acnee, modificări ale pilozităţii corporale, xeroză cutanată, creştere în greutate, creştere a
concentraţiei plasmatice a colesterolului, vaginită, secreţie vaginală, nervozitate, tulburări ale
somnului, fatigabilitate, edeme periferice, mialgii, crampe musculare la nivelul gambelor, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, disconfort abdominal, afectare a vocii.
Inițial, pacienții cu neoplasm mamar pot prezenta o creștere temporară a semnelor și simptomelor, care
pot fi tratate simptomatic.
Rar, pacientele cu neoplasm mamar metastazat au prezentat hipercalcemie la iniţierea tratamentului cu
goserelină. Dacă apar simptome care indică hipercalcemie (de exemplu senzaţie de sete), aceasta
trebuie exclusă.
Rar, unele femei pot intra la menopauză în timpul tratamentului cu analogi ai LHRH şi menstrele nu se
reiau la întreruperea tratamentului. Nu se cunoaste dacă acestea sunt determinate de tratamentul cu
goserelină sau rezultă ca urmare a afecţiunii ginecologice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Informaţiile despre supradozajul la om sunt limitate. În cazurile în care goserelina a fost în mod
accidental readministrată înainte de perioada indicată sau a fost administrată în doze mai mari, nu au
fost semnalate reacţii adverse semnificative clinic. Testele efectuate la animale cu doze mari de
goserelină nu au evidenţiat alte efecte decât cele terapeutice aşteptate asupra concentraţiei plasmatice a
hormonilor sexuali şi asupra aparatului de reproducere. Cazurile de supradozaj vor fi tratate
simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin, hormoni şi substanţe înrudite, analogi de gonado-
relină, codul ATC: L02AE03.
Goserelina (D-Ser (But)
6 Azgly10 LH-RH) este un analog sintetic al LH-RH natural. Prin administrarea
repetată, goserelina inhibă secreţia hipofizară de LH, determinând scăderea concentraţiei plasmatice
de testosteron la bărbaţi şi de estradiol la femei. Efectele sunt reversibile la întreruperea tratamentului.
Similar altor analogi ai LHRH, iniţial, goserelina poate creşte tranzitor concentraţiile plasmatice ale
testosteronului la bărbaţi şi estradiolului la femei.
La bărbaţi, la aproximativ 21 de zile de la prima injectare a medicamentului, concentraţiile
testosteronului au scăzut la valori întâlnite în cazul castrării chirurgicale şi au rămas la aceste valori în
cazul tratamentului cu administrare la intervale de 28 de zile. Această inhibare duce la regresia tumorii
de prostată şi la îmbunătăţirea simptomelor la majoritatea pacienţilor.
8
În studii clinice comparative a fost demonstrat că pacienţii cu carcinom de prostată metastatic, trataţi
cu goserelină, au o durată de supravieţuire similară celei obţinute după castrarea chirurgicală.
Într-o analiză analiză combinată a 2 studii randomizat controlate comparând bicalutamida 150 mg în
monoterapie cu castrarea (majoritar medicamentoasă, cu goserelină ), nu s-a observat o diferenţă
semnificativă în supravieţuirea generală între pacienţii trataţi cu bicalutamidă şi pacienţii trataţi prin
castrare. (RR=1,05;[IÎ 95% 0,81 - 1,36]). Oricum, echivalenţa dintre cele două tratamente nu este
concludentă din punct de vedere statistic.
În studii clinice comparative, a fost demonstrat că goserelina prelungeşte durata de supravieţuire fără
simptome şi durata totală de supravieţuire dacă este utilizată ca tratament adjuvant la radioterapie la
pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie (T1-T2 şi PSA de cel puţin 10
ng/ml sau scor Gleason de cel puţin 7) sau carcinom de prostată local avansat (T3-T4). Durata optimă
a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că
tratamentul adjuvant cu goserelină timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de
supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată. A fost demonstrat că tratamentul adjuvant cu
goserelină administrat înainte de radioterapie, a ameliorat durata de supravieţuire fără simptome la
pacienţii cu risc de apariţie a carcinomului de prostată localizat sau local avansat.
După prostatectomie, la pacienţii depistaţi cu metastaze (extraprostatice), tratamentul adjuvant cu
goserelină poate să prelungească durata de supravieţuire fără simptome, dar fără o prelungire
semnificativă a duratei globale de supravieţuire, decât dacă pacienţii au avut invazie ganglionară
descoperită în timpul intervenţiei chirurgicale. Înaintea iniţierii tratamentului adjuvant cu goserelină,
la pacienţii cu stadializare histopatologică de boală local avansată trebuie avuţi în vedere factori
suplimentari de risc, cum sunt: PSA minim 10 ng/ml sau un scor Gleason de minim 7. Nu sunt dovezi
ale ameliorării răspunsului clinic al pacientului la utilizarea tratamentului adjuvant cu goserelină
înainte de prostatectomia radicală.
La femei, concentraţia plasmatică a estradiolului a fost suprimată la 21 de zile după prima administrare
şi cu tratament continuu la intervale de 28 de zile a rămas la aceleaşi valori, comparabile cu cele din
post-menopauză. Această diminuare este asociată cu un răspuns în neoplasmul mamar avansat
dependent hormonal, uter fibromatos şi endometrioze şi cu o supresie a dezvoltării foliculare ovariene.
Aceasta va determina subţierea endometrului, cu amenoree secundară la majoritatea pacientelor.
În timpul tratamentului cu analogi ai LHRH, pacientele pot intra la menopauză. Rar, la unele femei
menstruaţiile nu revin la întreruperea tratamentului.
S-a demonstrat că administrarea goserelinei concomitent cu fierul induce amenoree şi îmbunătăţeşte
concentraţia de hemoglobină şi parametrii hematologici legaţi de aceasta la femeile cu fibromatoză
uterină şi anemie. Asocierea a determinat o concentraţie medie a hemoglobinei cu 1 g/l peste cea
obţinută după monoterapia cu fier.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea goserelinei după administrarea subcutanată este aproximativ 100%. Administrarea
unei doze la intervale de 4 săptămâni asigură menţinerea unor concentraţii eficace, fără acumulare
tisulară. Goserelina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi are un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 2 până la 4 ore la subiecţii cu funcţie renală normală. Timpul de
înjumătăţire plasmatică este crescut la pacienţii cu disfuncţie renală. În cazul administrării
medicamentului o dată pe lună, disfuncţia renală va avea un efect minim asupra timpului de
înjumătăţire plasmatică. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la aceşti pacienţi. Nu există
modificări semnificative ale farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
După administrarea îndelungată de doze repetate de goserelină s-a observat creşterea incidenţei
tumorilor benigne hipofizare la şobolani masculi. Deoarece aceeaşi observaţie a fost făcută şi în cazul
castrării chirurgicale la aceleaşi specii, nu s-a putut stabili relevanţa la om.
La şoareci, administrarea îndelungată şi repetată a dozelor utilizate la om, a determinat modificări
histologice în anumite zone ale sistemului digestiv, manifestate prin hiperplazia celulelor insulare
pancreatice şi o proliferare benignă la nivelul regiunii pilorice, raportate ca leziuni spontane la aceste
specii. Semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Poli(D,L-lactid-co-glycolid) 50:50
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 4 ani.
După deschidere: A se utiliza imediat după desfacerea pungii.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aplicator cu doză unică, sub formă de seringă formată din trei părți principale: corpul care include
implantul, o mandrină și un ac. Aplicatorul este ambalat împreună cu o capsulă desicantă într-o pungă
compusă din trei straturi laminate (dinspre exterior): film PETP, strat de aluminiu, film PE. Pungile
sunt ulterior ambalate într-o cutie de carton.
Reseligo este disponibil în cutie de carton cu 1 sau 3 pungi cu implant, în seringă preumplută.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se folosi conform recomandărilor.
A se utiliza numai dacă ambalajul este intact.
A se arunca seringa într-un dispozitiv de colectare aprobat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, Senningerberg, L‐1736
Luxemburg
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8436/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Reseligo 3,6 mg implant în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare implant conţine acetat de goserelină, echivalent cu goserelină 3,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Implant în seringă preumplută
Cilindru de culoare albă până la aproape albă (dimensiuni aproximative: diametru 1,2 mm, lungime de
13 mm, masă 18 mg), încorporat în matrice de polimer biodegradabil.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
(i) Tratamentul carcinomului de prostată în următoarele situaţii (vezi şi pct. 5.1):
• Carcinom de prostată metastazat; în acest caz goserelina are beneficii legate de rata de supravieţuire
comparabile castrării chirurgicale (vezi pct. 5.1).
• Carcinom de prostată local avansat, ca o alternativă la castrarea chirurgicală; în acest caz goserelina
are beneficii legate de rata de supravieţuire comparabile tratamentului antiandrogenic (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de
progresie sau carcinom de prostată local avansat: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de
boală şi supravieţuirea generală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc
crescut de progresie sau carcinom de prostată local avansat; goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea
fără semne de boală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat
cu risc crescut de progresie a bolii: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de boală (vezi
pct. 5.1).
(ii) Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal, la
femeile aflate în premenopauză şi perimenopauză.
(iii) Alternativă la chimioterapie în tratamentul standard al neoplasmului mamar cu receptori estrogeni
pozitivi, diagnosticat în stadiu precoce la femeile aflate în premenopauză sau perimenopauză.
(iv) Endometrioză: în tratamentul endometriozei, goserelina ameliorează simptomatologia, inclusiv
durerea şi reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale.
2
(v) Reducerea dimensiunilor endometrului: goserelina este indicată pentru reducerea dimensiunilor
endometrului, anterior ablaţiei sau rezecţiei acestuia.
(vi) Fibromatoză uterină: în asociere cu tratamentul cu fer, goserelina îmbunătăţeşte parametrii
hematologici la pacientele cu anemie, înaintea intervenţiei chirurgicale.
(vii) Reproducere asistată: supresia glandei hipofize, pentru pregătirea superovulaţiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 3,6 mg goserelină (un implant Reseligo), injectată subcutanat, în peretele
abdominal anterior, la intervale de 28 de zile. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la vârstnici sau la
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Deoarece în prezent nu există date clinice pentru perioade mai lungi de tratament, se recomandă ca
endometrioza să fie tratată numai pe o perioadă de 6 luni. Curele de tratament nu trebuie repetate din
cauza posibilităţii apariţiei demineralizării osoase. La pacientele cu endometrioză tratate cu goserelină,
demineralizarea osoasă şi simptomatologia vasomotorie sunt reduse prin utilizarea concomitentă a
tratamentului de substituţie hormonală (un medicament estrogenic şi un progestativ, zilnic).
Pentru reducerea grosimii endometrului este necesar un tratament de 4 sau 8 săptămâni. A doua doza
de goserelină poate fi necesară la pacientele cu uter mare sau pentru a permite planificarea
tratamentului chirurgical la momentul oportun.
La femeile cu anemie, ca urmare a fibromatozei uterine, timp de până la 3 luni înainte de intervenţia
chirurgicală tratamentul cu goserelină trebuie administrat împreună cu preparate care să suplimenteze
ferul.
Reproducerea asistată: goserelina se administrează pentru supresia glandei hipofize, exprimată printr-o
concentraţie plasmatică a estradiolului similară cu cea observată la începutul fazei foliculare
(aproximativ 150 pmol/l). Supresia hipofizei apare, de obicei, la 7-21 de zile.
După supresia hipofizei se începe stimularea ovariană controlată (superovulaţie) cu gonadotrofină.
Inhibiţia hipofizară obţinută prin folosirea unui medicament depot agonist este mai puternică,
sugerând în anumite cazuri, necesitatea creşterii dozei de gonadotrofină.
La atingerea gradului optim de dezvoltare foliculară se întrerupe administrarea gonadotrofinei şi se
începe administrarea gonadotrofinei corionice umane (hCG) în scopul inducerii ovulaţiei.
Monitorizarea tratamentului, izolarea ovocitului precum şi tehnicile de fertilizare se efectuează
conform procedurilor de rutină ale fiecărei clinici în parte.
Copii și adolescenți
Reseligo nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Reseligo se administrează subcutanat. Pentru o administrare corectă, urmați instrucțiunile atașate la
pungă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Goserelina nu este indicată la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite
la această grupă de vârstă.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienții cărora li se efectuează un tratament
cu agoniști GnRH, cum este goserelin. Pacienții trebuie să fie informați în consecință și tratați, după
caz, dacă apar simptome.
Bărbaţi
Administrarea goserelinei la bărbaţii cu un anumit risc de a dezvolta obstrucţie ureterală sau compresie
a măduvei spinării trebuie făcută cu prudenţă şi pacienţii trebuie atent monitorizaţi în timpul primei
luni de tratament. În cazul în care este prezentă sau apare compresia măduvei spinării sau insuficienţa
renală prin obstrucţie ureterală, trebuie instituit tratamentul standard specific al acestor complicaţii.
Trebuie luată în considerare utilizarea iniţială a unui anti-androgen (de exemplu ciproteron acetat
300 mg pe zi cu 3 zile înainte de administrarea goserelinei, iar tratamentul asociat va fi continuat timp
de 3 săptămâni) la începutul tratamentului cu analogi de LHRH, deoarece s-a demonstrat că această
asociere a prevenit posibilele sechele ale creşterii iniţiale a concentraţiei plasmatice de testosteron.
Utilizarea agoniştilor LHRH poate determina scăderea densităţii minerale osoase. La bărbaţi, datele
preliminare sugerează că administrarea bifosfonaţilor în asociere cu agonişti ai LHRH la bărbaţi poate
reduce scăderea densităţii minerale osoase. O atenţie deosebită este necesară în cazul pacienţilor cu
factori de risc adiţionali pentru osteoporoză (de exemplu consumul cronic de alcool etilic, fumatul,
tratamentul de lungă durată cu anticonvulsivante sau corticosteroizi, antecedentele heredo-colaterale
de osteoporoză).
Pacienţii diagnosticaţi cu depresie şi pacienţii cu hipertensiune arterială trebuie monitorizaţi cu atenţie.
La bărbaţii trataţi cu agonişti ai LHRH a fost observată o scădere a toleranţei la glucoză. La pacienţii
cu diabet zaharat preexistent, această scădere a toleranţei la glucoză se poate manifesta ca un diabet
zaharat sau ca o pierdere a controlului glicemic. Din acest motiv, trebuie avută în vedere monitorizarea
glicemiei.
Într-un studiu farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH utilizați pentru tratamentul neoplasmului de
prostată, s-au raportat infarct miocardic și insuficiență cardiacă. Riscul pare sa crească la utilizarea
asocierii cu anti-androgeni.
Femei
Neoplasm mamar
Scăderea densităţii minerale osoase
Utilizarea agoniştilor LHRH la femei poate determina reducerea densităţii minerale osoase.
După un tratament cu durata de 2 ani pentru neoplasm mamar în faza precoce, pierderea medie a
densităţii minerale osoase a fost de 6,2% la nivelul colului femural şi 11,5% la nivelul coloanei
vertebrale lombare. S-a demonstrat că această pierdere este parţial reversibilă, cu o recuperare la
interval de un an după tratament de 3,4% faţă de valorile iniţiale la nivelul colului femural şi de 6,4%
faţă de valorile iniţiale la nivelul coloanei vertebrale lombare, deşi procentele de reversibilitate se
bazează pe date limitate. În cazul majorităţii femeilor, datele disponibile sugerează faptul că
recuperarea pierderii osoase are loc după încetarea tratamentului.
Datele preliminare sugerează faptul că utilizarea goserelinei în asociere cu tamoxifen la paciente cu
neoplasm mamar poate scădea pierderea minerală osoasă.
Afecţiuni benigne
Scăderea densităţii minerale osoase:
Utilizarea agoniştilor LHRH poate determina scăderea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe
lună în primele 6 luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii minerale osoase este asociată
4
cu creşterea de 2 până la 3 ori a riscului de apariţie a fracturilor. Datele disponibile sugerează faptul că
în cazul majorităţii femeilor, densitatea minerală osoasă se reface după întreruperea tratamentului.
La pacientele tratate cu goserelină pentru endometrioză, tratamentul de substituţie hormonală
adiţională s-a dovedit a avea un efect de reducere a pierderilor minerale osoase precum şi a
simptomelor vasomotorii.
Nu sunt disponibile date specifice provenite de la paciente cu osteoporoză diagnosticată sau cu factori
de risc pentru osteoporoză [de exemplu abuz cronic de alcool etilic, fumat, tratament de lungă durată
cu medicamente care scad densitatea minerală osoasă (de exemplu anticonvulsivante sau
corticosteroizi), antecedente heredo-colaterale de osteoporoză, malnutriţie (de exemplu anorexie
nervoasă)]. Deoarece scăderea densităţii minerale osoase este mai probabil să afecteze într-o mai mare
măsură aceste paciente, tratamentul cu goserelină trebuie evaluat individual şi trebuie iniţiat doar dacă
beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie avute în vedere măsuri suplimentare pentru
combaterea scăderii densităţii minerale osoase.
Sângerarea de întrerupere
La începutul tratamentului cu goserelină unele femei pot prezenta sângerări vaginale cu durată şi
intensitate variabilă. De obicei, acestea apar în prima lună de tratament. Această sângerare reprezintă,
probabil, sângerarea de întrerupere a estrogenilor şi este de aşteptat să se oprească spontan. Dacă
sângerarea continuă, trebuie investigată etiologia.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele tratamentului cu goserelină cu durata mai mare
de 6 luni în afecţiunile ginecologice benigne.
Goserelina poate determina creşterea rezistenţei colului uterin, ceea ce poate duce la dificultăţi în
dilatarea acestuia.
În cazul reproducerii asistate, goserelina trebuie administrată în cadrul tratamentului numai sub
îndrumarea unui medic specialist în acest domeniu.
Similar altor agonişti ai LHRH, administrarea asociată de goserelină 3,6 mg cu gonadotrofine a
determinat apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană (SHSO). Stimularea ciclului ovarian
trebuie atent monitorizată pentru a identifica pacientele cu risc de a dezvolta SHSO. Dacă este cazul,
administrarea gonadotrofinei corionice umane (hCG) trebuie evitată pe cât este posibil.
Se recomandă ca goserelina să fie utilizată cu atenţie în programele de reproducere asistată la
pacientele cu sindrom ovarian polichistic, deoarece există riscul creşterii numărului de foliculi
stimulaţi.
În timpul tratamentului trebuie utilizate metode non-hormonale de contracepţie până la repornirea
menstruaţiei după oprirea tratamentului cu goserelină.
Pacienţii diagnosticaţi cu depresie şi pacienţii cu hipertensiune arterială trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Goserelina poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping.
Tratamentul cu privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții
tratați cu medicamente administrate concomitent care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5),
medicii trebuie să evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsada vârfurilor, înainte de
a începe tratamentul cu Reseligo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Reseligo cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă
5
torsada vârfurilor, cum sunt clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu
amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilidă) medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină,
antipsihotice, etc. trebuie să fie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Reseligo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii deoarece există un risc teoretic de avort sau malformaţii
fetale dacă sunt administraţi agonişti LHRH. Înainte de începerea tratamentului, pacientele aflate la
vârsta fertilă trebuie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. În timpul tratamentului trebuie
utilizate metode non-hormonale de contracepţie, până la apariţia menstrelor (a se vedea, de asemenea,
avertizările cu privire la timpul de revenire a menstruatiei la secțiunea 4.4).
Sarcina trebuie exclusă înainte de utilizarea goserelinei în reproducerea asistată. Datele clinice în
această situaţie sunt limitate, dar observaţiile disponibile sugerează că nu există o relaţie cauzală între
administrarea de goserelină şi dezvoltarea ulterioară a oricărei anomalii a ovocitului sau produsului de
concepţie.
Alăptarea
Utilizarea goserelinei în timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există dovezi că medicamentul influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele categorii de frecvenţă a reacţiilor adverse (RA) au fost stabilite pe baza raportărilor din
studii clinice şi raportărilor după punerea pe piaţă şi raportărilor spontane. Cel mai frecvent raportate
reacţii adverse sunt bufeurile, transpiraţiile şi reacţiile la locul administrării.
S-a folosit următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel: Reacții adverse la goserelină 3,6 mg clasificate MedDRA, pe aparate, organe şi sisteme
Aparate, organe şi sisteme
Frecvenţă Reacţii adverse la medicament
Bărbaţi Femei
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi) Foarte rare Tumori hipofizare Tumori hipofizare
Cu frecvenţă
necunoscută N/A Degenerare a formaţiunilor
fibromatoase
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin
frecvente Reacţii de
hipersensibilitate la
medicamentReacţii de hipersensibilitate
la medicament
Rare Reacţie anafilactică Reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Hemoragie hipofizară Hemoragie hipofizară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Afectare a toleranţei la
glucoză a N/A
Mai puţin
frecvente N/A Hipercalcemie
Tulburări psihice Foarte
frecventeScăderi ale libidoului bScăderi ale libidoului b
Frecvente Alterare a dispoziţiei,
depresie Alterare a dispoziţiei,
depresie
Foarte rare Manifestări psihotice Manifestări psihotice
6
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Parestezii Parestezii
Compresie a măduvei
s
pinăriiN/A
N/A Cefalee
Tulburări cardiace Frecvente Insuficienţă cardiacă f,
infarct miocardic f NA
Tulburări vasculare Foarte
frecventeBufeuribBufeurib
Frecvente Tensiune arterială
anormalăc Tensiune arterială
anormalăc
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte
frecventeHiperhidroză bHiperhidroză b, acnee i
Frecvente Erupţii cutanate tranzitoriid
d Erupţii cutanate tranzitoriid d, alopecie
Cu frecvenţă
necunoscutăAlopecieh(vezi Frecvente)
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Dureri osoaseeN/A
Vezi "Mai puţin frecvente" Artralgii
Mai puţin
frecventeArtralgii (vezi 'Frecvente')
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin
frecventeObstrucţie ureterală N/A
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte
frecvente Disfuncţie erectilă N/A
N/A Uscăciune vulvo-vaginală
N/A Mărire a sânilor
Frecvente Ginecomastie N/A
Mai puţin
frecvente Mastodinie N/A
Rare N/A Chisturi ovariene
N/A Sindrom de hiperstimulare
ovariană (în cazul
administrării cu
gonadotrofine)
Cu frecvenţă
necunoscutăN/A Sângerare de întrerupere
(vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente(vezi "Frecvente") Reacţii la locul injectării
Frecvente Reacţii la locul injectării (vezi Foarte frecvente)
N/A Mărire a tumorii, tumoare
dureroasă (la începutul
tratamentului
)
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a densităţii
minerale osoase (vezi pct
4.4
), creştere în greutateScădere a densităţii
minerale osoase (vezi pct
4.4), creştere în greutate
a. O reducere a toleranţei la glucoză a fost observată la bărbaţii trataţi cu agonişti de LHRH. Aceasta se poate manifesta ca un
diabet zaharat sau pierderea controlului glicemiei, la pacienţii cu un diabet zaharat preexistent.
b. Acestea sunt reacţii adverse care necesită rareori întreruperea tratamentului.
c. Modificările tensiunii arteriale, manifestate prin hipotensiune arterială şi hipertensiune arterială au fost raportate ocazional.
Modificările sunt de obicei tranzitorii, dispărând fie în timpul tratamentului, fie după întreruperea lui. Rar, aceste modificări
au necesitat o intervenţie medicală, incluzând întreruperea tratamentului cu goserelină.
d. Acestea au fost în general de intensitate medie, adesea au regresat, fără a necesita întreruperea tratamentului.
e. Iniţial, pacienţii cu neoplasm de prostată pot acuza o creştere temporară a intensităţii durerilor osoase, care pot fi tratate
simptomatic.
f. Observată în studiul farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH utilizați pentru tratamentul neoplasmului de prostată.
Riscul pare sa crească la utilizarea asocierii cu anti-androgeni.
g Căderea părului a fost raportată la femei, inclusiv la pacienţii tineri trataţi pentru afecţiuni benigne. Căderea părului este
uşoară dar ocazional poate fi severă.
h Mai ales pierderea părului de pe corp, un efect aşteptat al nivelului scăzut de androgen.
i În majoritatea cazurilor, acneea a fost raportata din prima lună de tratament cu goserelină.
7
Experienţa după punerea pe piaţă
A fost raportat un număr mic de cazuri de modificări ale hemoleucogramei, disfuncţie hepatică,
embolie pulmonară şi pneumonie interstiţială ca urmare a administrării de goserelină.
Suplimentar, următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate la femeile tratate pentru
indicaţii benigne ginecologice:
Acnee, modificări ale pilozităţii corporale, xeroză cutanată, creştere în greutate, creştere a
concentraţiei plasmatice a colesterolului, vaginită, secreţie vaginală, nervozitate, tulburări ale
somnului, fatigabilitate, edeme periferice, mialgii, crampe musculare la nivelul gambelor, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie, disconfort abdominal, afectare a vocii.
Inițial, pacienții cu neoplasm mamar pot prezenta o creștere temporară a semnelor și simptomelor, care
pot fi tratate simptomatic.
Rar, pacientele cu neoplasm mamar metastazat au prezentat hipercalcemie la iniţierea tratamentului cu
goserelină. Dacă apar simptome care indică hipercalcemie (de exemplu senzaţie de sete), aceasta
trebuie exclusă.
Rar, unele femei pot intra la menopauză în timpul tratamentului cu analogi ai LHRH şi menstrele nu se
reiau la întreruperea tratamentului. Nu se cunoaste dacă acestea sunt determinate de tratamentul cu
goserelină sau rezultă ca urmare a afecţiunii ginecologice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Informaţiile despre supradozajul la om sunt limitate. În cazurile în care goserelina a fost în mod
accidental readministrată înainte de perioada indicată sau a fost administrată în doze mai mari, nu au
fost semnalate reacţii adverse semnificative clinic. Testele efectuate la animale cu doze mari de
goserelină nu au evidenţiat alte efecte decât cele terapeutice aşteptate asupra concentraţiei plasmatice a
hormonilor sexuali şi asupra aparatului de reproducere. Cazurile de supradozaj vor fi tratate
simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin, hormoni şi substanţe înrudite, analogi de gonado-
relină, codul ATC: L02AE03.
Goserelina (D-Ser (But)
6 Azgly10 LH-RH) este un analog sintetic al LH-RH natural. Prin administrarea
repetată, goserelina inhibă secreţia hipofizară de LH, determinând scăderea concentraţiei plasmatice
de testosteron la bărbaţi şi de estradiol la femei. Efectele sunt reversibile la întreruperea tratamentului.
Similar altor analogi ai LHRH, iniţial, goserelina poate creşte tranzitor concentraţiile plasmatice ale
testosteronului la bărbaţi şi estradiolului la femei.
La bărbaţi, la aproximativ 21 de zile de la prima injectare a medicamentului, concentraţiile
testosteronului au scăzut la valori întâlnite în cazul castrării chirurgicale şi au rămas la aceste valori în
cazul tratamentului cu administrare la intervale de 28 de zile. Această inhibare duce la regresia tumorii
de prostată şi la îmbunătăţirea simptomelor la majoritatea pacienţilor.
8
În studii clinice comparative a fost demonstrat că pacienţii cu carcinom de prostată metastatic, trataţi
cu goserelină, au o durată de supravieţuire similară celei obţinute după castrarea chirurgicală.
Într-o analiză analiză combinată a 2 studii randomizat controlate comparând bicalutamida 150 mg în
monoterapie cu castrarea (majoritar medicamentoasă, cu goserelină ), nu s-a observat o diferenţă
semnificativă în supravieţuirea generală între pacienţii trataţi cu bicalutamidă şi pacienţii trataţi prin
castrare. (RR=1,05;[IÎ 95% 0,81 - 1,36]). Oricum, echivalenţa dintre cele două tratamente nu este
concludentă din punct de vedere statistic.
În studii clinice comparative, a fost demonstrat că goserelina prelungeşte durata de supravieţuire fără
simptome şi durata totală de supravieţuire dacă este utilizată ca tratament adjuvant la radioterapie la
pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie (T1-T2 şi PSA de cel puţin 10
ng/ml sau scor Gleason de cel puţin 7) sau carcinom de prostată local avansat (T3-T4). Durata optimă
a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că
tratamentul adjuvant cu goserelină timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de
supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată. A fost demonstrat că tratamentul adjuvant cu
goserelină administrat înainte de radioterapie, a ameliorat durata de supravieţuire fără simptome la
pacienţii cu risc de apariţie a carcinomului de prostată localizat sau local avansat.
După prostatectomie, la pacienţii depistaţi cu metastaze (extraprostatice), tratamentul adjuvant cu
goserelină poate să prelungească durata de supravieţuire fără simptome, dar fără o prelungire
semnificativă a duratei globale de supravieţuire, decât dacă pacienţii au avut invazie ganglionară
descoperită în timpul intervenţiei chirurgicale. Înaintea iniţierii tratamentului adjuvant cu goserelină,
la pacienţii cu stadializare histopatologică de boală local avansată trebuie avuţi în vedere factori
suplimentari de risc, cum sunt: PSA minim 10 ng/ml sau un scor Gleason de minim 7. Nu sunt dovezi
ale ameliorării răspunsului clinic al pacientului la utilizarea tratamentului adjuvant cu goserelină
înainte de prostatectomia radicală.
La femei, concentraţia plasmatică a estradiolului a fost suprimată la 21 de zile după prima administrare
şi cu tratament continuu la intervale de 28 de zile a rămas la aceleaşi valori, comparabile cu cele din
post-menopauză. Această diminuare este asociată cu un răspuns în neoplasmul mamar avansat
dependent hormonal, uter fibromatos şi endometrioze şi cu o supresie a dezvoltării foliculare ovariene.
Aceasta va determina subţierea endometrului, cu amenoree secundară la majoritatea pacientelor.
În timpul tratamentului cu analogi ai LHRH, pacientele pot intra la menopauză. Rar, la unele femei
menstruaţiile nu revin la întreruperea tratamentului.
S-a demonstrat că administrarea goserelinei concomitent cu fierul induce amenoree şi îmbunătăţeşte
concentraţia de hemoglobină şi parametrii hematologici legaţi de aceasta la femeile cu fibromatoză
uterină şi anemie. Asocierea a determinat o concentraţie medie a hemoglobinei cu 1 g/l peste cea
obţinută după monoterapia cu fier.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea goserelinei după administrarea subcutanată este aproximativ 100%. Administrarea
unei doze la intervale de 4 săptămâni asigură menţinerea unor concentraţii eficace, fără acumulare
tisulară. Goserelina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi are un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 2 până la 4 ore la subiecţii cu funcţie renală normală. Timpul de
înjumătăţire plasmatică este crescut la pacienţii cu disfuncţie renală. În cazul administrării
medicamentului o dată pe lună, disfuncţia renală va avea un efect minim asupra timpului de
înjumătăţire plasmatică. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la aceşti pacienţi. Nu există
modificări semnificative ale farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
După administrarea îndelungată de doze repetate de goserelină s-a observat creşterea incidenţei
tumorilor benigne hipofizare la şobolani masculi. Deoarece aceeaşi observaţie a fost făcută şi în cazul
castrării chirurgicale la aceleaşi specii, nu s-a putut stabili relevanţa la om.
La şoareci, administrarea îndelungată şi repetată a dozelor utilizate la om, a determinat modificări
histologice în anumite zone ale sistemului digestiv, manifestate prin hiperplazia celulelor insulare
pancreatice şi o proliferare benignă la nivelul regiunii pilorice, raportate ca leziuni spontane la aceste
specii. Semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Poli(D,L-lactid-co-glycolid) 50:50
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 4 ani.
După deschidere: A se utiliza imediat după desfacerea pungii.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aplicator cu doză unică, sub formă de seringă formată din trei părți principale: corpul care include
implantul, o mandrină și un ac. Aplicatorul este ambalat împreună cu o capsulă desicantă într-o pungă
compusă din trei straturi laminate (dinspre exterior): film PETP, strat de aluminiu, film PE. Pungile
sunt ulterior ambalate într-o cutie de carton.
Reseligo este disponibil în cutie de carton cu 1 sau 3 pungi cu implant, în seringă preumplută.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se folosi conform recomandărilor.
A se utiliza numai dacă ambalajul este intact.
A se arunca seringa într-un dispozitiv de colectare aprobat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, Senningerberg, L‐1736
Luxemburg
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8436/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
