RYTMONORM 70 mg/20 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rytmonorm 70 mg/20 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
20 ml (o fiolă) soluţie injectabilă conţine clorhidrat de propafenonă 70 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmii supraventriculare simptomatice, cum sunt: tahicardie joncţională, tahicardie supraventriculară din
cadrul sindromului WPW, fibrilaţie atrială paroxistică, în absenţa alterării funcţiei ventriculului stâng.
Tahicardie ventriculară simptomatică severă, cu potenţial letal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie să fie individualizată şi stabilită sub monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale. În timpul
administrării perfuziei, este necesară monitorizarea atentă a ECG (interval QRS, interval PR şi interval QTc)
şi a parametrilor circulatori.
Doza pentru o dată este de 1 mg/kg-corp. Efectul terapeutic dorit este frecvent obţinut la doza de 0,5 mg/kg
corp. Dacă este necesar, doza administrată o dată poate fi crescută la 2 mg/kg-corp. Tratamentul trebuie
iniţiat la cea mai mică doză terapeutică posibilă, în timp ce pacientul este sub observaţie atentă şi
monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale.
2
Mod de administrare
Administrarea intravenoasă trebuie să se facă lent, pe parcursul a 3 până la 5 minute, iar intervalul dintre
administrări să nu fie mai mic de 90 până la 120 min. Dacă apare o prelungire a intervalului QRS sau
intervalul QT se prelungeşte cu mai mult de 20%, trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului.
Perfuzie de scurtă durată
Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie de scurtă durată de 1 până la 3 ore,
viteza de administrare este de 0,5-1 mg/min.
Perfuzie intravenoasă lentă
Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie lentă, cea mai mare doză zilnică este în
general 560 mg.Trebuie utilizată soluţia de glucoză sau fructoză (5%) pentru prepararea perfuziei. Serul
fiziologic nu este compatibil pentru soluţia perfuzabilă deoarece poate precipita.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de propafenonă, sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.;
- Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4);
- Infarct miocardic în ultimele 3 luni;
- Afecţiuni cardiace structurale cum sunt:
insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată terapeutic cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng
mai mică de 35%;
şoc cardiogen, cu excepţia celui indus de aritmii;
bradicardie severă simptomatică;
prezenţa tulburărilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atrială, bloc
atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramură complet sau bloc distal în absenţa
unui pacemaker artificial;
hipotensiune severă.
- Tulburări ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburări ale metabolismului potasiului);
- Boli pulmonare obstructive severe;
- Miastenia gravis;
- Utilizarea concomitentă a ritonavirului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este important ca fiecare pacient care utilizează propafenonă să fie evaluat electrocardiografic şi clinic
înaintea şi în timpul tratamentului pentru a se stabili dacă răspunsul la propafenonă necesită continuarea
tratamentului.
După expunerea la propafenonă, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot apărea modificări ale ECG de
tip Brugada în perioada asimptomatică de purtători ai sindromului. După iniţierea tratamentului cu
propafenonă trebuie să se efectueze ECG pentru a exclude modificările sugestive pentru sindromul Brugada.
Tratamentul cu clorhidrat de propafenonă poate influenţa activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, în
timpul tratamentului, trebuie verificată funcţionarea pacemaker-ului şi la nevoie, acesta trebuie reprogramat.
Există posibilitatea de transformare a fibrilaţiei atriale paroxistice în flutter atrial însoţit de bloc de conducere
2 :1 sau 1 :1 (vezi pct. 4.8).
Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacienţii cu afecţiuni semnificative ale structurii
cardiace pot fi predispuşi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicată acestor
pacienţi (vezi pct. 4.3).
3
Clorhidratul de propafenonă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căilor respiratorii, de
exemplu: astm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care inhibă CYP2D6, CYP1A2 şi CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina,
chinidina, eritromicina, precum şi sucul de grapefruit pot să determine creşterea concentraţiilor de
propafenonă. Atunci când propafenona este utilizată concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei în cazul în care
acestea se utilizează concomitent. Totuşi, s-a raportat creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la
nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaină atunci când aceasta se utilizează concomitent cu
propafenonă.
Tratamentul concomitent cu amiodaronă şi clorhidrat de propafenonă poate influenţa conducerea şi
repolarizarea şi determină tulburări care au potenţial proaritmogen. Poate fi necesară ajustarea dozelor
ambelor componente în funcţie de răspunsul terapeutic.
Atunci când propafenona se utilizează concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
cum sunt fluoxetina şi paroxetina, poate să crească concentraţia plasmatică a propafenonei. Utilizarea
concomitentă de propafenonă şi fluoxetină, creşte C
max şi ASC ale S-propafenonei cu 39% şi respectiv 50%
şi C
max şi ASC ale R-propafenonei cu 71% şi respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de propafenonă pot fi
suficiente pentru a se atinge răspunsul terapeutic dorit.
Poate să crească apariţia reacţiilor adverse atunci când propafenona se utilizează concomitent cu anestezice
locale (de exemplu implantarea unui pacemaker, intervenţii chirurgicale sau lucrări dentare) şi cu alte
medicamente care au efect inhibitor al frecvenţei cardiace şi/sau a contractilităţii miocardului (de exemplu
beta blocante, antidepresive triciclice).
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de propafenonă cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este
venlafaxina) poate să determine creşterea concentraţiilor acestor medicamente. În timpul tratamentului cu
propafenonă s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice şi/sau sanguine de propranolol, metoprolol,
desipramină, ciclosporină, teofilină şi digoxină. Dacă se observă semne de supradozaj, trebuie să se scadă
dozele acestor medicamente, după caz.
Utilizarea concomitentă a propafenonei şi a fenobarbitalului şi/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate
să scadă eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scăderii concentraţiei plasmatice a
propafenonei. Prin urmare răspunsul la tratamentul cu propafenonă trebuie monitorizat în timpul
tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital şi/sau rifampicină.
Se recomandă monitorizarea atentă a factorilor coagulării la pacienţii care utilizează concomitent
anticoagulante orale (de exemplu fenprocumonă, warfarină) deoarece propafenona poate să crească
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente având ca rezultat creşterea timpului de protrombină.
Dacă se observă semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scăzute corespunzator.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Studii referitoare la interacţiuni au efectuate numai la adulţi. Nu se ştie în ce măsură interacţiunile acestea
sunt similare şi în cadrul grupului de vârstă pediatric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
4
La om, se cunoaşte că propafenona traversează bariera placentară. S-a arătat că în cordonul ombilical,
concentraţia propafenonei este de aproximativ 30% din concentraţia din sângele matern.
Alăptarea
Nu a fost studiată eliminarea propafenonei în laptele matern. Date limitate sugerează că este posibil ca
propafenona să se elimine în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să utilizeze cu precauţie
propafenonă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului, pot să apară vedere înceţoşată, ameţeli, fatigabilitate şi hipotensiune arterială
posturală care pot să influenţeze viteza de reacţie a pacienţilor şi scad capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului cu propafenonă sunt ameţeli, tulburări de conducere
cardiacă şi palpitaţii.
Reacţii din studiile clinice sau din observaţiile post-marketing
Următorul tabel prezintă reacţii adverse raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă a propafenonei.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu propafenona sunt clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(reacţii adverse observate după punerea pe piaţă; nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii,
acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Agranulocitoză
Leucopenie
Granulocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea
apetitului
alimentar
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale
somnului Coşmaruri Stare confuzională
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli2 Cefalee
Disgeuzie Sincopă
Ataxie
Parestezie Convulsii
Simptome
extrapiramidale
Agitaţie
Tulburări vizuale Vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
5
Tulburări
cardiace Tulburări ale
conducerii
cardiace
3
Palpitaţii Bradicardie
sinusală
Bradicardie
Tahicardie
Flutter atrial Tahicardie
ventriculară
Aritmie4 Fibrilaţie
ventriculară
Insuficienţă
cardiacă5
Scăderea frecvenţei
cardiace
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială Hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Durere
abdominală
Vărsături
Greaţă
Diaree
Constipaţie
Xerostomie Distensie
abdominală
Flatulenţă Tulburări
gastro-intestinale
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
alterată6 Leziuni
hepatocelulare
Colestază
Hepatită
Icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Urticarie
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Eritem
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Sindrom asemănător
lupusului
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie
erectilă Scădere a numărului
de spermatozoizi7
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Dureri toracice
Astenie
Fatigabilitate
Pirexie
1Se poate manifesta prin colestază, discrazie sanguină şi erupţie cutanată tranzitorie. 2Exclusiv vertijul. 3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular şi bloc intraventricular. 4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifestă prin creşterea frecvenţei cardiace
(tahicardie) sau fibrilaţie ventriculară. Unele dintre aceste aritmii pot fi ameninţătoare de viaţă şi pot necesita
resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal.
5Poate să apară agravarea insuficienţei cardiace preexistente. 6Acest termen acoperă teste ale funcţiei hepatice modificate, cum este creşterea aspartat-aminotransferazei,
alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei şi a fosfatazei alcaline sanguine.
7Scăderea numărului de spermatozoizi este reversibilă după întreruperea tratamentului cu propafenonă.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologia supradozajului
Simptome cardiace
Efectele toxice ale propafenonei se manifestă la nivel cardiac prin tulburări la nivelul generării şi conducerii
impulsurilor cum sunt prelungirea intervalului PQ; lărgirea complexului QRS; supresia automatismului
nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculară, flutter ventricular şi fibrilaţie ventriculară.
Scăderea forţei de contracţie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arterială, mergând până la
şoc cardiogen, în cazuri severe.
Simptome extracardiace
Pot apărea frecvent: cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată, parestezii, tremor, greaţă, constipaţie şi xerostomie.
În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.
În cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenţă, comă şi stop
respirator.
Tratament
În plus faţă de măsurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale şi dacă e nevoie, acestea vor fi
susţinute într-un serviciu de terapie intensivă.
Defibrilarea precum şi perfuzia cu dopamină şi izoproterenol sunt eficiente în controlul ritmului cardiac şi a
tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare măsuri generale de
susţinere cum sunt respiraţie artificială asistată şi masaj cardiac extern.
Încercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitată. Datorită legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice (> 95%) şi volumului mare de distribuţie, hemodializa este ineficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03
Clorhidratul de propafenonă aparţine antiaritmicelor din grupul IC al clasificării Vaughan Williams, fiind un
blocant al canalelor de sodiu cu activitate stabilizatoare de membrană. Blochează pătrunderea Na
+ mai ales în
faza rapidă a depolarizării (faza 0 a potenţialului de acţiune), deprimând mult viteza depolarizării sistolice.
De asemenea, are şi un efect slab beta-blocant şi blocant al canalului de calciu, care nu sunt relevante la
concentraţiile terapeutice. Propafenona scade viteza de conducere a impulsului (efect dromotrop negativ),
creşte pragul de excitabilitate şi prelungeşte perioada refractară efectivă. Conducerea impulsului la nivelul
căilor accesorii, ca în sindromul WPW, este inhibată, prin prelungirea perioadei refractare sau blocarea căii
de conducere, atât în sens anterograd, cât mai ales retrograd.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Propafenona este un amestec racemic de S- şi R-propafenonă.
Distribuţia
Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 1,9 până la 3,0 L/kg.
Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentraţie şi a scăzut de la
97,3% la 0,25 ng/mL până la 91,3% la 100 ng/mL.
Metabolizare şi eliminare
Există două şabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienţi,
medicamentul este metabolizat rapid şi extensiv cu un timp de înjumătăţire la eliminare de 2-10 ore
(metabolizatori rapizi). Aceşti pacienţi metabolizează propafenona în 2 metaboliţi activi: 5-
hidroxipropafenonă care este formată de CYP2D6 şi N-depropilpropafenona (norpropafenonă) care este
formată de CYP3A4 şi CYP1A2. La mai puţin de 10% din pacienţi, metabolismul propafenonei este mai
lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formează sau se formează puţin (metabolizatori lenţi). Timpul de
înjumătăţire la eliminare variază de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi şi între 10 şi 32 ore pentru
metabolizatorii lenţi. Clearance-ul propafenonei este între 0,67 şi 0,81 L/h/kg.
Deoarece starea de echilibru se atinge în ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelaşi indiferent
de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toţi pacienţii.
Linearitate/non-linearitate
În cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabilă a hidroxilării (CYP2D6) determină o farmacocinetică
nonliniară. La metabolizatorii lenţi, propafenona are o farmacocinetică liniară.
Variabilitatea inter- şi intra-individuală
În cazul clorhidratului de propafenonă există un grad considerabil de variabilitate individuală al
farmacocineticii datorat în mare parte efectului de prim pasaj hepatic şi farmacocineticii nonliniare a
metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesită ca doza să fie crescută cu atenţie
la pacienţi, acordând o atenţie deosebită la apariţia semnelor clinice şi electrocardiografice de toxicitate.
Vârstnici
Expunerea la propafenonă la subiecţii în vârstă cu funcţie renală normală este înalt variabilă şi nu diferă
semnificativ de subiecţii sănătoşi tineri. Expunerea la 5-hidroxipropafenonă a fost similară, dar expunerea la
glucuronidele propafenonei a fost dublă.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, expunerea la propafenonă şi la 5-hidroxipropafenonă a fost similară cu
cea de la grupul de control sănătos, însă a fost observată acumularea de metaboliţi glucuronidaţi. Clorhidratul
de propafenonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală renală.
Insuficienţă hepatică
Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orală crescută şi un timp de înjumătăţire crescut la pacienţii cu
afectare hepatică. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu boală hepatică.
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari şi copii cu vârste cuprinse între 3 zile şi 7,5 ani variază de la
0,13 până la 2,98 L/h/kg după administrarea intravenoasă sau orală, fără o legătură clară cu vârsta.
Concentraţiile propafenonei la starea de echilibru după doză orală la 47 copii cu vârste între 1 zi şi 10,3 ani
(media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu vârsta peste 1 an, în comparaţie cu cei cu vârsta sub 1
an. Deşi a existat o variabilitate interindividuală mare, monitorizarea EKG pare să fie mai potrivită pentru
ajustarea dozelor decât concentraţiile plasmatice de propafenonă.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrare de doze repetate
În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate de propafenonă i.v. s-a observat apariţia de
tulburări neregulate reversibile ale spermatogenezei la maimuţe (de la 2 mg/kg/zi), iepuri (de la 0,5 mg/kg/zi)
şi câini (de la 5 mg/kg/zi), însă nu şi la şobolani. La om, scăderea reversibilă a numărului de spermatozoizi a
fost observată în cazuri izolate.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Studiile in vitro şi in vivo nu au demonstrat potenţial mutagen pentru propafenonă.
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au adus dovezi pentru un potenţial carcinogen al
propafenonei.
Toxicitate aupra funcţiei de reproducere
Deşi studiile aupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au oferit dovezi de apariţie a unor
disfuncţii, la diferite alte specii animale au fost observate tulburări ale spermatogenezei. La om, în unele
cazuri a apărut o scădere reversibilă a numărului de spermatozoizi. Toxicitatea embrio-fetală a fost observată
la şobolani şi iepuri, nivelul fără reacţii adverse fiind de 15 mg/kg/zi la speciile mai sensibile. Mortalitatea
crescută a nou-născuţilor a apărut în situaţia unor dozaje toxice pentru mamă. Nu sunt disponibile studii cu
privire la posibilele efecte pe termen lung ale expunerii prenatale sau postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat.
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pentru administrarea în perfuzie, soluţia injectabilă de Rytmonorm nu trebuie diluată cu ser fiziologic
deoarece poate produce creşterea temperaturii şi precipitarea substanţei.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, clasa hidrolitică I, de capacitate 20 ml, a câte 20 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7094/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rytmonorm 70 mg/20 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
20 ml (o fiolă) soluţie injectabilă conţine clorhidrat de propafenonă 70 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră, practic lipsită de particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmii supraventriculare simptomatice, cum sunt: tahicardie joncţională, tahicardie supraventriculară din
cadrul sindromului WPW, fibrilaţie atrială paroxistică, în absenţa alterării funcţiei ventriculului stâng.
Tahicardie ventriculară simptomatică severă, cu potenţial letal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie să fie individualizată şi stabilită sub monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale. În timpul
administrării perfuziei, este necesară monitorizarea atentă a ECG (interval QRS, interval PR şi interval QTc)
şi a parametrilor circulatori.
Doza pentru o dată este de 1 mg/kg-corp. Efectul terapeutic dorit este frecvent obţinut la doza de 0,5 mg/kg
corp. Dacă este necesar, doza administrată o dată poate fi crescută la 2 mg/kg-corp. Tratamentul trebuie
iniţiat la cea mai mică doză terapeutică posibilă, în timp ce pacientul este sub observaţie atentă şi
monitorizare a ECG şi a tensiunii arteriale.
2
Mod de administrare
Administrarea intravenoasă trebuie să se facă lent, pe parcursul a 3 până la 5 minute, iar intervalul dintre
administrări să nu fie mai mic de 90 până la 120 min. Dacă apare o prelungire a intervalului QRS sau
intervalul QT se prelungeşte cu mai mult de 20%, trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului.
Perfuzie de scurtă durată
Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie de scurtă durată de 1 până la 3 ore,
viteza de administrare este de 0,5-1 mg/min.
Perfuzie intravenoasă lentă
Atunci când se administrează clorhidrat de propafenonă prin perfuzie lentă, cea mai mare doză zilnică este în
general 560 mg.Trebuie utilizată soluţia de glucoză sau fructoză (5%) pentru prepararea perfuziei. Serul
fiziologic nu este compatibil pentru soluţia perfuzabilă deoarece poate precipita.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de propafenonă, sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.;
- Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4);
- Infarct miocardic în ultimele 3 luni;
- Afecţiuni cardiace structurale cum sunt:
insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată terapeutic cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng
mai mică de 35%;
şoc cardiogen, cu excepţia celui indus de aritmii;
bradicardie severă simptomatică;
prezenţa tulburărilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atrială, bloc
atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramură complet sau bloc distal în absenţa
unui pacemaker artificial;
hipotensiune severă.
- Tulburări ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburări ale metabolismului potasiului);
- Boli pulmonare obstructive severe;
- Miastenia gravis;
- Utilizarea concomitentă a ritonavirului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este important ca fiecare pacient care utilizează propafenonă să fie evaluat electrocardiografic şi clinic
înaintea şi în timpul tratamentului pentru a se stabili dacă răspunsul la propafenonă necesită continuarea
tratamentului.
După expunerea la propafenonă, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot apărea modificări ale ECG de
tip Brugada în perioada asimptomatică de purtători ai sindromului. După iniţierea tratamentului cu
propafenonă trebuie să se efectueze ECG pentru a exclude modificările sugestive pentru sindromul Brugada.
Tratamentul cu clorhidrat de propafenonă poate influenţa activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, în
timpul tratamentului, trebuie verificată funcţionarea pacemaker-ului şi la nevoie, acesta trebuie reprogramat.
Există posibilitatea de transformare a fibrilaţiei atriale paroxistice în flutter atrial însoţit de bloc de conducere
2 :1 sau 1 :1 (vezi pct. 4.8).
Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacienţii cu afecţiuni semnificative ale structurii
cardiace pot fi predispuşi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicată acestor
pacienţi (vezi pct. 4.3).
3
Clorhidratul de propafenonă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căilor respiratorii, de
exemplu: astm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care inhibă CYP2D6, CYP1A2 şi CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina,
chinidina, eritromicina, precum şi sucul de grapefruit pot să determine creşterea concentraţiilor de
propafenonă. Atunci când propafenona este utilizată concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent şi doza trebuie ajustată corespunzător.
Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei în cazul în care
acestea se utilizează concomitent. Totuşi, s-a raportat creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la
nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaină atunci când aceasta se utilizează concomitent cu
propafenonă.
Tratamentul concomitent cu amiodaronă şi clorhidrat de propafenonă poate influenţa conducerea şi
repolarizarea şi determină tulburări care au potenţial proaritmogen. Poate fi necesară ajustarea dozelor
ambelor componente în funcţie de răspunsul terapeutic.
Atunci când propafenona se utilizează concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
cum sunt fluoxetina şi paroxetina, poate să crească concentraţia plasmatică a propafenonei. Utilizarea
concomitentă de propafenonă şi fluoxetină, creşte C
max şi ASC ale S-propafenonei cu 39% şi respectiv 50%
şi C
max şi ASC ale R-propafenonei cu 71% şi respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de propafenonă pot fi
suficiente pentru a se atinge răspunsul terapeutic dorit.
Poate să crească apariţia reacţiilor adverse atunci când propafenona se utilizează concomitent cu anestezice
locale (de exemplu implantarea unui pacemaker, intervenţii chirurgicale sau lucrări dentare) şi cu alte
medicamente care au efect inhibitor al frecvenţei cardiace şi/sau a contractilităţii miocardului (de exemplu
beta blocante, antidepresive triciclice).
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de propafenonă cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este
venlafaxina) poate să determine creşterea concentraţiilor acestor medicamente. În timpul tratamentului cu
propafenonă s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice şi/sau sanguine de propranolol, metoprolol,
desipramină, ciclosporină, teofilină şi digoxină. Dacă se observă semne de supradozaj, trebuie să se scadă
dozele acestor medicamente, după caz.
Utilizarea concomitentă a propafenonei şi a fenobarbitalului şi/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate
să scadă eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scăderii concentraţiei plasmatice a
propafenonei. Prin urmare răspunsul la tratamentul cu propafenonă trebuie monitorizat în timpul
tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital şi/sau rifampicină.
Se recomandă monitorizarea atentă a factorilor coagulării la pacienţii care utilizează concomitent
anticoagulante orale (de exemplu fenprocumonă, warfarină) deoarece propafenona poate să crească
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente având ca rezultat creşterea timpului de protrombină.
Dacă se observă semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scăzute corespunzator.
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Studii referitoare la interacţiuni au efectuate numai la adulţi. Nu se ştie în ce măsură interacţiunile acestea
sunt similare şi în cadrul grupului de vârstă pediatric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
4
La om, se cunoaşte că propafenona traversează bariera placentară. S-a arătat că în cordonul ombilical,
concentraţia propafenonei este de aproximativ 30% din concentraţia din sângele matern.
Alăptarea
Nu a fost studiată eliminarea propafenonei în laptele matern. Date limitate sugerează că este posibil ca
propafenona să se elimine în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să utilizeze cu precauţie
propafenonă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului, pot să apară vedere înceţoşată, ameţeli, fatigabilitate şi hipotensiune arterială
posturală care pot să influenţeze viteza de reacţie a pacienţilor şi scad capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului cu propafenonă sunt ameţeli, tulburări de conducere
cardiacă şi palpitaţii.
Reacţii din studiile clinice sau din observaţiile post-marketing
Următorul tabel prezintă reacţii adverse raportate în studii clinice şi după punerea pe piaţă a propafenonei.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu propafenona sunt clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(reacţii adverse observate după punerea pe piaţă; nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii,
acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Cu frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Agranulocitoză
Leucopenie
Granulocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea
apetitului
alimentar
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale
somnului Coşmaruri Stare confuzională
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli2 Cefalee
Disgeuzie Sincopă
Ataxie
Parestezie Convulsii
Simptome
extrapiramidale
Agitaţie
Tulburări vizuale Vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
5
Tulburări
cardiace Tulburări ale
conducerii
cardiace
3
Palpitaţii Bradicardie
sinusală
Bradicardie
Tahicardie
Flutter atrial Tahicardie
ventriculară
Aritmie4 Fibrilaţie
ventriculară
Insuficienţă
cardiacă5
Scăderea frecvenţei
cardiace
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială Hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Durere
abdominală
Vărsături
Greaţă
Diaree
Constipaţie
Xerostomie Distensie
abdominală
Flatulenţă Tulburări
gastro-intestinale
Tulburări
hepatobiliare Funcţie hepatică
alterată6 Leziuni
hepatocelulare
Colestază
Hepatită
Icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Urticarie
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Eritem
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Sindrom asemănător
lupusului
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie
erectilă Scădere a numărului
de spermatozoizi7
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Dureri toracice
Astenie
Fatigabilitate
Pirexie
1Se poate manifesta prin colestază, discrazie sanguină şi erupţie cutanată tranzitorie. 2Exclusiv vertijul. 3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular şi bloc intraventricular. 4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifestă prin creşterea frecvenţei cardiace
(tahicardie) sau fibrilaţie ventriculară. Unele dintre aceste aritmii pot fi ameninţătoare de viaţă şi pot necesita
resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal.
5Poate să apară agravarea insuficienţei cardiace preexistente. 6Acest termen acoperă teste ale funcţiei hepatice modificate, cum este creşterea aspartat-aminotransferazei,
alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei şi a fosfatazei alcaline sanguine.
7Scăderea numărului de spermatozoizi este reversibilă după întreruperea tratamentului cu propafenonă.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologia supradozajului
Simptome cardiace
Efectele toxice ale propafenonei se manifestă la nivel cardiac prin tulburări la nivelul generării şi conducerii
impulsurilor cum sunt prelungirea intervalului PQ; lărgirea complexului QRS; supresia automatismului
nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculară, flutter ventricular şi fibrilaţie ventriculară.
Scăderea forţei de contracţie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arterială, mergând până la
şoc cardiogen, în cazuri severe.
Simptome extracardiace
Pot apărea frecvent: cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată, parestezii, tremor, greaţă, constipaţie şi xerostomie.
În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.
În cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenţă, comă şi stop
respirator.
Tratament
În plus faţă de măsurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale şi dacă e nevoie, acestea vor fi
susţinute într-un serviciu de terapie intensivă.
Defibrilarea precum şi perfuzia cu dopamină şi izoproterenol sunt eficiente în controlul ritmului cardiac şi a
tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare măsuri generale de
susţinere cum sunt respiraţie artificială asistată şi masaj cardiac extern.
Încercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitată. Datorită legării în proporţie mare de
proteinele plasmatice (> 95%) şi volumului mare de distribuţie, hemodializa este ineficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03
Clorhidratul de propafenonă aparţine antiaritmicelor din grupul IC al clasificării Vaughan Williams, fiind un
blocant al canalelor de sodiu cu activitate stabilizatoare de membrană. Blochează pătrunderea Na
+ mai ales în
faza rapidă a depolarizării (faza 0 a potenţialului de acţiune), deprimând mult viteza depolarizării sistolice.
De asemenea, are şi un efect slab beta-blocant şi blocant al canalului de calciu, care nu sunt relevante la
concentraţiile terapeutice. Propafenona scade viteza de conducere a impulsului (efect dromotrop negativ),
creşte pragul de excitabilitate şi prelungeşte perioada refractară efectivă. Conducerea impulsului la nivelul
căilor accesorii, ca în sindromul WPW, este inhibată, prin prelungirea perioadei refractare sau blocarea căii
de conducere, atât în sens anterograd, cât mai ales retrograd.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Propafenona este un amestec racemic de S- şi R-propafenonă.
Distribuţia
Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 1,9 până la 3,0 L/kg.
Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentraţie şi a scăzut de la
97,3% la 0,25 ng/mL până la 91,3% la 100 ng/mL.
Metabolizare şi eliminare
Există două şabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienţi,
medicamentul este metabolizat rapid şi extensiv cu un timp de înjumătăţire la eliminare de 2-10 ore
(metabolizatori rapizi). Aceşti pacienţi metabolizează propafenona în 2 metaboliţi activi: 5-
hidroxipropafenonă care este formată de CYP2D6 şi N-depropilpropafenona (norpropafenonă) care este
formată de CYP3A4 şi CYP1A2. La mai puţin de 10% din pacienţi, metabolismul propafenonei este mai
lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formează sau se formează puţin (metabolizatori lenţi). Timpul de
înjumătăţire la eliminare variază de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi şi între 10 şi 32 ore pentru
metabolizatorii lenţi. Clearance-ul propafenonei este între 0,67 şi 0,81 L/h/kg.
Deoarece starea de echilibru se atinge în ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelaşi indiferent
de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toţi pacienţii.
Linearitate/non-linearitate
În cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabilă a hidroxilării (CYP2D6) determină o farmacocinetică
nonliniară. La metabolizatorii lenţi, propafenona are o farmacocinetică liniară.
Variabilitatea inter- şi intra-individuală
În cazul clorhidratului de propafenonă există un grad considerabil de variabilitate individuală al
farmacocineticii datorat în mare parte efectului de prim pasaj hepatic şi farmacocineticii nonliniare a
metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesită ca doza să fie crescută cu atenţie
la pacienţi, acordând o atenţie deosebită la apariţia semnelor clinice şi electrocardiografice de toxicitate.
Vârstnici
Expunerea la propafenonă la subiecţii în vârstă cu funcţie renală normală este înalt variabilă şi nu diferă
semnificativ de subiecţii sănătoşi tineri. Expunerea la 5-hidroxipropafenonă a fost similară, dar expunerea la
glucuronidele propafenonei a fost dublă.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, expunerea la propafenonă şi la 5-hidroxipropafenonă a fost similară cu
cea de la grupul de control sănătos, însă a fost observată acumularea de metaboliţi glucuronidaţi. Clorhidratul
de propafenonă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală renală.
Insuficienţă hepatică
Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orală crescută şi un timp de înjumătăţire crescut la pacienţii cu
afectare hepatică. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu boală hepatică.
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari şi copii cu vârste cuprinse între 3 zile şi 7,5 ani variază de la
0,13 până la 2,98 L/h/kg după administrarea intravenoasă sau orală, fără o legătură clară cu vârsta.
Concentraţiile propafenonei la starea de echilibru după doză orală la 47 copii cu vârste între 1 zi şi 10,3 ani
(media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu vârsta peste 1 an, în comparaţie cu cei cu vârsta sub 1
an. Deşi a existat o variabilitate interindividuală mare, monitorizarea EKG pare să fie mai potrivită pentru
ajustarea dozelor decât concentraţiile plasmatice de propafenonă.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrare de doze repetate
În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate de propafenonă i.v. s-a observat apariţia de
tulburări neregulate reversibile ale spermatogenezei la maimuţe (de la 2 mg/kg/zi), iepuri (de la 0,5 mg/kg/zi)
şi câini (de la 5 mg/kg/zi), însă nu şi la şobolani. La om, scăderea reversibilă a numărului de spermatozoizi a
fost observată în cazuri izolate.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Studiile in vitro şi in vivo nu au demonstrat potenţial mutagen pentru propafenonă.
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au adus dovezi pentru un potenţial carcinogen al
propafenonei.
Toxicitate aupra funcţiei de reproducere
Deşi studiile aupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au oferit dovezi de apariţie a unor
disfuncţii, la diferite alte specii animale au fost observate tulburări ale spermatogenezei. La om, în unele
cazuri a apărut o scădere reversibilă a numărului de spermatozoizi. Toxicitatea embrio-fetală a fost observată
la şobolani şi iepuri, nivelul fără reacţii adverse fiind de 15 mg/kg/zi la speciile mai sensibile. Mortalitatea
crescută a nou-născuţilor a apărut în situaţia unor dozaje toxice pentru mamă. Nu sunt disponibile studii cu
privire la posibilele efecte pe termen lung ale expunerii prenatale sau postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat.
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Pentru administrarea în perfuzie, soluţia injectabilă de Rytmonorm nu trebuie diluată cu ser fiziologic
deoarece poate produce creşterea temperaturii şi precipitarea substanţei.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, clasa hidrolitică I, de capacitate 20 ml, a câte 20 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7094/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
