RYTMONORM 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rytmonorm 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de propafenonă 150 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat de 150 mg conţine până la 10,0 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, marcate pe una din fețe cu “150”, cu diametrul de 9-9,4 mm
și grosimea de 3,7-4,6 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale. Oricum, datorită gustului amar, se recomandă înghiţirea întreagă a comprimatului filmat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmii supraventriculare: tahicardie joncţională, tahicardie supraventriculară din sindromul WPW,
fibrilaţie atrială paroxistică, în absenţa alterării funcţiei ventriculului stâng.
Tahicardie ventriculară simptomatică severă, cu potenţial letal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuie ajustate în funcţie de cerinţele individuale ale fiecărui pacient.
În cazul pacienţilor la care apare prelungirea semnificativă a complexului QRS sau bloc atrio-ventricular de
gradul 2 sau 3, trebuie luată în considerare reducerea dozei.
Adulţi
La pacienţii cu greutatea de aproximativ 70 kg, în perioada de creştere treptată a dozei şi în tratamentul de
menţinere, se recomandă o doză zilnică de 450 până la 600 mg de clorhidrat de propafenonă divizată în două
sau trei doze pe zi.
Ocazional, poate fi necesară creşterea dozei zilnice la 900 mg de clorhidrat de propafenonă. La pacienţii cu
greutatea mai mică, doza zilnică trebuie scăzută corespunzător. Creşterea dozei nu trebuie iniţiată decât după
ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
2
O scădere a dozei trebuie să se ia în considerare la acei pacienţi care au complexul QRS prelungit sau bloc
AV de gradul trei.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică, inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere treptată a dozei).
Creşterea dozei nu trebuie să se iniţieze decât după ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere treptată a dozei).
Creşterea dozei nu trebuie să se iniţieze decât după ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere gradată a dozei).
Vârstnici
La vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă importantă (fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng mai mică de 35%) sau cu o afecţiune a structurii miocardice, tratamentul trebuie iniţiat cu prudenţă cu
doze mici, crescute treptat. Acelaşi lucru se recomandă şi în tratamentul de întreţinere. Orice creştere a dozei
ce poate fi necesară nu trebuie să se facă decât după cinci sau opt zile de tratament.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică/renală, poate apărea la doze terapeutice standard fenomenul de
acumulare. Cu toate acestea, pacienţii cu aceste afecţiuni pot utiliza clorhidratul de propafenonă sub
monitorizarea ECG şi a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Mod de administrare
Datorită gustului amar şi acţiunii anestezice de suprafaţă a propafenonei, comprimatele filmate trebuie
înghiţite întregi (fără a fi mestecate), cu lichide.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la clorhidrat de propafenonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
- Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4)
- Infarct miocardic în ultimele 3 luni
- Afecţiuni cardiace structurale cum sunt:
- insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată terapeutic cu fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng mai mică de 35%;
- şoc cardiogen, cu excepţia celui indus de aritmii;
- bradicardie severă simptomatică;
- prezenţa tulburărilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atrială, bloc
atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramură complet sau bloc distal în
absenţa unui pacemaker artificial;
- hipotensiune severă.
- Tulburări ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburări ale metabolismului potasiului)
- Boli pulmonare obstructive severe
- Miastenia gravis
- Utilizarea concomitentă a ritonavirului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este important ca fiecare pacient care utilizează propafenonă să fie evaluat electrocardiografic şi clinic
înaintea şi în timpul tratamentului pentru a stabili dacă răspunsul la propafenonă necesită continuarea
tratamentului.
3
După expunerea la propafenonă, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot apărea modificări ale ECG de
tip Brugada în perioada asimptomatică de purtători ai sindromului. După iniţierea tratamentului cu
propafenonă trebuie să se efectueze ECG pentru a exclude modificările sugestive pentru sindromul Brugada.
Tratamentul cu clorhidrat de propafenonă poate influenţa activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, în
timpul tratamentului, trebuie verificată funcţionarea pacemaker-ului şi la nevoie, acesta trebuie reprogramat.
Există posibilitatea de transformare a fibrilaţiei atriale paroxistice în flutter atrial însoţit de bloc de conducere
2:1 sau 1:1 (vezi pct. 4.8).
Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacienţii cu afecţiuni semnificative ale structurii
cardiace pot fi predispuşi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicată acestor
pacienţi (vezi pct. 4.3).
Clorhidratul de propafenonă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căilor respiratorii, de
exemplu: astm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care inhibă CYP2D6, CYP1A2 şi CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina,
chinidina, eritromicina, precum şi sucul de grapefruit pot să determine creşterea concentraţiilor de
propafenonă. Atunci când propafenona este utilizată concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei în cazul în care
acestea se utilizează concomitent. Totuşi, s-a raportat creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la
nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaină atunci când aceasta se utilizează concomitent cu
propafenonă.
Tratamentul concomitent cu amiodaronă şi clorhidrat de propafenonă poate influenţa conducerea şi
repolarizarea şi determină tulburări care au potenţial proaritmogen. Poate fi necesară ajustarea dozelor
ambelor componente în funcţie de răspunsul terapeutic.
Atunci când propafenona se utilizează concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
cum sunt fluoxetina şi paroxetina, poate să crească concentraţia plasmatică a propafenonei.
Utilizarea concomitentă de propafenonă şi fluoxetină, creşte C
max şi ASC ale propafenonei S cu 39 şi
respectiv 50% şi C
max şi ASC ale propafenonei R cu 71 şi respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de
propafenonă pot fi suficiente pentru a se atinge răspunsul terapeutic dorit.
Poate să crească apariţia reacţiilor adverse atunci când propafenona se utilizează concomitent cu anestezice
locale (de exemplu implantarea unui pacemaker, intervenţii chirurgicale sau lucrări dentare) şi cu alte
medicamente care au efect inhibitor al frecvenţei cardiace şi/sau a contractilităţii miocardului (de exemplu
beta-blocante, antidepresive triciclice).
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de propafenonă cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este
venlafaxina) poate să determine creşterea concentraţiilor acestor medicamente. În timpul tratamentului cu
propafenonă s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice şi/sau sanguine de propranolol, metoprolol,
desipramină, ciclosporină, teofilină şi digoxină. Dacă se observă semne de supradozaj, trebuie să se scadă
dozele acestor medicamente, după caz.
Utilizarea concomitentă a propafenonei şi a fenobarbitalului şi/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate
să scadă eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scăderii concentraţiei plasmatice a
propafenonei. Prin urmare răspunsul la tratamentul cu propafenonă trebuie monitorizat în timpul
tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital şi/sau rifampicină.
4
Se recomandă monitorizarea atentă a factorilor coagulării la pacienţii care utilizează concomitent
anticoagulante orale (de exemplu: fenprocumonă, warfarină) deoarece propafenona poate să crească
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente având ca rezultat creşterea timpului de protrombină. Dacă
se observă semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scăzute corespunzator.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Studii referitoare la interacţiuni au efectuate numai la adulţi. Nu se ştie în ce măsură interacţiunile acestea
sunt similare şi în cadrul grupului de vârstă pediatric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
La om, se cunoaşte că propafenona traversează bariera placentară. S-a arătat că în cordonul ombilical,
concentraţia propafenonei este de aproximativ 30% din concentraţia din sângele matern.
Alăptarea
Nu a fost studiată eliminarea propafenonei în laptele matern. Date limitate sugerează că este posibil ca
propafenona să se elimine în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să utilizeze cu precauţie
propafenonă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului, pot să apară vedere înceţoşată, ameţeli, fatigabilitate şi hipotensiune arterială
posturală, care pot să influenţeze viteza de reacţie a pacienţilor şi scad capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului cu propafenonă sunt ameţeli, tulburări de conducere
cardiacă şi palpitaţii.
Reacţii din studiile clinice sau din observaţiile post-marketing
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă a propafenonei.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu propafenona sunt clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(reacţii adverse observate după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii,
acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Aparate, sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Agranulocitoză
Leucopenie
Granulocitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate1
Tulburări metabolice Scăderea apetitului
5
şi de nutriţie alimentar
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale
somnului Coşmaruri Stare confuzională
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli2 Cefalee
Disgeuzie Sincopă
Ataxie
Parestezie Convulsii
Simptome
extrapiramidale
Agitaţie
Tulburări vizuale Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Tulburări ale
conducerii
cardiace
3
Palpitaţii Bradicardie
sinusală
Bradicardie
Tahicardie
Flutter atrial Tahicardie
ventriculară
Aritmii4 Fibrilaţie
ventriculară
Insuficienţă
cardiacă5
Scăderea frecvenţei
cardiace
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială Hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Durere
abdominală
Vărsături
Greaţă
Diaree
Constipaţie
Xerostomie Distensie
abdominală
Flatulenţă Tulburări
gastro-intestinale
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
alterată6 Leziuni
hepatocelulare
Colestază
Hepatită
Icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Urticarie
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Eritem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Sindrom
asemănător
lupusului
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă Scădere a
numărului de
spermatozoizi
7
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Dureri toracice
Astenie
Fatigabilitate
Pirexie
1Se poate manifesta prin colestază, discrazie sanguină şi erupţie cutanată tranzitorie. 2Exclusiv vertijul. 3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular şi bloc intraventricular.
6
4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifestă prin creşterea frecvenţei cardiace
(tahicardie) sau fibrilaţie ventriculară. Unele dintre aceste aritmii pot fi ameninţătoare de viaţă şi pot necesita
resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal.
5Poate să apară agravarea insuficienţei cardiace preexistente. 6Acest termen acoperă teste ale funcţiei hepatice modificate, cum este creşterea aspartat-aminotransferazei,
alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei şi a fosfatazei alcaline sanguine.
7Scăderea numărului de spermatozoizi este reversibilă după întreruperea tratamentului cu propafenonă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Simptome cardiace
Efectele toxice ale propafenonei se manifestă la nivelul miocardului prin tulburări la nivelul generării şi
conducerii impulsurilor, cum sunt prelungirea intervalului PQ; lărgire complexului QRS; supresia
automatismului nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculară, flutter ventricular, fibrilaţie
ventriculară. Scăderea forţei de contracţie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arterială,
mergând până la şoc cardiogen, în cazuri severe.
Simptome extracardiace
Pot apărea frecvent: cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată, parestezii, tremor, greaţă, constipaţie şi xerostomie.
În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.
În cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenţă, comă şi stop
respirator.
Tratament
În plus faţă de măsurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale şi dacă e nevoie, acestea vor fi
susţinute într-un serviciu de terapie intensivă.
Defibrilarea precum şi perfuzia cu dopamină şi izoproterenol sunt eficiente în controlul ritmului cardiac şi a
tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare măsuri generale de
susţinere cum sunt respiraţie artificială asistată şi masaj cardiac extern.
Încercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitată. Datorită legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice (> 95%) şi volumului mare de distribuţie, hemodializa este ineficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03.
Propafenona este un agent antiaritmic, stabilizator de membrană, blocant al canalelor de sodiu aparţinând
clasei IC (Vaughan Williams).
Propafenona scade viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi amplitudinea potenţialului de acţiune, cu
diminuarea conducerii în miocard (efect dromotrop negativ), scade viteza depolarizării diastolice cu
diminuarea automatismului, creşte durata perioadei refractare.
Măreşte durata perioadei refractare la nivelul atriului, nodului atrioventricular şi ventriculului.
Propafenona măreşte perioada refractară în căile accesorii, la pacienţii cu sindrom WPW.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Propafenona este un amestec racemic de S- şi R-propafenonă.
Absorbţia
După administrarea orală a propafenonei cu eliberare imediată concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
2-3 ore.
Este cunoscut faptul că propafenona este supusă biotransformării presistemice extensive şi saturabile (efect
de prim pasaj hepatic CYP2D6), ceea ce conduce la o biodisponibilitate absolută dependentă de doza şi de
forma farmaceutică. Deşi în studiul cu doză unică alimentele au crescut concentraţia plasmatică maximală şi
biodisponibilitatea, în timpul administrării de doze multiple la subiecţi sănătoşi, alimentele nu au modificat
semnificativ biodisponibilitatea.
Distribuţia
Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 1,9 până la 3,0 L/kg.
Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentraţie şi a scăzut de la
97,3% la 0,25 ng/mL până la 91,3% la 100 ng/mL.
Biotransformare şi eliminare
Există două şabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienţi,
medicamentul este metabolizat rapid şi extensiv cu un timp de înjumătăţire la eliminare de 2-10 ore
(metabolizatori rapizi). Aceşti pacienţi metabolizează propafenona în 2 metaboliţi activi: 5-
hidroxipropafenonă care este formată de CYP2D6 şi N-depropilpropafenona (norpropafenonă) care este
formată de CYP3A4 şi CYP1A2. La mai puţin de 10% din pacienţi, metabolismul propafenonei este mai
lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formează sau se formează puţin (metabolizatori lenţi). Timpul de
înjumătăţire la eliminare variază de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi şi între 10 şi 32 ore pentru
metabolizatorii lenţi. Clearance-ul propafenonei este între 0,67 şi 0,81 L/h/kg.
Deoarece starea de echilibru se atinge în ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelaşi indiferent
de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toţi pacienţii.
Linearitate/non-linearitate
În cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabilă a hidroxilării (CYP2D6) determină o farmacocinetică
nonliniară. La metabolizatorii lenţi, propafenona are o farmacocinetică liniară.
Variabilitatea inter- şi intra-individuală
În cazul clorhidratului de propafenonă există un grad considerabil de variabilitate individuală al
farmacocineticii datorat în mare parte efectului de prim pasaj hepatic şi farmacocineticii nonliniare a
metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesită ca doza să fie crescută cu atenţie
la pacienţi, acordând o atenţie deosebită la apariţia semnelor clinice şi electrocardiografice de toxicitate.
Vârstnici
Expunerea la propafenonă la subiecţii în vârstă cu funcşie renală normală este înalt variabilă şi nu diferă
semnificativ de subiecţii sănătoşi tineri. Expunerea la 5-hidorxipropafenonă a fost similară, dar expunerea
glucuronidele propafenonei a fost dublă.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, expunerea la propafenonă şi la 5-hidorxipropafenonă a fost similară cu
cea de la grupul de control sănătos, însă a fost observată acumularea de metaboliţi glucuronidaţi. Clorhidratul
de propafenonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală renală.
Insuficienţă hepatică
Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orală crescută şi un timp de înjumătăţire crescut la pacienţii cu
afectare hepatică. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu boală hepatică.
8
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari şi copii cu vârste cuprinse între 3 zile şi 7,5 ani variază de la
0,13 până la 2,98 L/h/kg după administrarea intravenoasă sau orală, fără o legătură clară cu vârsta.
Concentraţiile propafenonei la starea de echilibru după doză orală la 47 copii cu vârste între 1 zi şi 10,3 ani
(media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu vârsta peste 1 an, în comparaţie cu cei cu vârsta sub 1
an. Deşi a existat o variabilitate interindividuală mare, monitorizarea EKG pare să fie mai potrivită pentru
ajustarea dozelor decât concentraţiile plasmatice de propafenonă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au demonstrat vreun pericol deosebit pentru oameni, luând în considerare studiile
convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial
carciogenetic sau toxicitate în cadrul reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Croscarmeloză sodică,
Amidon de porumb,
Hidroxipropilmetilceluloză (hipromeloză tip 2910, vâscozitate 3 mPa.s),
Stearat de magneziu;
Film:
Macrogol 400,
Macrogol 6000,
Hidroxipropilmetilceluloză (hipromeloză tip 2910, vâscozitate 3 mPa.s),
Dioxid de titan (E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7093/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rytmonorm 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de propafenonă 150 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat de 150 mg conţine până la 10,0 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, marcate pe una din fețe cu “150”, cu diametrul de 9-9,4 mm
și grosimea de 3,7-4,6 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale. Oricum, datorită gustului amar, se recomandă înghiţirea întreagă a comprimatului filmat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmii supraventriculare: tahicardie joncţională, tahicardie supraventriculară din sindromul WPW,
fibrilaţie atrială paroxistică, în absenţa alterării funcţiei ventriculului stâng.
Tahicardie ventriculară simptomatică severă, cu potenţial letal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuie ajustate în funcţie de cerinţele individuale ale fiecărui pacient.
În cazul pacienţilor la care apare prelungirea semnificativă a complexului QRS sau bloc atrio-ventricular de
gradul 2 sau 3, trebuie luată în considerare reducerea dozei.
Adulţi
La pacienţii cu greutatea de aproximativ 70 kg, în perioada de creştere treptată a dozei şi în tratamentul de
menţinere, se recomandă o doză zilnică de 450 până la 600 mg de clorhidrat de propafenonă divizată în două
sau trei doze pe zi.
Ocazional, poate fi necesară creşterea dozei zilnice la 900 mg de clorhidrat de propafenonă. La pacienţii cu
greutatea mai mică, doza zilnică trebuie scăzută corespunzător. Creşterea dozei nu trebuie iniţiată decât după
ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
2
O scădere a dozei trebuie să se ia în considerare la acei pacienţi care au complexul QRS prelungit sau bloc
AV de gradul trei.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică, inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere treptată a dozei).
Creşterea dozei nu trebuie să se iniţieze decât după ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere treptată a dozei).
Creşterea dozei nu trebuie să se iniţieze decât după ce pacientul a utilizat tratamentul trei până la patru zile.
Doza individuală de întreţinere trebuie să fie stabilită sub supraveghere cardiologică inclusiv monitorizare
ECG şi control repetat al tensiunii arteriale (în perioada de creştere gradată a dozei).
Vârstnici
La vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă importantă (fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng mai mică de 35%) sau cu o afecţiune a structurii miocardice, tratamentul trebuie iniţiat cu prudenţă cu
doze mici, crescute treptat. Acelaşi lucru se recomandă şi în tratamentul de întreţinere. Orice creştere a dozei
ce poate fi necesară nu trebuie să se facă decât după cinci sau opt zile de tratament.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică/renală, poate apărea la doze terapeutice standard fenomenul de
acumulare. Cu toate acestea, pacienţii cu aceste afecţiuni pot utiliza clorhidratul de propafenonă sub
monitorizarea ECG şi a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Mod de administrare
Datorită gustului amar şi acţiunii anestezice de suprafaţă a propafenonei, comprimatele filmate trebuie
înghiţite întregi (fără a fi mestecate), cu lichide.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la clorhidrat de propafenonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
- Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4)
- Infarct miocardic în ultimele 3 luni
- Afecţiuni cardiace structurale cum sunt:
- insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată terapeutic cu fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng mai mică de 35%;
- şoc cardiogen, cu excepţia celui indus de aritmii;
- bradicardie severă simptomatică;
- prezenţa tulburărilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atrială, bloc
atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramură complet sau bloc distal în
absenţa unui pacemaker artificial;
- hipotensiune severă.
- Tulburări ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburări ale metabolismului potasiului)
- Boli pulmonare obstructive severe
- Miastenia gravis
- Utilizarea concomitentă a ritonavirului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este important ca fiecare pacient care utilizează propafenonă să fie evaluat electrocardiografic şi clinic
înaintea şi în timpul tratamentului pentru a stabili dacă răspunsul la propafenonă necesită continuarea
tratamentului.
3
După expunerea la propafenonă, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot apărea modificări ale ECG de
tip Brugada în perioada asimptomatică de purtători ai sindromului. După iniţierea tratamentului cu
propafenonă trebuie să se efectueze ECG pentru a exclude modificările sugestive pentru sindromul Brugada.
Tratamentul cu clorhidrat de propafenonă poate influenţa activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, în
timpul tratamentului, trebuie verificată funcţionarea pacemaker-ului şi la nevoie, acesta trebuie reprogramat.
Există posibilitatea de transformare a fibrilaţiei atriale paroxistice în flutter atrial însoţit de bloc de conducere
2:1 sau 1:1 (vezi pct. 4.8).
Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacienţii cu afecţiuni semnificative ale structurii
cardiace pot fi predispuşi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicată acestor
pacienţi (vezi pct. 4.3).
Clorhidratul de propafenonă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căilor respiratorii, de
exemplu: astm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care inhibă CYP2D6, CYP1A2 şi CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina,
chinidina, eritromicina, precum şi sucul de grapefruit pot să determine creşterea concentraţiilor de
propafenonă. Atunci când propafenona este utilizată concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei în cazul în care
acestea se utilizează concomitent. Totuşi, s-a raportat creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la
nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaină atunci când aceasta se utilizează concomitent cu
propafenonă.
Tratamentul concomitent cu amiodaronă şi clorhidrat de propafenonă poate influenţa conducerea şi
repolarizarea şi determină tulburări care au potenţial proaritmogen. Poate fi necesară ajustarea dozelor
ambelor componente în funcţie de răspunsul terapeutic.
Atunci când propafenona se utilizează concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
cum sunt fluoxetina şi paroxetina, poate să crească concentraţia plasmatică a propafenonei.
Utilizarea concomitentă de propafenonă şi fluoxetină, creşte C
max şi ASC ale propafenonei S cu 39 şi
respectiv 50% şi C
max şi ASC ale propafenonei R cu 71 şi respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de
propafenonă pot fi suficiente pentru a se atinge răspunsul terapeutic dorit.
Poate să crească apariţia reacţiilor adverse atunci când propafenona se utilizează concomitent cu anestezice
locale (de exemplu implantarea unui pacemaker, intervenţii chirurgicale sau lucrări dentare) şi cu alte
medicamente care au efect inhibitor al frecvenţei cardiace şi/sau a contractilităţii miocardului (de exemplu
beta-blocante, antidepresive triciclice).
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de propafenonă cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este
venlafaxina) poate să determine creşterea concentraţiilor acestor medicamente. În timpul tratamentului cu
propafenonă s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice şi/sau sanguine de propranolol, metoprolol,
desipramină, ciclosporină, teofilină şi digoxină. Dacă se observă semne de supradozaj, trebuie să se scadă
dozele acestor medicamente, după caz.
Utilizarea concomitentă a propafenonei şi a fenobarbitalului şi/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate
să scadă eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scăderii concentraţiei plasmatice a
propafenonei. Prin urmare răspunsul la tratamentul cu propafenonă trebuie monitorizat în timpul
tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital şi/sau rifampicină.
4
Se recomandă monitorizarea atentă a factorilor coagulării la pacienţii care utilizează concomitent
anticoagulante orale (de exemplu: fenprocumonă, warfarină) deoarece propafenona poate să crească
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente având ca rezultat creşterea timpului de protrombină. Dacă
se observă semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scăzute corespunzator.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Studii referitoare la interacţiuni au efectuate numai la adulţi. Nu se ştie în ce măsură interacţiunile acestea
sunt similare şi în cadrul grupului de vârstă pediatric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
La om, se cunoaşte că propafenona traversează bariera placentară. S-a arătat că în cordonul ombilical,
concentraţia propafenonei este de aproximativ 30% din concentraţia din sângele matern.
Alăptarea
Nu a fost studiată eliminarea propafenonei în laptele matern. Date limitate sugerează că este posibil ca
propafenona să se elimine în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să utilizeze cu precauţie
propafenonă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului, pot să apară vedere înceţoşată, ameţeli, fatigabilitate şi hipotensiune arterială
posturală, care pot să influenţeze viteza de reacţie a pacienţilor şi scad capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului cu propafenonă sunt ameţeli, tulburări de conducere
cardiacă şi palpitaţii.
Reacţii din studiile clinice sau din observaţiile post-marketing
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă a propafenonei.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu propafenona sunt clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(reacţii adverse observate după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii,
acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Aparate, sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Agranulocitoză
Leucopenie
Granulocitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate1
Tulburări metabolice Scăderea apetitului
5
şi de nutriţie alimentar
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale
somnului Coşmaruri Stare confuzională
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli2 Cefalee
Disgeuzie Sincopă
Ataxie
Parestezie Convulsii
Simptome
extrapiramidale
Agitaţie
Tulburări vizuale Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Tulburări ale
conducerii
cardiace
3
Palpitaţii Bradicardie
sinusală
Bradicardie
Tahicardie
Flutter atrial Tahicardie
ventriculară
Aritmii4 Fibrilaţie
ventriculară
Insuficienţă
cardiacă5
Scăderea frecvenţei
cardiace
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială Hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Durere
abdominală
Vărsături
Greaţă
Diaree
Constipaţie
Xerostomie Distensie
abdominală
Flatulenţă Tulburări
gastro-intestinale
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
alterată6 Leziuni
hepatocelulare
Colestază
Hepatită
Icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Urticarie
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Eritem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Sindrom
asemănător
lupusului
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă Scădere a
numărului de
spermatozoizi
7
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Dureri toracice
Astenie
Fatigabilitate
Pirexie
1Se poate manifesta prin colestază, discrazie sanguină şi erupţie cutanată tranzitorie. 2Exclusiv vertijul. 3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular şi bloc intraventricular.
6
4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifestă prin creşterea frecvenţei cardiace
(tahicardie) sau fibrilaţie ventriculară. Unele dintre aceste aritmii pot fi ameninţătoare de viaţă şi pot necesita
resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal.
5Poate să apară agravarea insuficienţei cardiace preexistente. 6Acest termen acoperă teste ale funcţiei hepatice modificate, cum este creşterea aspartat-aminotransferazei,
alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei şi a fosfatazei alcaline sanguine.
7Scăderea numărului de spermatozoizi este reversibilă după întreruperea tratamentului cu propafenonă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Simptome cardiace
Efectele toxice ale propafenonei se manifestă la nivelul miocardului prin tulburări la nivelul generării şi
conducerii impulsurilor, cum sunt prelungirea intervalului PQ; lărgire complexului QRS; supresia
automatismului nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculară, flutter ventricular, fibrilaţie
ventriculară. Scăderea forţei de contracţie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arterială,
mergând până la şoc cardiogen, în cazuri severe.
Simptome extracardiace
Pot apărea frecvent: cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată, parestezii, tremor, greaţă, constipaţie şi xerostomie.
În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.
În cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenţă, comă şi stop
respirator.
Tratament
În plus faţă de măsurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale şi dacă e nevoie, acestea vor fi
susţinute într-un serviciu de terapie intensivă.
Defibrilarea precum şi perfuzia cu dopamină şi izoproterenol sunt eficiente în controlul ritmului cardiac şi a
tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare măsuri generale de
susţinere cum sunt respiraţie artificială asistată şi masaj cardiac extern.
Încercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitată. Datorită legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice (> 95%) şi volumului mare de distribuţie, hemodializa este ineficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03.
Propafenona este un agent antiaritmic, stabilizator de membrană, blocant al canalelor de sodiu aparţinând
clasei IC (Vaughan Williams).
Propafenona scade viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi amplitudinea potenţialului de acţiune, cu
diminuarea conducerii în miocard (efect dromotrop negativ), scade viteza depolarizării diastolice cu
diminuarea automatismului, creşte durata perioadei refractare.
Măreşte durata perioadei refractare la nivelul atriului, nodului atrioventricular şi ventriculului.
Propafenona măreşte perioada refractară în căile accesorii, la pacienţii cu sindrom WPW.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Propafenona este un amestec racemic de S- şi R-propafenonă.
Absorbţia
După administrarea orală a propafenonei cu eliberare imediată concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
2-3 ore.
Este cunoscut faptul că propafenona este supusă biotransformării presistemice extensive şi saturabile (efect
de prim pasaj hepatic CYP2D6), ceea ce conduce la o biodisponibilitate absolută dependentă de doza şi de
forma farmaceutică. Deşi în studiul cu doză unică alimentele au crescut concentraţia plasmatică maximală şi
biodisponibilitatea, în timpul administrării de doze multiple la subiecţi sănătoşi, alimentele nu au modificat
semnificativ biodisponibilitatea.
Distribuţia
Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 1,9 până la 3,0 L/kg.
Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentraţie şi a scăzut de la
97,3% la 0,25 ng/mL până la 91,3% la 100 ng/mL.
Biotransformare şi eliminare
Există două şabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienţi,
medicamentul este metabolizat rapid şi extensiv cu un timp de înjumătăţire la eliminare de 2-10 ore
(metabolizatori rapizi). Aceşti pacienţi metabolizează propafenona în 2 metaboliţi activi: 5-
hidroxipropafenonă care este formată de CYP2D6 şi N-depropilpropafenona (norpropafenonă) care este
formată de CYP3A4 şi CYP1A2. La mai puţin de 10% din pacienţi, metabolismul propafenonei este mai
lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formează sau se formează puţin (metabolizatori lenţi). Timpul de
înjumătăţire la eliminare variază de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi şi între 10 şi 32 ore pentru
metabolizatorii lenţi. Clearance-ul propafenonei este între 0,67 şi 0,81 L/h/kg.
Deoarece starea de echilibru se atinge în ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelaşi indiferent
de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toţi pacienţii.
Linearitate/non-linearitate
În cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabilă a hidroxilării (CYP2D6) determină o farmacocinetică
nonliniară. La metabolizatorii lenţi, propafenona are o farmacocinetică liniară.
Variabilitatea inter- şi intra-individuală
În cazul clorhidratului de propafenonă există un grad considerabil de variabilitate individuală al
farmacocineticii datorat în mare parte efectului de prim pasaj hepatic şi farmacocineticii nonliniare a
metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesită ca doza să fie crescută cu atenţie
la pacienţi, acordând o atenţie deosebită la apariţia semnelor clinice şi electrocardiografice de toxicitate.
Vârstnici
Expunerea la propafenonă la subiecţii în vârstă cu funcşie renală normală este înalt variabilă şi nu diferă
semnificativ de subiecţii sănătoşi tineri. Expunerea la 5-hidorxipropafenonă a fost similară, dar expunerea
glucuronidele propafenonei a fost dublă.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, expunerea la propafenonă şi la 5-hidorxipropafenonă a fost similară cu
cea de la grupul de control sănătos, însă a fost observată acumularea de metaboliţi glucuronidaţi. Clorhidratul
de propafenonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală renală.
Insuficienţă hepatică
Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orală crescută şi un timp de înjumătăţire crescut la pacienţii cu
afectare hepatică. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu boală hepatică.
8
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari şi copii cu vârste cuprinse între 3 zile şi 7,5 ani variază de la
0,13 până la 2,98 L/h/kg după administrarea intravenoasă sau orală, fără o legătură clară cu vârsta.
Concentraţiile propafenonei la starea de echilibru după doză orală la 47 copii cu vârste între 1 zi şi 10,3 ani
(media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu vârsta peste 1 an, în comparaţie cu cei cu vârsta sub 1
an. Deşi a existat o variabilitate interindividuală mare, monitorizarea EKG pare să fie mai potrivită pentru
ajustarea dozelor decât concentraţiile plasmatice de propafenonă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au demonstrat vreun pericol deosebit pentru oameni, luând în considerare studiile
convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial
carciogenetic sau toxicitate în cadrul reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Croscarmeloză sodică,
Amidon de porumb,
Hidroxipropilmetilceluloză (hipromeloză tip 2910, vâscozitate 3 mPa.s),
Stearat de magneziu;
Film:
Macrogol 400,
Macrogol 6000,
Hidroxipropilmetilceluloză (hipromeloză tip 2910, vâscozitate 3 mPa.s),
Dioxid de titan (E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7093/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
