ISOPTIN RR 240 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de verapamil 240 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate filmate, de formă oblongă, de culoare verde deschis, cu linie mediană cu rol de
divizare în doze egale pe ambele fețe și sigla firmei (două triunghiuri) pe una din fețe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene (afecţiune caracterizată prin aport insuficient de oxigen către
miocard), incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort);
- angină pectorală instabilă:
- angină agravată, angină de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal);
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care
beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.
Prevenţia tulburărilor de ritm cardiac cum sunt tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie
atrială/ flutter atrial cu conducere atrio-ventriculară rapidă (cu excepţia sindromului
Wolff-Parkinson-White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie zilnică pentru toate indicaţiile este
cuprinsă în intervalul de dozaj 240 mg - 360 mg.
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în
cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
2
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 240 mg până la 480 mg clorhidrat de verapamil
pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.
Grupe speciale de pacienţi
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării verapamilului comprimate cu eliberare
prelungită la copii şi adolescenţi.
Insuficienţă renală
Datele disponibile în prezent sunt detaliate la pct. 4.4.
La pacienţii cu insuficienţă renală, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenţă, sub
monitorizare atentă.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este
întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi
doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele filmate vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după
masă. Comprimatele filmate nu trebuie supte sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Verapamilul este contraindicat în:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- şoc cardiogen;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
- insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută sub 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară
blocată la mai mult de 20 mm Hg (cu excepţia cazului în care apare secundar la o tahicardie
supraventriculară care cedează la terapia cu verapamil);
- fibrilaţie atrială/ flutter atrial în prezenţa unei căi accesorii (de exemplu, asociate cu sindrom
Wolff-Parkinson-White sau sindrom Lown-Ganong-Levine). Aceşti pacienţi prezintă riscul de a
dezvolta tahiaritmie ventriculară inclusiv fibrilaţie ventriculară la administrare de clorhidrat de
verapamil;
- asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infarct miocardic acut
Se recomandă utilizarea cu precauţie a clorhidratului de verapamil la pacienţi cu infarct miocardic
acut complicat cu bradicardie, hipotensiune arterială marcată sau disfuncție ventriculară stângă.
Se recomandă administrarea cu prudenţă în următoarele cazuri:
Bloc cardiac/bloc atrio-ventricular (AV) gradul I/bradicardie/asistolie
Clorhidratul de verapamil afectează activitatea nodulului sinoatrial (SA) și a celui atrio-ventricular
(AV) şi prelungeşte timpul de conducere atrio-ventricular. Se recomandă utilizarea cu precauţie
3
deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură
unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat
de verapamil şi, la nevoie, instituirea unei terapii adecvate.
Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi AS şi rareori poate produce bloc AV gradul II
sau III, bradicardie, şi, în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă.
Atiaritmice, beta-blocante
Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de
scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale). Bradicardie
asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-au
administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de
verapamil.
Digoxin
Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. „Vezi
secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.
Insuficienţă cardiacă
Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea
iniţierii tratamentul cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.
Inhibitorii de HMG-CoA reductază („statine”) – A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte
medicamente și alte forme de interacțiune”.
Boli care afectează transmiterea neuromusculară
Clorhidratul de verapamil trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii la care transmiterea
neuromusculară este afectată (miastenia gravis, sindrom Lambert-Earton, distrofia musculară
progresivă Duchenne).
Altele
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide, efectuate la pacienţi în stadii terminale de
insuficienţă renală, că insuficienţa renală nu influenţează farmacocinetica clorhidratului de
verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează
că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală
alterată.
Clorhidratul de verapamil nu se elimină prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţi cu funcţie hepatică sever alterată (vezi, de
asemenea, secţiunea „Doze şi mod de administrare” în insuficienţa hepatică).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a
glicoproteinei P (P-gp).
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au
4
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii
trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere Posibile efecte ale altor medicamente
asupra verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu
aproximativ 40%) fără efect asupra
timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi
C
max (cu aproximativ 25%)
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului
plasmatic al flecainidei (cu aproximativ
10%); clearance-ul plasmatic al
verapamilului nu este influenţat Vezi pct. 4.4
Hipotensiune arterială.
La pacienţii cu
cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă poate să apară
edem pulmonar.
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu
aproximativ 35%).
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antiastmatice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a
fost redus într-o proporţie
mai mică (cu aproximativ
11%).
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul pacienţilor
epileptici, parţial refractari la
tratament. Cresc concentraţiile
plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta
poate să determine apariţia
reacţiilor adverse ale
carbamazepinei, cum sunt:
diplopie, cefalee, ataxie şi
ameţeli
Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale
verapamil
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu
aproximativ 15%) Nici un efect asupra
concentraţiilor plasmatice
ale metaboliţilor activi,
desipraminei
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi
C
max (cu aproximativ 28%)
5
Antigutoase
Colchicină Creşte ASC al colchicinei (de
aproximativ 2 ori) şi C
max (de
aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină
(vezi prospectul colchicinei)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax
(cu aproximativ 94%) şi
biodisponibilitatea orală (cu
aproximativ 92%) a verapamilului Efectul hipotensiv poate fi
redus
Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Antineoplazice
Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi
C
max (cu aproximativ 61%) al
doxorubicinei după administrarea orală
de verapamil La pacienţii cu carcinom
pulmonar cu celule mici
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al buspironei de
aproximativ 3, respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al midazolamului
de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC şi C
max al metoprololui, cu
aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi pct. 4.4.
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC şi C
max al metoprololului, cu
aproximativ 65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante Creşte ASC (cu aproximativ 24%) Accentuarea reciprocă a
efectelor cardiovasculare
(agravarea blocului AV,
accentuarea scăderii
frecvenţei cardiace, apariţia
insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii
arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor neuromusculare
pot fi amplificate.
Glicozide cardiotonice
Digoxină Scade clearance-ul total al digoxinei
(cu aproximativ 27%) şi clearance-ul
extrarenal al digoxinei (cu aproximativ
29%).
La subiecţii sănătoşi: creşte C
max cu
aproximativ 44%, creşte concentraţia la
12 ore ( cu aproximativ 53%), creşte
concentraţia plasmatică la starea de Se recomandă reducerea
dozei de digitoxină. De
asemenea, vezi pct. 4.4
6
echilibru cu aproximativ 44%, creşte
ASC a digitoxinei (cu aproximativ
50%).
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu
aproximativ 25% şi cu aproximativ
40% pentru izomerul S, respectiv
scăderea clearance-ului pentru R-
verapamil şi S-verapamil. Cimetidina reduce
clearanceul verapamilului la
administrarea intravenoasă a
verapamilului.
Imunomodulatoare/Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru, C
maxcu aproximativ 45%.
Everolimus Everolimus: creşte ASC (de
aproximativ 3,5 ori) şi creşte C
max (de
aproximativ 2,3 ori)
Verapamil: creşte concentraţia minimă
măsurată înainte de administrarea
următoarei doze (de aproximativ 2,3
ori) Pot fi necesare determinări
ale concentraţiei şi ajustări
ale dozelor pentru
everolimus.
Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de
aproximativ 2,2 ori).Creşte ASC pentru
S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). Pot fi necesare determinări
ale concentraţiei şi ajustări
ale dozelor pentru sirolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale tacrolimus.
Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)
Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei.
Creşte ASC a verapamilului cu
aproximativ 43%.
Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC
pentru verapamil (cu aproximativ 63%)
şi C
max (cu aproximativ 32%).
Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei
de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6
ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale
almotriptanului cu aproximativ 20%,
respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu aproximativ
60%. Efectul hipotensor al
verapamilului poate fi redus.
Anticoagulante
Dabigatran Atunci când verapamilul cu
administrare orală a fost utilizat
concomitent cu dabigatranul etexilat
(150 mg), un substrat al glicoproteinei
P, valorile C
max şi ASC pentru
dabigatran au crescut, dar amploarea
acestei variaţii diferă în funcţie de
momentul administrării şi formularea
de verapamil. Se recomandă monitorizarea
în cazul administrării
verapamilului în asociere cu
dabigatran etexilat și mai
ales în cazul apariţiei
sângerărilor, în special la
pacienții cu insuficiență
renală ușoară până la
moderată.
7
Administrarea concomitentă a 240 mg
verapamil formularea cu eliberare
prelungită cu dabigatran etexilat a avut
rezultat creșterea expunerii la
dabigatran (creșterea C
max a
dabigatranului până la 90% și ASC
până la 70%).
Alte terapii cardiace
Ivabradină Este contraindicată administrarea
verapamilului în asociere cu
ivabradina, datorită efectului de
reducere suplimentară a frecvenței
cardiace datorat verapamilului. vezi pct. 4.3
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu
aproximativ 49% şi cu aproximativ
37% pentru S-verapamil, respectiv
creşterea C
max pentru R-verapamil
(75%) şi pentru S-verapamil (51%).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul renal nu se
modifică. Timpul de înjumătăţire la
eliminare şi clearanceul
renal nu sunt afectate. Prin
urmare, sucul de grapefruit
nu trebuie consumat
concomitent cu verapamil.
Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru medicamentul de
referinţă cu aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru medicamentul
de studiu, respectiv scăderea C
max.
Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile
medicamentoase.
Agenţi antivirali HIV
Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate
în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se
recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.
Litiu
La administrarea concomitentă a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportată sensibilitate
crescută la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor
serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în schema de tratament clorhidratului de verapamil la
pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului
seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Blocante neuromusculare
Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea
blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de
clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele
medicamentoase sunt administrate concomitent.
Acid acetilsalicilic
Tendinţă crescută la sângerare.
Etanol (alcool etilic)
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic.
8
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină,
atorvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza
minimă eficace şi crescut treptat. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o
reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil
este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de
exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil, cu toate acestea,
există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este
puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea verapamilului la
femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte sau toxicitate
asupra funcţiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna
predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă este absolut
necesar (vezi secţiunea Date de siguranţă preclinice).
Alăptarea
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectat în sângele din vena ombilicală la
naştere.
Clorhidratul de verapamilul/metaboliţii se excretă în laptele matern. Date limitate obţinute în urma
administrării pe cale orală la femeile care alăptează, arată că doza transferată la copil este scăzută
(0,1-1% din doza orală administrată mamei) şi că utilizarea verapamilului poate fi compatibilă cu
alăptarea.
Un risc pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potenţialului de apariţie al reacţiilor
adverse la sugari, verapamil trebuie folosit în timpul alăptării doar dacă este esenţial pentru mamă.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina
creşterea galactoreei în cazuri izolate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul individual la tratament, clorhidratul de verapamil poate influenţa
capacitatea de reacţie până la afectarea capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje şi de a
lucra în condiţii riscante.
Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, în cazul trecerii de la
alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool etilic. Verapamilul poate
creşte concentraţia alcoolului etilic în sânge şi poate întârzia eliminarea lui. Prin urmare, efectele
alcoolului etilic pot fi exagerate consumat concomitent cu verapamil.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate în funcţie de a
parate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
9
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, ameteli, tulburări gastro-intestinale:
greaţă, constipaţie şi dureri abdominale precum şi bradicardie, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune
arterială, înroşirea feţei, edeme periferice şi oboseală.
Reacțiile adverse raportate din studiile clinice cu verapamil și din activităţile de supraveghere
după punerea pe piață
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Necunoscută Hiperkaliemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente
Frecvente
Rare
Rare
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale,
paralizie (tetrapareză)
1, convulsii
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Necunoscută Hiperpotasemie
Tulburări psihice Rare Somnolenţă
Tulburări acustice şi
vestibulare Necunoscută
Rare Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Bradicardie
Palpitaţii
Tahicardie
Bloc AV grad I, II, III
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Bloc sinusal
Asistole
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente
Frecvente Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Necunoscută
Necunoscută Bronhospasm
Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Greaţă
Constipaţie
Durere abdominală
Vărsături
Disconfort abdominal
Ileus
Hiperplazie gingivală
10
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Hiperhidroză
Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Afecţiuni urinare şi renale Necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale funcţiei
renale şi urinare Necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Disfuncţie erectilă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecventă
Mai puţin frecventă Edem periferic
Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută
Creşterea concentraţiilor serice
ale enzimelor hepatice
Creşterea concentraţiei serice a
prolactinei
1 A fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) după punerea pe piaţă asociat administrării
concomitente de verapamil cu colchicină. Acest lucru poate fi cauzat de colchicina care a traversat
bariera hemato-encefalică, datorită inhibării CYP3A4 şi P-gp de către verapamil. Vezi pct. 4.5.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Hipotensiune arterială, bradicardie până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, hiperglicemie,
stupoare şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de
susţinere şi individualizat. Astfel, administrarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică
şi lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Reacţiile
hipotensive cu importanţă clinică sau blocul AV grad ridicat trebuiesc tratate cu agenţi vasopresori,
respectiv stimulare cardiacă. Asistola trebuie tratată prin măsuri obişnuite incluzând stimulare beta
adrenergică (de exemplu, clorhidrat de isoproterenol), alţi agenţi vasopresori sau resuscitare
cardiopulmonară.
11
Pacienţii trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore din cauza posibilităţii absorbţiei
prelungite în cazul formulărilor cu eliberare lentă.
Clorhidrat de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte
cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08D A01
Clorhidratul de verapamil este o pulbere de culoare albă sau aproape albă, cristalină. Este practic
lipsită de miros şi are gust amar. Este solubil în apă, uşor solubil în cloroform, puţin solubil în
alcool, practic insolubil în eter.
Denumirea chimică a clorhidratului de verapamil este benzenacetonitril, α-[3 - [{2- (3,4 -
dimetoxifenil) etil} metilamino] propil] -3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil) clorhidrat.
Are o greutate moleculară de 491,07 și formula moleculară este C
27H38N204 • HCI.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Verapamil inhibă influxul ionilor de calciu (şi posibil ionilor de sodiu) prin canalele lente în
celulele miocardice conductile și contractile şi în celulele musculare vasculare netede. Efectul
antiaritmic al verapamil pare să fie urmarea acțiunii asupra canalelor lente din celulele sistemului
cardiac conductil.
Activitatea electrică prin nodurile sinoatrial şi atrioventricular, depinde într-o proporţie
semnificativă de influxul de calciu din canalele lente. Prin inhibarea acestui influx, verapamilul
încetineşte conducerea AV şi prelungeşte perioada refractară efectivă din nodul AV în raport cu
rata fiziologică a acestuia. Acest efect conduce la o reducere a frecvenței ventriculare la pacienţii
cu flutter atrial şi/ sau fibrilaţie atrială şi la un răspuns ventricular rapid. Prin întreruperea reintrării
în nodul AV, verapamil poate restabili ritmul sinusal normal la pacienţii cu tahicardii paroxistice
supraventriculare, incluzând sindromul Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamil nu are efect
asupra conducerii prin căi accesorii.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Verapamilul nu alterează potenţialul de acţiune atrial normal sau timpul de conducere
intraventriculară, dar deprimă amplitudinea, viteza de depolarizare şi conducerea în fibrele atriale
deprimate.
În cordul de iepure izolat, concentraţia de verapamil care afectează semnificativ fibrele nodale SA
sau fibrele din regiunea superioară şi de mijloc a nodului AV are efect minim asupra fibrelor din
nodul AV inferior (regiunea NH) şi nu are efect asupra potenţialului de acţiune atrial sau al
fasciculului His.
Verapamilul nu induce spasm arterial periferic şi nici nu modifică nivelul total de calciu seric.
Verapamilul reduce postsarcina şi contractilitatea miocardică. La majoritatea pacienţilor, incluzând
pacienţii cu boală cardiacă organică, acţiunea inotrop negativă a verapamilului este contracarată
prin reducerea postsarcinii cu indicele cardiac neredus în cele mai multe cazuri. Totuşi, la pacienţii
cu disfuncţie cardiacă severă moderată până la severă (presiune pulmonară stabilă mai mare de 20
mm Hg, fracţia de ejecţie mai mică de 30%), este posibil să apară agravarea acută a insuficienţei
cardiace. Efectele terapeutice cu potential maxim apar la un interval de 3-5 minute după
administrarea verapamilului injectabil, in bolus.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele
miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin
12
intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin
reducerea încărcării cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu în musculatura netedă a arterelor coronariene creşte
irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice,
fără tahicardie reflexă. Valorile normale ale tensiunii arteriale sunt semnificativ afectate.
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală
a contracţiilor cardiace nu este afectată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi
enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12
metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului
şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale
norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în
cazul administrării unei doze pe zi.
Absorbţie
Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.
Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu
eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ
33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale
verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5
ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a
norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea
formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu
are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.
Distribuţie
Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 l/kg la
subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.
Metabolizare
Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul
este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La
subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic
extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori
identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar
norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-
părinte), observat pe un studiu pe câini.
Eliminare
Dupa administrarea perfuziei intravenoase, verapamilul este eli
minat bi-exponenţial, cu o fază de
distribuţie devreme rapidă (timp de înjumătăţire de aproximativ 4 minute) şi o fază de eliminare
terminală mai lentă (timp de înjumătăţire de 2 – 5 ore).
Dupa administrarea orală, timpul de înjumătăţire la eliminare este de 3 – 7 ore.
Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16%
din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub
formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este aproape la fel de mare
ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1l/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 l/h/kg).
13
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de
înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al
verapamilului nu este dependent de vârstă.
Insuficienţă renală: funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii
verapamilului, după cum s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în
stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate
semnificativ prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie
hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai
mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii de reproducere la iepuri şi şobolani, cu doze orale de verapamil de până la
1,5 (15 mg/kg şi zi) şi respectiv de până la 6 ori mai mari (60 mg/kg şi zi) decât doza orală zilnică
administrată la om şi nu s-au evidentiat efecte teratogene. Totuşi, la şobolani, administrarea de
doze umane multiple a avut efect embriocid şi de retardare a creşterii şi dezvoltarii fetale, ca
urmare a reactiilor adverse materne, ce au avut ca efect reducerea creşterii în greutate a femelei
gestante. S-a demonstrat că această doză orală cauzează hipotensiune la şobolani. Nu sunt
disponibile date clinice din studii adecvate şi bine controlate la femei gravide.
Toxicitate după doză unică (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după doză unică a clorhidratului de verapamil a fost efectuată la diferite specii
de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL
50 în mg/kg) a fost:
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 107 114
Şoarece 8 68 68 163
Porc de Guineea - - - 140
DL
50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50%
din animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică pe şobolan şi câine. La doze mari
(≥30 mg/kg), clorhidrat de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor
de sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă
specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om având ca etiologie
administrarea clorhidratului de verapamil.
Mutagenicitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al
clorhidratului de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului
carcinogen al clorhidratului de verapamil.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Alginat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză tip 2910 3mPas
Macrogol 400
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104) și Indigo carmin (E 132)
Ceară montan glicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173 Hanovra
Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9522/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de verapamil 240 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate filmate, de formă oblongă, de culoare verde deschis, cu linie mediană cu rol de
divizare în doze egale pe ambele fețe și sigla firmei (două triunghiuri) pe una din fețe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene (afecţiune caracterizată prin aport insuficient de oxigen către
miocard), incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort);
- angină pectorală instabilă:
- angină agravată, angină de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal);
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care
beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.
Prevenţia tulburărilor de ritm cardiac cum sunt tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie
atrială/ flutter atrial cu conducere atrio-ventriculară rapidă (cu excepţia sindromului
Wolff-Parkinson-White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie zilnică pentru toate indicaţiile este
cuprinsă în intervalul de dozaj 240 mg - 360 mg.
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în
cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
2
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 240 mg până la 480 mg clorhidrat de verapamil
pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.
Grupe speciale de pacienţi
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării verapamilului comprimate cu eliberare
prelungită la copii şi adolescenţi.
Insuficienţă renală
Datele disponibile în prezent sunt detaliate la pct. 4.4.
La pacienţii cu insuficienţă renală, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenţă, sub
monitorizare atentă.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este
întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi
doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele filmate vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după
masă. Comprimatele filmate nu trebuie supte sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Verapamilul este contraindicat în:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- şoc cardiogen;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
- insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută sub 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară
blocată la mai mult de 20 mm Hg (cu excepţia cazului în care apare secundar la o tahicardie
supraventriculară care cedează la terapia cu verapamil);
- fibrilaţie atrială/ flutter atrial în prezenţa unei căi accesorii (de exemplu, asociate cu sindrom
Wolff-Parkinson-White sau sindrom Lown-Ganong-Levine). Aceşti pacienţi prezintă riscul de a
dezvolta tahiaritmie ventriculară inclusiv fibrilaţie ventriculară la administrare de clorhidrat de
verapamil;
- asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infarct miocardic acut
Se recomandă utilizarea cu precauţie a clorhidratului de verapamil la pacienţi cu infarct miocardic
acut complicat cu bradicardie, hipotensiune arterială marcată sau disfuncție ventriculară stângă.
Se recomandă administrarea cu prudenţă în următoarele cazuri:
Bloc cardiac/bloc atrio-ventricular (AV) gradul I/bradicardie/asistolie
Clorhidratul de verapamil afectează activitatea nodulului sinoatrial (SA) și a celui atrio-ventricular
(AV) şi prelungeşte timpul de conducere atrio-ventricular. Se recomandă utilizarea cu precauţie
3
deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură
unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat
de verapamil şi, la nevoie, instituirea unei terapii adecvate.
Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi AS şi rareori poate produce bloc AV gradul II
sau III, bradicardie, şi, în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă.
Atiaritmice, beta-blocante
Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de
scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale). Bradicardie
asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-au
administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de
verapamil.
Digoxin
Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. „Vezi
secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.
Insuficienţă cardiacă
Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea
iniţierii tratamentul cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.
Inhibitorii de HMG-CoA reductază („statine”) – A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte
medicamente și alte forme de interacțiune”.
Boli care afectează transmiterea neuromusculară
Clorhidratul de verapamil trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii la care transmiterea
neuromusculară este afectată (miastenia gravis, sindrom Lambert-Earton, distrofia musculară
progresivă Duchenne).
Altele
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide, efectuate la pacienţi în stadii terminale de
insuficienţă renală, că insuficienţa renală nu influenţează farmacocinetica clorhidratului de
verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează
că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală
alterată.
Clorhidratul de verapamil nu se elimină prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţi cu funcţie hepatică sever alterată (vezi, de
asemenea, secţiunea „Doze şi mod de administrare” în insuficienţa hepatică).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a
glicoproteinei P (P-gp).
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au
4
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii
trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere Posibile efecte ale altor medicamente
asupra verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu
aproximativ 40%) fără efect asupra
timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi
C
max (cu aproximativ 25%)
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului
plasmatic al flecainidei (cu aproximativ
10%); clearance-ul plasmatic al
verapamilului nu este influenţat Vezi pct. 4.4
Hipotensiune arterială.
La pacienţii cu
cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă poate să apară
edem pulmonar.
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu
aproximativ 35%).
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antiastmatice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a
fost redus într-o proporţie
mai mică (cu aproximativ
11%).
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul pacienţilor
epileptici, parţial refractari la
tratament. Cresc concentraţiile
plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta
poate să determine apariţia
reacţiilor adverse ale
carbamazepinei, cum sunt:
diplopie, cefalee, ataxie şi
ameţeli
Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale
verapamil
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu
aproximativ 15%) Nici un efect asupra
concentraţiilor plasmatice
ale metaboliţilor activi,
desipraminei
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi
C
max (cu aproximativ 28%)
5
Antigutoase
Colchicină Creşte ASC al colchicinei (de
aproximativ 2 ori) şi C
max (de
aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină
(vezi prospectul colchicinei)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax
(cu aproximativ 94%) şi
biodisponibilitatea orală (cu
aproximativ 92%) a verapamilului Efectul hipotensiv poate fi
redus
Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Antineoplazice
Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi
C
max (cu aproximativ 61%) al
doxorubicinei după administrarea orală
de verapamil La pacienţii cu carcinom
pulmonar cu celule mici
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al buspironei de
aproximativ 3, respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al midazolamului
de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC şi C
max al metoprololui, cu
aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi pct. 4.4.
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC şi C
max al metoprololului, cu
aproximativ 65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante Creşte ASC (cu aproximativ 24%) Accentuarea reciprocă a
efectelor cardiovasculare
(agravarea blocului AV,
accentuarea scăderii
frecvenţei cardiace, apariţia
insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii
arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor neuromusculare
pot fi amplificate.
Glicozide cardiotonice
Digoxină Scade clearance-ul total al digoxinei
(cu aproximativ 27%) şi clearance-ul
extrarenal al digoxinei (cu aproximativ
29%).
La subiecţii sănătoşi: creşte C
max cu
aproximativ 44%, creşte concentraţia la
12 ore ( cu aproximativ 53%), creşte
concentraţia plasmatică la starea de Se recomandă reducerea
dozei de digitoxină. De
asemenea, vezi pct. 4.4
6
echilibru cu aproximativ 44%, creşte
ASC a digitoxinei (cu aproximativ
50%).
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu
aproximativ 25% şi cu aproximativ
40% pentru izomerul S, respectiv
scăderea clearance-ului pentru R-
verapamil şi S-verapamil. Cimetidina reduce
clearanceul verapamilului la
administrarea intravenoasă a
verapamilului.
Imunomodulatoare/Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru, C
maxcu aproximativ 45%.
Everolimus Everolimus: creşte ASC (de
aproximativ 3,5 ori) şi creşte C
max (de
aproximativ 2,3 ori)
Verapamil: creşte concentraţia minimă
măsurată înainte de administrarea
următoarei doze (de aproximativ 2,3
ori) Pot fi necesare determinări
ale concentraţiei şi ajustări
ale dozelor pentru
everolimus.
Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de
aproximativ 2,2 ori).Creşte ASC pentru
S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). Pot fi necesare determinări
ale concentraţiei şi ajustări
ale dozelor pentru sirolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale tacrolimus.
Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)
Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei.
Creşte ASC a verapamilului cu
aproximativ 43%.
Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC
pentru verapamil (cu aproximativ 63%)
şi C
max (cu aproximativ 32%).
Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei
de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6
ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale
almotriptanului cu aproximativ 20%,
respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu aproximativ
60%. Efectul hipotensor al
verapamilului poate fi redus.
Anticoagulante
Dabigatran Atunci când verapamilul cu
administrare orală a fost utilizat
concomitent cu dabigatranul etexilat
(150 mg), un substrat al glicoproteinei
P, valorile C
max şi ASC pentru
dabigatran au crescut, dar amploarea
acestei variaţii diferă în funcţie de
momentul administrării şi formularea
de verapamil. Se recomandă monitorizarea
în cazul administrării
verapamilului în asociere cu
dabigatran etexilat și mai
ales în cazul apariţiei
sângerărilor, în special la
pacienții cu insuficiență
renală ușoară până la
moderată.
7
Administrarea concomitentă a 240 mg
verapamil formularea cu eliberare
prelungită cu dabigatran etexilat a avut
rezultat creșterea expunerii la
dabigatran (creșterea C
max a
dabigatranului până la 90% și ASC
până la 70%).
Alte terapii cardiace
Ivabradină Este contraindicată administrarea
verapamilului în asociere cu
ivabradina, datorită efectului de
reducere suplimentară a frecvenței
cardiace datorat verapamilului. vezi pct. 4.3
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu
aproximativ 49% şi cu aproximativ
37% pentru S-verapamil, respectiv
creşterea C
max pentru R-verapamil
(75%) şi pentru S-verapamil (51%).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul renal nu se
modifică. Timpul de înjumătăţire la
eliminare şi clearanceul
renal nu sunt afectate. Prin
urmare, sucul de grapefruit
nu trebuie consumat
concomitent cu verapamil.
Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru medicamentul de
referinţă cu aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru medicamentul
de studiu, respectiv scăderea C
max.
Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile
medicamentoase.
Agenţi antivirali HIV
Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate
în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se
recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.
Litiu
La administrarea concomitentă a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportată sensibilitate
crescută la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor
serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în schema de tratament clorhidratului de verapamil la
pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului
seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Blocante neuromusculare
Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea
blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de
clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele
medicamentoase sunt administrate concomitent.
Acid acetilsalicilic
Tendinţă crescută la sângerare.
Etanol (alcool etilic)
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic.
8
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină,
atorvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza
minimă eficace şi crescut treptat. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o
reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil
este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de
exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil, cu toate acestea,
există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este
puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea verapamilului la
femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte sau toxicitate
asupra funcţiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna
predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă este absolut
necesar (vezi secţiunea Date de siguranţă preclinice).
Alăptarea
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectat în sângele din vena ombilicală la
naştere.
Clorhidratul de verapamilul/metaboliţii se excretă în laptele matern. Date limitate obţinute în urma
administrării pe cale orală la femeile care alăptează, arată că doza transferată la copil este scăzută
(0,1-1% din doza orală administrată mamei) şi că utilizarea verapamilului poate fi compatibilă cu
alăptarea.
Un risc pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potenţialului de apariţie al reacţiilor
adverse la sugari, verapamil trebuie folosit în timpul alăptării doar dacă este esenţial pentru mamă.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina
creşterea galactoreei în cazuri izolate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul individual la tratament, clorhidratul de verapamil poate influenţa
capacitatea de reacţie până la afectarea capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje şi de a
lucra în condiţii riscante.
Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, în cazul trecerii de la
alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool etilic. Verapamilul poate
creşte concentraţia alcoolului etilic în sânge şi poate întârzia eliminarea lui. Prin urmare, efectele
alcoolului etilic pot fi exagerate consumat concomitent cu verapamil.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate în funcţie de a
parate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
9
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, ameteli, tulburări gastro-intestinale:
greaţă, constipaţie şi dureri abdominale precum şi bradicardie, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune
arterială, înroşirea feţei, edeme periferice şi oboseală.
Reacțiile adverse raportate din studiile clinice cu verapamil și din activităţile de supraveghere
după punerea pe piață
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Necunoscută Hiperkaliemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente
Frecvente
Rare
Rare
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale,
paralizie (tetrapareză)
1, convulsii
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Necunoscută Hiperpotasemie
Tulburări psihice Rare Somnolenţă
Tulburări acustice şi
vestibulare Necunoscută
Rare Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente
Mai puţin frecvente
Mai puţin frecvente
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Bradicardie
Palpitaţii
Tahicardie
Bloc AV grad I, II, III
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Bloc sinusal
Asistole
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente
Frecvente Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Necunoscută
Necunoscută Bronhospasm
Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Greaţă
Constipaţie
Durere abdominală
Vărsături
Disconfort abdominal
Ileus
Hiperplazie gingivală
10
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Hiperhidroză
Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Afecţiuni urinare şi renale Necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale funcţiei
renale şi urinare Necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Necunoscută
Necunoscută
Necunoscută Disfuncţie erectilă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecventă
Mai puţin frecventă Edem periferic
Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută
Creşterea concentraţiilor serice
ale enzimelor hepatice
Creşterea concentraţiei serice a
prolactinei
1 A fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) după punerea pe piaţă asociat administrării
concomitente de verapamil cu colchicină. Acest lucru poate fi cauzat de colchicina care a traversat
bariera hemato-encefalică, datorită inhibării CYP3A4 şi P-gp de către verapamil. Vezi pct. 4.5.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Hipotensiune arterială, bradicardie până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, hiperglicemie,
stupoare şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de
susţinere şi individualizat. Astfel, administrarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică
şi lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Reacţiile
hipotensive cu importanţă clinică sau blocul AV grad ridicat trebuiesc tratate cu agenţi vasopresori,
respectiv stimulare cardiacă. Asistola trebuie tratată prin măsuri obişnuite incluzând stimulare beta
adrenergică (de exemplu, clorhidrat de isoproterenol), alţi agenţi vasopresori sau resuscitare
cardiopulmonară.
11
Pacienţii trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore din cauza posibilităţii absorbţiei
prelungite în cazul formulărilor cu eliberare lentă.
Clorhidrat de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte
cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08D A01
Clorhidratul de verapamil este o pulbere de culoare albă sau aproape albă, cristalină. Este practic
lipsită de miros şi are gust amar. Este solubil în apă, uşor solubil în cloroform, puţin solubil în
alcool, practic insolubil în eter.
Denumirea chimică a clorhidratului de verapamil este benzenacetonitril, α-[3 - [{2- (3,4 -
dimetoxifenil) etil} metilamino] propil] -3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil) clorhidrat.
Are o greutate moleculară de 491,07 și formula moleculară este C
27H38N204 • HCI.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Verapamil inhibă influxul ionilor de calciu (şi posibil ionilor de sodiu) prin canalele lente în
celulele miocardice conductile și contractile şi în celulele musculare vasculare netede. Efectul
antiaritmic al verapamil pare să fie urmarea acțiunii asupra canalelor lente din celulele sistemului
cardiac conductil.
Activitatea electrică prin nodurile sinoatrial şi atrioventricular, depinde într-o proporţie
semnificativă de influxul de calciu din canalele lente. Prin inhibarea acestui influx, verapamilul
încetineşte conducerea AV şi prelungeşte perioada refractară efectivă din nodul AV în raport cu
rata fiziologică a acestuia. Acest efect conduce la o reducere a frecvenței ventriculare la pacienţii
cu flutter atrial şi/ sau fibrilaţie atrială şi la un răspuns ventricular rapid. Prin întreruperea reintrării
în nodul AV, verapamil poate restabili ritmul sinusal normal la pacienţii cu tahicardii paroxistice
supraventriculare, incluzând sindromul Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamil nu are efect
asupra conducerii prin căi accesorii.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Verapamilul nu alterează potenţialul de acţiune atrial normal sau timpul de conducere
intraventriculară, dar deprimă amplitudinea, viteza de depolarizare şi conducerea în fibrele atriale
deprimate.
În cordul de iepure izolat, concentraţia de verapamil care afectează semnificativ fibrele nodale SA
sau fibrele din regiunea superioară şi de mijloc a nodului AV are efect minim asupra fibrelor din
nodul AV inferior (regiunea NH) şi nu are efect asupra potenţialului de acţiune atrial sau al
fasciculului His.
Verapamilul nu induce spasm arterial periferic şi nici nu modifică nivelul total de calciu seric.
Verapamilul reduce postsarcina şi contractilitatea miocardică. La majoritatea pacienţilor, incluzând
pacienţii cu boală cardiacă organică, acţiunea inotrop negativă a verapamilului este contracarată
prin reducerea postsarcinii cu indicele cardiac neredus în cele mai multe cazuri. Totuşi, la pacienţii
cu disfuncţie cardiacă severă moderată până la severă (presiune pulmonară stabilă mai mare de 20
mm Hg, fracţia de ejecţie mai mică de 30%), este posibil să apară agravarea acută a insuficienţei
cardiace. Efectele terapeutice cu potential maxim apar la un interval de 3-5 minute după
administrarea verapamilului injectabil, in bolus.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele
miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin
12
intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin
reducerea încărcării cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu în musculatura netedă a arterelor coronariene creşte
irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice,
fără tahicardie reflexă. Valorile normale ale tensiunii arteriale sunt semnificativ afectate.
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală
a contracţiilor cardiace nu este afectată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi
enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12
metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului
şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale
norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în
cazul administrării unei doze pe zi.
Absorbţie
Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.
Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu
eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ
33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de
aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale
verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5
ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a
norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea
formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu
are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.
Distribuţie
Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 l/kg la
subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.
Metabolizare
Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul
este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La
subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic
extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori
identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar
norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-
părinte), observat pe un studiu pe câini.
Eliminare
Dupa administrarea perfuziei intravenoase, verapamilul este eli
minat bi-exponenţial, cu o fază de
distribuţie devreme rapidă (timp de înjumătăţire de aproximativ 4 minute) şi o fază de eliminare
terminală mai lentă (timp de înjumătăţire de 2 – 5 ore).
Dupa administrarea orală, timpul de înjumătăţire la eliminare este de 3 – 7 ore.
Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16%
din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub
formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este aproape la fel de mare
ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1l/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 l/h/kg).
13
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de
înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al
verapamilului nu este dependent de vârstă.
Insuficienţă renală: funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii
verapamilului, după cum s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în
stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate
semnificativ prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie
hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai
mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii de reproducere la iepuri şi şobolani, cu doze orale de verapamil de până la
1,5 (15 mg/kg şi zi) şi respectiv de până la 6 ori mai mari (60 mg/kg şi zi) decât doza orală zilnică
administrată la om şi nu s-au evidentiat efecte teratogene. Totuşi, la şobolani, administrarea de
doze umane multiple a avut efect embriocid şi de retardare a creşterii şi dezvoltarii fetale, ca
urmare a reactiilor adverse materne, ce au avut ca efect reducerea creşterii în greutate a femelei
gestante. S-a demonstrat că această doză orală cauzează hipotensiune la şobolani. Nu sunt
disponibile date clinice din studii adecvate şi bine controlate la femei gravide.
Toxicitate după doză unică (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după doză unică a clorhidratului de verapamil a fost efectuată la diferite specii
de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL
50 în mg/kg) a fost:
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 107 114
Şoarece 8 68 68 163
Porc de Guineea - - - 140
DL
50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50%
din animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică pe şobolan şi câine. La doze mari
(≥30 mg/kg), clorhidrat de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor
de sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă
specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om având ca etiologie
administrarea clorhidratului de verapamil.
Mutagenicitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al
clorhidratului de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului
carcinogen al clorhidratului de verapamil.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Alginat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză tip 2910 3mPas
Macrogol 400
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104) și Indigo carmin (E 132)
Ceară montan glicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173 Hanovra
Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9522/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
