DAROB 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darob 80 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 80 mg clorhidrat de sotalol.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 26,75 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, convexe doar pe una din fețe, de culoare albă până la aproape albă, având marcate pe
fața convexă ″80″ și pe cealaltă față o crestătură largă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmie ventriculară simptomatică severă.
Tahiaritmie supraventriculară simptomatică ce necesită tratament, de exemplu:
- Prevenirea fibrilaţiei atriale cronice după cardioversie;
- Prevenirea fibrilaţiei atriale paroxistice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Iniţierea tratamentului cu Darob în cazul aritmiilor ventriculare necesită o monitorizare cardiacă atentă şi se
poate efectua numai dacă este disponibil echipamentul de resuscitare de urgenţă şi dacă este asigurată
posibilitatea monitorizării.
În timpul tratamentului, trebuie efectuate controale periodice (de exemplu: ECG standard o dată pe lună,
ECG Holter - la fiecare 3 luni sau la nevoie ECG de efort). În cazul influențării parametrilor individuali, cum
este prelungirea intervalului de timp QRS, respectiv QT cu mai mult de 25% sau intervalului PR cu mai mult
de 50%, sau prelungirea intervalului QT la mai mult de 500 ms sau o creştere a numărului sau a severităţii
aritmiilor cardiace, se impune reevaluarea tratamentului.
Doze
Tahiaritmii ventriculare simptomatice severe
Doza iniţială este de 80 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi
crescută la 80 mg clorhidrat de sotalol de trei ori pe zi sau la 160 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi.
2
În cazul unor aritmii ce pun în pericol viaţa pacientului şi la care se constată ineficienţa dozei, aceasta poate
fi crescută la 480 mg clorhidrat de sotalol pe zi în două sau trei doze. În aceste cazuri, dozele trebuie crescute
numai dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul apariţiei unor reacţii adverse grave (cum este, în
special, efectul proaritmic).
Creşterea dozei se poate face abia după un interval de cel puţin 2-3 zile.
Fibrilaţie atrială
Doza iniţială este de 80 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi. Dacă doza este bine tolerată, dar nu a fost
eficace, poate fi crescută la 80 mg clorhidrat de sotalol de trei ori pe zi. Această doză nu trebuie depăşită la
pacienţii cu fibrilaţie atrială paroxistică.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială cronică, dacă doza iniţială a fost bine tolerată, dar nu a fost eficace, aceasta
poate fi crescută dar nu trebuie să depăşească 160 mg clorhidrat de sotalol.
Creşterea dozei se poate face abia după un interval de cel puţin 2-3 zile.
Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece la pacienţii cu afectarea funcţiei renale, clorhidratul de sotalol se poate acumula în timpul
administrării repetate, doza trebuie ajustată conform clearance-ului renal, monitorizându-se frecvenţa
cardiacă (nu trebuie să fie 60 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 12 ore. La pacienții
cu un clearance-ul creatininei între 30 și 59 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 24 ore. La
pacienții cu clearance-ul creatininei între 10 şi 29 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 36 până la 48
ore. La pacienții cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min, doza trebuie individualizată (se administrează un
sfert din doza recomandată).
Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă severă, trebuie urmăriţi atent în
perioada de creştere a dozei medicamentului antiaritmic (pe monitor). În timpul tratamentului trebuie
efectuate controale periodice.
La pacienţii cu infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace sau care au utilizat tratament de lungă durată, doza
trebuie scăzută treptat, pe o perioadă lungă de timp, deoarece întreruperea bruscă a tratamentului poate
deteriora starea clinică.
Durata tratamentului va fi stabilită de medicul curant.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Darob nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
În lipsa unor experienţe terapeutice adecvate, clorhidratul de sotalol nu poate fi utilizat la aceste grupe de
vârstă.
Pacienţi vârstnici
În cazul tratamentului administrat pacienţilor vârstnici, este posibilă o afectare a funcţiei renale.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite înainte de mese, întregi şi cu o cantitate suficientă de lichide (un pahar cu
apă).
Darob nu trebuie administrat în timpul meselor, deoarece absorbţia substanţei active (clorhidratul de sotalol)
din tractul gastrointestinal poate fi diminuată de administrarea concomitentă a alimentelor (în special, lapte şi
produse lactate). Creşterea dozei trebuie luată în considerare doar dacă pacientul a primit tratamentul pentru
cel puţin 2-3 zile.
4.3 Contraindicaţii
Darob comprimate nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
- Hipersensibilitate cunoscută la clorhidratul de sotalol, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1;
3
- Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA; insuficienţă cardiacă congestivă;
- Infarct miocardic acut;
- Şoc;
- Anestezie care duce la scăderea debitului cardiac;
- Bloc atrioventricular (AV) de grad II sau III; în condiţiile inexistenţei unui pacemaker funcţional;
- Bloc sinoatrial;
- Boala nodului sinusal;
- Bradicardie (<50 bătăi/min);
- Factori de risc pentru torsada vârfurilor (de exemplu prezenţa intervalului QT prelungit);
- Hipopotasemie;
- Hipomagnezemie;
- Hipotensiune arterială;
- Boală arterială periferică obstructivă, stadiu avansat;
- Boală pulmonară obstructivă cronică;
- Acidoză metabolică;
- Feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4)
-
Este contraindicată administrarea intravenoasă a antagoniştilor de calciu de tip verapamil sau diltiazem sau a
altor medicamente antiaritmice (cum este disopiramida) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de sotalol (cu
excepţia terapiei intensive).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Anestezie
Similar administrării altor medicamente beta-blocante, sotalolul trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii care
urmează să efectueze o intervenţie chirurgicală şi cărora li se administrează anestezice.
Anafilaxie
Clorhidratul de sotalol poate creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice din cauza
proprietăţilor de blocare a receptorilor beta. Prin urmare, pot surveni reacţii anafilactice exacerbate la
pacienţii cu antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate şi la cei care primesc terapie desensibilizantă.
Pacienţii, care au avut un atac de cord sau au un debit cardiac scăzut, sunt foarte predispuşi la intensificarea
aritmiilor cardiace (proaritmii).
Darob trebuie administrat la aceasta categorie de pacienți doar dacă este absolut indicat.
Este posibil ca aceştia să nu prezinte răspuns la doza standard de epinefrină utilizată pentru tratamentul
reacţiilor alergice.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală trebuie administrate doze reduse și trebuie monitorizați cu privire la
valorile creatininei.
Trebuie să se aibă în vedere faptul că funcția renală poate fi afectată la pacienții vârstnici.
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom (vezi pct. 4.3), clorhidratul de sotalol trebuie administrat numai după blocarea
receptorilor α
Diabet zaharat
Este recomandată monitorizarea medicală a pacienților cu diete stricte și a celor cu diabet zaharat la care
valorile glicemiei prezintă fluctuații majore (mascând stări de hipoglicemice).
Iniţierea tratamentului cu Darob în cazul aritmiilor ventriculare necesită o monitorizare cardiacă atentă în
faza de ajustare a terapiei antiaritmice şi se poate efectua numai dacă este disponibil echipamentul de
resuscitare de urgenţă şi dacă este asigurată posibilitatea monitorizării. În timpul tratamentului sunt necesare
verificări regulate.
Hipertiroidism
4
Simptomele adrenergice pot fi mascate. La pacienţii la care se suspectează prezenţa tireotoxicozei
tratamentul trebuie efectuat cu precauţie în vederea evitării simptomatologiei de oprire bruscă a beta-
blocantelor. Aceasta ar putea duce la potenţarea simptomelor de hipertiroidism, inclusiv criză tireotoxică.
Boli vasculare periferice, cum este sindromul Raynaud şi claudicaţia intermitentă: durerile pot fi mai
accentuate, în special la iniţierea tratamentului.
Proaritmie
Principala reacție adversă a medicației antiaritmice la pacienții cu antecedente de infarct miocardic sau
insuficiență ventriculară este agravarea aritmiilor preexistente sau declanșarea unor aritmii noi.
Substanţele care prelungesc intervalul QT pot de asemenea să declanşeze torsada vârfurilor, o manifestare cu
forme multiple a tahicardiei ventriculare, asociată cu prelungirea intervalului QT.
Experienţa acumulată până în prezent evidenţiază o corelaţie între riscul de apariţie a torsadei vârfurilor şi
prelungirea intervalului QT, scăderea frecvenţei cardiace, scăderea potasemiei şi magneziemiei (posibil drept
consecinţă a utilizării diureticelor) şi nivelurile plasmatice înalte de clorhidrat de sotalol (posibil cauzate de
supradozaj sau de insuficienţa renală) şi utilizarea concomitentă a acestuia cu alte medicamente cum sunt
antidepresive sau medicamente antiaritmice din clasa 1 corelaţi cu torsada vârfurilor.
Se pare că femeile au un risc mai mare de a dezvolta torsada vârfurilor.
Incidența apariției torsadei vârfurilor este dependentă de doză. Torsada vârfurilor apare la scurt timp după
inițierea tratamentului sau creșterea dozei și se termină brusc la majoritatea pacienților.
Deşi majoritatea cazurilor de torsadă a vârfurilor sunt tranzitorii sau asociate simptomatologiei (de exemplu,
sincopă), această tulburare poate degenera la fibrilaţie ventriculară.
În studiile clinice efectuate la pacienți cu TV/FV incidența proaritmiilor severe a fost < 2% la doze de până
la 320 mg. Incidența s-a dublat la doze mai mari.
Alţi factori de risc pentru torsada vârfurilor includ prelungirea marcată a intervalului QTc şi antecedentele
de cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă decompensată. Pacienţii cu tahicardie ventriculară persistentă şi
antecedente de insuficienţă cardiacă decompensată au cel mai mare risc de a dezvolta proaritmii severe (7%).
Apariţia proaritmiilor este de aşteptat nu numai după iniţierea tratamentului, dar şi la fiecare creştere a dozei.
Această reacţie adversă debutează de obicei în interval de 7 zile după iniţierea tratamentului sau după
creşterea dozei. Utilizarea unei doze zilnice de iniţiere de 80 mg şi creşterea progresivă a dozei reduc riscul
de apariţie a proaritmiilor (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Darob trebuie utilizat cu precauţie
atunci când durata intervalului QTc depăşeşte 500 ms; trebuie să se aibă în vedere scăderea dozei sau
întreruperea terapiei în cazul în care intervalul QT creşte peste 550 ms. Având în vedere numeroasele riscuri
asociate cu torsada vârfurilor, tratamentul trebuie administrat cu precauţie, indiferent de durata intervalului
QTc.
Psoriazis
Beta-blocantele pot provoca, în cazuri individuale, apariţia psoriazisului. Poate apărea exacerbarea
simptomelor bolii sau exantem psoriaziform.
Întrerupere bruscă
Pacienții care întrerup terapia cu beta-blocante trebuie monitorizați pentru depistarea hipersensibilității la
catecolamine.Cazuri de agravare a anginei pectorale, aritmie şi, în unele cazuri, de infarct miocardic au fost
raportate ocazional după oprirea bruscă a terapiei cu beta-blocante. De aceea se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor care întrerup terapia cronică cu Darob, mai ales a celor cu cardiopatie ischemică. Dacă
este posibil, doza trebuie redusă progresiv pe durata a 1-2 săptămâni. Deoarece boala coronariană este
frecventă şi poate rămâne nedepistată la pacienţii trataţi cu Darob, insuficienţa coronariană ocultă poate fi
depistată la pacienţii cu aritmie după oprirea bruscă a terapiei.
Insuficienţă cardiacă
Beta-blocantele pot duce la o scădere suplimentară a forţei contractile a miocardului şi la insuficienţă
cardiacă severă. Se recomandă precauţie în cazul iniţierii tratamentului la pacienţii cu disfuncţie ventriculară
5
stângă (de exemplu, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi digitalice etc.). Se
recomandă utilizarea unei doze de iniţiere mici şi creşterea cu precauţie a dozelor.
Infarct miocardic recent
La pacienții post-infarct miocardic cu insuficiență ventriculară stângă trebuie evaluat raportul dintre risc și
beneficiu al administrării Darob.
Monitorizarea atentă și ajustarea dozei sunt critice în timpul inițierii și urmăririi tratamentului.
Rezultatele negative ale studiilor clinice cu medicamente antiaritmice (de exemplu, creșterea aparentă a
mortalității) indică faptul că Darob trebuie evitat la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng < 40%
fără aritmii ventriculare grave.
Modificări ale echilibrului electrolitic
Darob nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie înainte de refacerea
echilibrului, deoarece acestea pot prelungi intervalului QT şi creşte riscul de apariţie a torsadei vârfurilor. În
caz de diaree severă sau persistentă sau de administrare concomitentă de medicamente care provoacă o
pierdere de magneziu şi/sau de potasiu, se va monitoriza îndeaproape echilibrul electrolitic şi cel acido-bazic.
Prezenţa în urină a clorhidratului de sotalol poate duce la determinarea fotometrică a metanefrinelor la valori
false crescute.
Modificări ale electrocardiogramei
O prelungire marcată a intervalului QT > 550 ms poate fi sugestivă pentru toxicitate şi trebuie evitată.
Bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 50 bătăi/minut) a fost observată la 13% din numărul total de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice şi trataţi cu Darob. Bradicardia per se creşte riscul de apariţie a torsadei
vârfurilor. Pauza sinusală, blocul sinoatrial şi disfuncţia de nod sinusal au survenit la mai puţin de 1% din
numărul total de pacienţi. Incidenţa blocului AV de grad II sau III este de aproximativ 1%.
În cazul unui tratament asociat cu antiaritmice din clasa I, vor fi evitate acele substanţe care pot prelungi
complexul QRS (parametru în ECG) (în special substanţe similare chinidinei), deoarece se poate ajunge la o
prelungire excesiva a intervalului QT cu riscul declanşării unei aritmii ventriculare. De asemenea, din cauza
posibilităţii prelungirii excesive a intervalului QT, se va evita administrarea concomitentă cu alte
antiaritmice din clasa III.
În caz de diaree severă sau persistentă sau de administrare concomitentă de medicamente care provoacă o
pierdere de magneziu şi/sau de potasiu, se va monitoriza îndeaproape echilibrul electrolitic şi cel acido-bazic.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Darob nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocante ale canalelor de calciu
Utilizarea concomitentă de medicamente beta-blocane cu antagonişti de calciu, poate determina o scădere
drastică a tensiunii arteriale, bradicardie, disfuncţii ale conducerii atrioventriculare și insufuciență cardiacă.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de beta-blocante cu antagoniști de calciu, cum sunt verapamil
sau diltiazem datorită efectelor aditive asupra conducerii atrioventriculare și a funcției ventriculare.
În cazul pacienţilor care urmează un tratament cu clorhidrat de
sotalol, este contraindicată administrarea
intravenoasă a antagoniştilor de calciu de tip verapamil şi diltiazem sau a altor antiaritmice (ca
disopiramida), cu excepţia celor aflaţi în terapie intensivă.
Antiaritmice
Terapia asociată cu medicamentele antiaritmice din clasa I (în special, substanţe de tipul chinidinei) şi alte
medicamente antiaritmice din clasa III poate duce la prelungirea excesivă a intervalului QT, prelungire
asociată cu un risc crescut de apariţie a aritmiilor ventriculare.Utilizarea concomitentă a clorhidratului de
6
sotalol cu alte medicamente cu proprietăţi de blocare a receptorilor beta-adrenergici, poate avea efecte
secundare de clasă II (scăderea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace).
Noradrenalina, clonidia și inhibitori MAO
Administrarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu noradrenalina sau cu inhibitori MAO sau
întreruperea bruscă a tratamentului concomitent cu clonidină, poate duce la o creştere importantă a tensiunii
arteriale.
Blocante neuromusculare precum tubocurarină
Blocajul neuromuscular indus de tubocurarină, poate fi potenţat de efectul blocant beta-adrenergic al
clorhidratului de sotalol.
Insulina și antidiabeticele orale
Folosirea concomitentă a clorhidratului de sotalol şi a insulinei sau a antidiabeticelor orale poate să inducă
apariţia hipoglicemiei, mai ales în cazul asocierii cu efort fizic. Simptomele acestei stări pot fi mascate.
Diuretice cu depleție potasică
Când este necesară administrarea concomitentă a unui medicament diuretic cu depleţie potasică (de exemplu,
furosemid, hidroclorotiazidă), sau alte medicamente care cauzează o pierdere de potasiu şi magneziu, există
riscul apariţiei aritmiilor cauzate de nivelul scăzut de potasiu din sânge.
Hipopotasemia și hipomagneziemia pot apărea, crescând riscul declanșării tosadei vârfurilor.
Alte medicamente cu depleție potasică
Amfotericina B (administrată i.v.), corticosteroizi (administrați sistemic) și unele laxative pot fi asociate cu
apariția hipopotasemiei. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului și corectarea
hipopotasemiei dacă aceasta apare în timpul administrării concomitente cu sotalol.
Alte medicamente care prelungesc intervalul QT
Administrarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum
sunt: antidepresivele triciclice şi tetraciclice (imipramină, maprotilină), antihistaminice (astemizol,
terfenadină), antibiotice chinolone (de exemplu, sparfloxacină), antibiotice macrolide (eritromicină),
probucol, haloperidol, halofantrină sau terodilină, creşte riscul de apariţie a unui efect proaritmic (Torsada
vârfurilor).
Pacienţii care utilizează concomitent clorhidrat de sotalol şi antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine,
narcotice, opioide, antihipertensive, diuretice sau vasodilatatoare, pot manifesta scăderi accentuate ale
tensiunii arteriale.
Glicozide digitalice
Dozele unice și multiple de sotalol nu afectează în mod semnificativ nivelul seric de digoxină. Efectele
proaritmice au fost mai frecvente la pacienții tratați concomitent cu sotalol și glicozide digitalice. Acestea
pot fi corelate cu prezența insuficienței cardiace congestive, un factor de risc cunoscut pentru efectul
proaritmogen, la pacienții tratați cu glicozide digitalice.
Efectele dromotrop şi cronotrop negative ale clorhidratului de sotalol pot fi crescute în cazul în care se
folosesc concomitent rezerpina, clonidina, alfa-metildopa, guanfacina sau glicozidele cardiace.
Agoniști ai receptorilor beta-2
În cazul utilizării concomitente a clorhidratului de sotalol cu agonişti ai receptorilor beta-2, cum sunt
salbutamol, terbutalină şi izoprenalină, e posibil să se impună creşterea dozei acestor medicamente.
Interferență cu teste serologice
Prezența sotalolului în urină poate determina valori fals crescute ale metanefrinei obținute în urma analizelor
fotometice.
La pacienţii trataţi cu clorhidrat de sotalol şi în cazul în care se suspectează un feocromocitom, urina ar
trebui să fie examinată prin metoda HPLC cu extracţie în fază solidă.
Utilizarea sotalol poate duce la rezultate pozitive în cazul controalelor antidoping.
Folosirea sotalol ca şi agent de dopaj poate deteriora starea de sănătate.
7
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu antagonişti de calciu de tipul nifedipinei, poate potenţa
efectul acestuia de scădere a tensiunii arteriale; este posibilă suprimarea activităţii nodului sinusal.
Efectele inotrop negative ale clorhidratului de sotalol se pot adăuga la cele ale anestezicelor, narcoticelor,
respectiv antiaritmicelor.
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu antidepresive triciclice sau alcool, ar trebui evitată,
deoarece este posibilă apariţia unor tulburări de ritm ventricular (s-au raportat cazuri individuale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există studii clinice cu privire la efectele acestui medicament asupra fertilității. Nu sunt disponibile date
privind fertilitatea la animale.
Sarcina
Utilizarea clorhidratului de sotalol în timpul sarcinii se recomandă doar după evaluarea exactă a riscurilor şi
beneficiilor, deoarece, până în prezent nu există date suficiente cu privire la efectele asupra femeilor gravide.
Studiile la animale au demonstrat că acesta are un potenţial toxic pentru reproducere (vezi pct 5.4).
Medicamentul trece prin placentă şi atinge concentraţii active în sângele fătului şi îi poate provoca acestuia
bradicardie, hipotensiune şi hipoglicemie. Astfel, terapia trebuie întreruptă cu 48 - 72 h înainte de naştere.
După naştere nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se exclude riscul blocării receptorilor
beta-adrenergici.
Alăptarea
O cantitate semnificativă de clorhidrat de sotalol este eliminat prin laptele matern (20% - 23% din doza
maternă). Nu se recomandă folosirea clorhidratului de sotalol în timpul alăptării. Dacă acest medicament se
administrează în timpul alăptării, sugarii trebuie supravegheaţi pentru a se exclude riscul blocării receptorilor
beta-adrenergici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar şi atunci când este utilizat conform instrucţiunilor medicului, acest medicament poate încetini viteza de
reacţie a pacientului, având astfel o influenţă negativă asupra capacităţii de conducere a autovehiculelor sau
de folosire a utilajelor. Aceste efecte se produc în principal la începutul tratamentului, la creşterea dozei, la
schimbarea tratamentului sau în combinaţie cu alcoolul.
4.8 Reacţii adverse
Darob este bine tolerat de majoritatea pacienţilor. Cele mai frecvente reacţii adverse se datorează
proprietăţilor beta-blocante.
Reacţiile adverse sunt în general tranzitorii şi întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului este
necesară în cazuri rare. Acestea sunt dispnee, fatigabilitate, ameţeli, cefalee, febră, bradicardie marcată şi/sau
hipotensiune arterială. De obicei, aceste reacţii adverse dispar după reducerea dozei. Principalele reacţii
adverse sunt consecinţe ale proaritmiei, inclusiv torsada vârfurilor.
Evaluarea efectelor adverse în funcţie de frecvenţa apariţiei lor:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi <1/100)
Rare: (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare: (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvență necunoscută: Creşterea nivelului total de colesterol şi a trigliceridelor, scăderea colesterolului
HDL, hipoglicemie.
Tulburări psihice
8
Frecvente: Anxietate, confuzie, tulburări de somn, modificări ale dispoziţiei, depresie.
Cu frecvență necunoscută: Halucinații, vise neobișnuite.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Sincope, stări presincopale, ameţeli,cefalee, parestezii.
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: Tulburări de vedere, conjunctivită, keratoconjunctivită, reducerea fluxului
lacrimal (în special pentru purtătorii de lentile de contact).
Tulburări cardiace
Frecvente: Torsada vârfurilor, aritmie, dureri în piept, accentuarea insuficienţei cardiace, bradicardie,
palpitaţii, prelungirea intervalului QT, tulburări de conducere AV, tahicardie ventriculară, exacerbarea
anginei pectorale.
Cu frecvență necunoscută: Stop cardiac.
Tulburări vasculare
Frecvente: Accentuarea afecțiunilor obstructive periferice, membre reci.
Tulburări respiratorii, toracice mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Dureri abdominale, greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, flatulenţă.
Cu frecvență necunoscută: Xerostomie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate
Cu frecvență necunoscută: Medicamentele cu proprietăţi de blocare a beta-receptorilor pot provoca foarte rar
psoriazis şi pot agrava simptomele acestei boli sau pot provoca erupţii cutanate similare psoriazisului.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Spasme musculare.
Tulburări ale
aparatului genital şi sânului
Frecvente: Disfuncţie erectilă.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: Accentuarea stării de slăbiciune, pirexie, fatigabilitate, edem.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Hipotensiune.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După supradozajul intenționat sau accidental cu clorhidrat de sotalol s-au înregistrat foarte rar cazuri de
deces. Hemodializa reduce semnificativ concentrațiile plasmatice de clorhidrat de sotalol.
9
Simptomele și tratamentul supradozajului: Semnele cele mai frecvente care pot apărea după supradozaj sunt
bradicardia, insuficiența cardiacă congestivă, hipotensiunea arterială, bronhospasmul și hipoglicemia. Datele
clinice sugerează că în cazul supradozajului masiv intenționat cu clorhidrat de sotalol (2-16 g) pot să apară:
hipotensiunea arterială, prelungirea intervalului QT, complexe ventriculare premature, tahicardia
ventriculară, torsada vârfurilor.
În caz de supradozaj, tratamentul cu clorhidrat de sotalol trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat
cu atenţie.
În plus, dacă este necesar, trebuie luate următoarele măsuri terapeutice:
Bradicardie: Atropina (0,5 până la 2 mg i.v.), altă substanţă activă cu proprietăţi anticolinergice, un
agonist beta-adrenergic (izoprenalina, 5 micrograme per minut, până la 25 micrograme, i.v. lent ) sau
instalarea de pacemaker transvenos.
Bloc cardiac (de grad II sau III): instalarea de pacemaker transvenos.
Hipotensiune arterială: Adrenalina (epinefrină) ar putea fi mai benefică decât izoprenalina sau
norepinefrină, în funcţie de contextul predominant.
Bronhospasm: Aminofilină sau aerosol cu agoniști ai receptorilor beta-2.
Torsada vârfurilor: cardioconversie electrică, instalarea de pacemaker transvenos, epinefrină şi/sau
sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiaritmice din clasa III cu proprietăţi de blocare a receptorilor beta-adrenergici,
codul ATC: C07AA07.
Clorhidratul de sotalol este un blocant neselectiv beta-adrenergic fără activitate simpatomimetică intrinsecă
sau stabilizator de membrană și are solubilitate lipidică redusă. În cadrul clasei blocanților beta-adrenergici,
are caracteristici ale ambelor clase antiaritmice II și III.
Clorhidratul de sotalol D, L este un antiaritmic hidrofil din clasa III cu proprietăţi marcante de blocare a
receptorilor beta-adrenergici. Efectul antiaritmic din clasa III are la bază prelungirea acută a fazei terminale a
potenţialului de acţiune monofazic fără influenţarea timpului de conducere. Perioada refractară absolută se
prelungeşte. Acest mecanism de acţiune electrofiziologic este asociat atât cu izomerul cu rotire spre dreapta
cât şi cu cel cu rotire spre stânga şi a fost detectat în atrii, nodul AV, căile accesorii şi în ventriculi.
Blocajul beta-adrenergic, fără acţiune intrinsecă simpatomimetică, asociat cu izomerul levo-, blochează
aproximativ egal receptorii beta-1 şi beta-2. În funcţie de tonusul simpatic, substanţa reduce frecvenţa
cardiacă, contractilitatea miocardului, activitatea reninei plasmatice, şi creşte timpul de conducere AV.
Aceasta poate determina creşterea tonusului musculaturii netede prin inhibarea receptorilor beta-2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție și Distribuție
Clorhidratul de sotalol este absorbit în proporţie de 75-90% din tractul gastro-intestinal. Datorită absenţei
efectului de prim pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută este de 75-90%. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 2-3 ore de la administrarea orală.
Volumul de distribuţie este de 1,6 – 2,4 L/kg și nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
În plasmă nu au fost detectaţi metaboliţi farmacologic activi.
Eliminare
Clorhidratul de sotalol se elimină exclusiv prin rinichi. Clearance-ul renal este de 120 ml/min şi corespunde
clearance-ului corporal total.
10
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 15 ore. În cazul insuficienţei renale terminale, acesta
poate creşte la 42 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea cronică, genotoxicitatea şi carcinogenicitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat efecte teratogene în
urma administrării clorhidratului de sotalol. Administrat într-o cantitate mai mare decât doza terapeutică
umană, medicamentul a produs efecte embrioletale la şobolani şi iepuri, precum şi scăderea greutăţii la
naştere, scăderea densităţii receptorilor în creier şi modificări de comportament la şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidonglicolat de sodiu (Ph. Eur.)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (Ph. Eur.)
Amidon de porumb.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
11
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6672/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darob 80 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 80 mg clorhidrat de sotalol.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 26,75 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, convexe doar pe una din fețe, de culoare albă până la aproape albă, având marcate pe
fața convexă ″80″ și pe cealaltă față o crestătură largă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tahiaritmie ventriculară simptomatică severă.
Tahiaritmie supraventriculară simptomatică ce necesită tratament, de exemplu:
- Prevenirea fibrilaţiei atriale cronice după cardioversie;
- Prevenirea fibrilaţiei atriale paroxistice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Iniţierea tratamentului cu Darob în cazul aritmiilor ventriculare necesită o monitorizare cardiacă atentă şi se
poate efectua numai dacă este disponibil echipamentul de resuscitare de urgenţă şi dacă este asigurată
posibilitatea monitorizării.
În timpul tratamentului, trebuie efectuate controale periodice (de exemplu: ECG standard o dată pe lună,
ECG Holter - la fiecare 3 luni sau la nevoie ECG de efort). În cazul influențării parametrilor individuali, cum
este prelungirea intervalului de timp QRS, respectiv QT cu mai mult de 25% sau intervalului PR cu mai mult
de 50%, sau prelungirea intervalului QT la mai mult de 500 ms sau o creştere a numărului sau a severităţii
aritmiilor cardiace, se impune reevaluarea tratamentului.
Doze
Tahiaritmii ventriculare simptomatice severe
Doza iniţială este de 80 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi
crescută la 80 mg clorhidrat de sotalol de trei ori pe zi sau la 160 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi.
2
În cazul unor aritmii ce pun în pericol viaţa pacientului şi la care se constată ineficienţa dozei, aceasta poate
fi crescută la 480 mg clorhidrat de sotalol pe zi în două sau trei doze. În aceste cazuri, dozele trebuie crescute
numai dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul apariţiei unor reacţii adverse grave (cum este, în
special, efectul proaritmic).
Creşterea dozei se poate face abia după un interval de cel puţin 2-3 zile.
Fibrilaţie atrială
Doza iniţială este de 80 mg clorhidrat de sotalol de două ori pe zi. Dacă doza este bine tolerată, dar nu a fost
eficace, poate fi crescută la 80 mg clorhidrat de sotalol de trei ori pe zi. Această doză nu trebuie depăşită la
pacienţii cu fibrilaţie atrială paroxistică.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială cronică, dacă doza iniţială a fost bine tolerată, dar nu a fost eficace, aceasta
poate fi crescută dar nu trebuie să depăşească 160 mg clorhidrat de sotalol.
Creşterea dozei se poate face abia după un interval de cel puţin 2-3 zile.
Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece la pacienţii cu afectarea funcţiei renale, clorhidratul de sotalol se poate acumula în timpul
administrării repetate, doza trebuie ajustată conform clearance-ului renal, monitorizându-se frecvenţa
cardiacă (nu trebuie să fie 60 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 12 ore. La pacienții
cu un clearance-ul creatininei între 30 și 59 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 24 ore. La
pacienții cu clearance-ul creatininei între 10 şi 29 ml/min, Darob trebuie administrat la fiecare 36 până la 48
ore. La pacienții cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min, doza trebuie individualizată (se administrează un
sfert din doza recomandată).
Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă severă, trebuie urmăriţi atent în
perioada de creştere a dozei medicamentului antiaritmic (pe monitor). În timpul tratamentului trebuie
efectuate controale periodice.
La pacienţii cu infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace sau care au utilizat tratament de lungă durată, doza
trebuie scăzută treptat, pe o perioadă lungă de timp, deoarece întreruperea bruscă a tratamentului poate
deteriora starea clinică.
Durata tratamentului va fi stabilită de medicul curant.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Darob nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
În lipsa unor experienţe terapeutice adecvate, clorhidratul de sotalol nu poate fi utilizat la aceste grupe de
vârstă.
Pacienţi vârstnici
În cazul tratamentului administrat pacienţilor vârstnici, este posibilă o afectare a funcţiei renale.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite înainte de mese, întregi şi cu o cantitate suficientă de lichide (un pahar cu
apă).
Darob nu trebuie administrat în timpul meselor, deoarece absorbţia substanţei active (clorhidratul de sotalol)
din tractul gastrointestinal poate fi diminuată de administrarea concomitentă a alimentelor (în special, lapte şi
produse lactate). Creşterea dozei trebuie luată în considerare doar dacă pacientul a primit tratamentul pentru
cel puţin 2-3 zile.
4.3 Contraindicaţii
Darob comprimate nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
- Hipersensibilitate cunoscută la clorhidratul de sotalol, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1;
3
- Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA; insuficienţă cardiacă congestivă;
- Infarct miocardic acut;
- Şoc;
- Anestezie care duce la scăderea debitului cardiac;
- Bloc atrioventricular (AV) de grad II sau III; în condiţiile inexistenţei unui pacemaker funcţional;
- Bloc sinoatrial;
- Boala nodului sinusal;
- Bradicardie (<50 bătăi/min);
- Factori de risc pentru torsada vârfurilor (de exemplu prezenţa intervalului QT prelungit);
- Hipopotasemie;
- Hipomagnezemie;
- Hipotensiune arterială;
- Boală arterială periferică obstructivă, stadiu avansat;
- Boală pulmonară obstructivă cronică;
- Acidoză metabolică;
- Feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4)
-
Este contraindicată administrarea intravenoasă a antagoniştilor de calciu de tip verapamil sau diltiazem sau a
altor medicamente antiaritmice (cum este disopiramida) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de sotalol (cu
excepţia terapiei intensive).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Anestezie
Similar administrării altor medicamente beta-blocante, sotalolul trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii care
urmează să efectueze o intervenţie chirurgicală şi cărora li se administrează anestezice.
Anafilaxie
Clorhidratul de sotalol poate creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice din cauza
proprietăţilor de blocare a receptorilor beta. Prin urmare, pot surveni reacţii anafilactice exacerbate la
pacienţii cu antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate şi la cei care primesc terapie desensibilizantă.
Pacienţii, care au avut un atac de cord sau au un debit cardiac scăzut, sunt foarte predispuşi la intensificarea
aritmiilor cardiace (proaritmii).
Darob trebuie administrat la aceasta categorie de pacienți doar dacă este absolut indicat.
Este posibil ca aceştia să nu prezinte răspuns la doza standard de epinefrină utilizată pentru tratamentul
reacţiilor alergice.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală trebuie administrate doze reduse și trebuie monitorizați cu privire la
valorile creatininei.
Trebuie să se aibă în vedere faptul că funcția renală poate fi afectată la pacienții vârstnici.
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom (vezi pct. 4.3), clorhidratul de sotalol trebuie administrat numai după blocarea
receptorilor α
Diabet zaharat
Este recomandată monitorizarea medicală a pacienților cu diete stricte și a celor cu diabet zaharat la care
valorile glicemiei prezintă fluctuații majore (mascând stări de hipoglicemice).
Iniţierea tratamentului cu Darob în cazul aritmiilor ventriculare necesită o monitorizare cardiacă atentă în
faza de ajustare a terapiei antiaritmice şi se poate efectua numai dacă este disponibil echipamentul de
resuscitare de urgenţă şi dacă este asigurată posibilitatea monitorizării. În timpul tratamentului sunt necesare
verificări regulate.
Hipertiroidism
4
Simptomele adrenergice pot fi mascate. La pacienţii la care se suspectează prezenţa tireotoxicozei
tratamentul trebuie efectuat cu precauţie în vederea evitării simptomatologiei de oprire bruscă a beta-
blocantelor. Aceasta ar putea duce la potenţarea simptomelor de hipertiroidism, inclusiv criză tireotoxică.
Boli vasculare periferice, cum este sindromul Raynaud şi claudicaţia intermitentă: durerile pot fi mai
accentuate, în special la iniţierea tratamentului.
Proaritmie
Principala reacție adversă a medicației antiaritmice la pacienții cu antecedente de infarct miocardic sau
insuficiență ventriculară este agravarea aritmiilor preexistente sau declanșarea unor aritmii noi.
Substanţele care prelungesc intervalul QT pot de asemenea să declanşeze torsada vârfurilor, o manifestare cu
forme multiple a tahicardiei ventriculare, asociată cu prelungirea intervalului QT.
Experienţa acumulată până în prezent evidenţiază o corelaţie între riscul de apariţie a torsadei vârfurilor şi
prelungirea intervalului QT, scăderea frecvenţei cardiace, scăderea potasemiei şi magneziemiei (posibil drept
consecinţă a utilizării diureticelor) şi nivelurile plasmatice înalte de clorhidrat de sotalol (posibil cauzate de
supradozaj sau de insuficienţa renală) şi utilizarea concomitentă a acestuia cu alte medicamente cum sunt
antidepresive sau medicamente antiaritmice din clasa 1 corelaţi cu torsada vârfurilor.
Se pare că femeile au un risc mai mare de a dezvolta torsada vârfurilor.
Incidența apariției torsadei vârfurilor este dependentă de doză. Torsada vârfurilor apare la scurt timp după
inițierea tratamentului sau creșterea dozei și se termină brusc la majoritatea pacienților.
Deşi majoritatea cazurilor de torsadă a vârfurilor sunt tranzitorii sau asociate simptomatologiei (de exemplu,
sincopă), această tulburare poate degenera la fibrilaţie ventriculară.
În studiile clinice efectuate la pacienți cu TV/FV incidența proaritmiilor severe a fost < 2% la doze de până
la 320 mg. Incidența s-a dublat la doze mai mari.
Alţi factori de risc pentru torsada vârfurilor includ prelungirea marcată a intervalului QTc şi antecedentele
de cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă decompensată. Pacienţii cu tahicardie ventriculară persistentă şi
antecedente de insuficienţă cardiacă decompensată au cel mai mare risc de a dezvolta proaritmii severe (7%).
Apariţia proaritmiilor este de aşteptat nu numai după iniţierea tratamentului, dar şi la fiecare creştere a dozei.
Această reacţie adversă debutează de obicei în interval de 7 zile după iniţierea tratamentului sau după
creşterea dozei. Utilizarea unei doze zilnice de iniţiere de 80 mg şi creşterea progresivă a dozei reduc riscul
de apariţie a proaritmiilor (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Darob trebuie utilizat cu precauţie
atunci când durata intervalului QTc depăşeşte 500 ms; trebuie să se aibă în vedere scăderea dozei sau
întreruperea terapiei în cazul în care intervalul QT creşte peste 550 ms. Având în vedere numeroasele riscuri
asociate cu torsada vârfurilor, tratamentul trebuie administrat cu precauţie, indiferent de durata intervalului
QTc.
Psoriazis
Beta-blocantele pot provoca, în cazuri individuale, apariţia psoriazisului. Poate apărea exacerbarea
simptomelor bolii sau exantem psoriaziform.
Întrerupere bruscă
Pacienții care întrerup terapia cu beta-blocante trebuie monitorizați pentru depistarea hipersensibilității la
catecolamine.Cazuri de agravare a anginei pectorale, aritmie şi, în unele cazuri, de infarct miocardic au fost
raportate ocazional după oprirea bruscă a terapiei cu beta-blocante. De aceea se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor care întrerup terapia cronică cu Darob, mai ales a celor cu cardiopatie ischemică. Dacă
este posibil, doza trebuie redusă progresiv pe durata a 1-2 săptămâni. Deoarece boala coronariană este
frecventă şi poate rămâne nedepistată la pacienţii trataţi cu Darob, insuficienţa coronariană ocultă poate fi
depistată la pacienţii cu aritmie după oprirea bruscă a terapiei.
Insuficienţă cardiacă
Beta-blocantele pot duce la o scădere suplimentară a forţei contractile a miocardului şi la insuficienţă
cardiacă severă. Se recomandă precauţie în cazul iniţierii tratamentului la pacienţii cu disfuncţie ventriculară
5
stângă (de exemplu, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi digitalice etc.). Se
recomandă utilizarea unei doze de iniţiere mici şi creşterea cu precauţie a dozelor.
Infarct miocardic recent
La pacienții post-infarct miocardic cu insuficiență ventriculară stângă trebuie evaluat raportul dintre risc și
beneficiu al administrării Darob.
Monitorizarea atentă și ajustarea dozei sunt critice în timpul inițierii și urmăririi tratamentului.
Rezultatele negative ale studiilor clinice cu medicamente antiaritmice (de exemplu, creșterea aparentă a
mortalității) indică faptul că Darob trebuie evitat la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng < 40%
fără aritmii ventriculare grave.
Modificări ale echilibrului electrolitic
Darob nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie înainte de refacerea
echilibrului, deoarece acestea pot prelungi intervalului QT şi creşte riscul de apariţie a torsadei vârfurilor. În
caz de diaree severă sau persistentă sau de administrare concomitentă de medicamente care provoacă o
pierdere de magneziu şi/sau de potasiu, se va monitoriza îndeaproape echilibrul electrolitic şi cel acido-bazic.
Prezenţa în urină a clorhidratului de sotalol poate duce la determinarea fotometrică a metanefrinelor la valori
false crescute.
Modificări ale electrocardiogramei
O prelungire marcată a intervalului QT > 550 ms poate fi sugestivă pentru toxicitate şi trebuie evitată.
Bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 50 bătăi/minut) a fost observată la 13% din numărul total de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice şi trataţi cu Darob. Bradicardia per se creşte riscul de apariţie a torsadei
vârfurilor. Pauza sinusală, blocul sinoatrial şi disfuncţia de nod sinusal au survenit la mai puţin de 1% din
numărul total de pacienţi. Incidenţa blocului AV de grad II sau III este de aproximativ 1%.
În cazul unui tratament asociat cu antiaritmice din clasa I, vor fi evitate acele substanţe care pot prelungi
complexul QRS (parametru în ECG) (în special substanţe similare chinidinei), deoarece se poate ajunge la o
prelungire excesiva a intervalului QT cu riscul declanşării unei aritmii ventriculare. De asemenea, din cauza
posibilităţii prelungirii excesive a intervalului QT, se va evita administrarea concomitentă cu alte
antiaritmice din clasa III.
În caz de diaree severă sau persistentă sau de administrare concomitentă de medicamente care provoacă o
pierdere de magneziu şi/sau de potasiu, se va monitoriza îndeaproape echilibrul electrolitic şi cel acido-bazic.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Darob nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocante ale canalelor de calciu
Utilizarea concomitentă de medicamente beta-blocane cu antagonişti de calciu, poate determina o scădere
drastică a tensiunii arteriale, bradicardie, disfuncţii ale conducerii atrioventriculare și insufuciență cardiacă.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de beta-blocante cu antagoniști de calciu, cum sunt verapamil
sau diltiazem datorită efectelor aditive asupra conducerii atrioventriculare și a funcției ventriculare.
În cazul pacienţilor care urmează un tratament cu clorhidrat de
sotalol, este contraindicată administrarea
intravenoasă a antagoniştilor de calciu de tip verapamil şi diltiazem sau a altor antiaritmice (ca
disopiramida), cu excepţia celor aflaţi în terapie intensivă.
Antiaritmice
Terapia asociată cu medicamentele antiaritmice din clasa I (în special, substanţe de tipul chinidinei) şi alte
medicamente antiaritmice din clasa III poate duce la prelungirea excesivă a intervalului QT, prelungire
asociată cu un risc crescut de apariţie a aritmiilor ventriculare.Utilizarea concomitentă a clorhidratului de
6
sotalol cu alte medicamente cu proprietăţi de blocare a receptorilor beta-adrenergici, poate avea efecte
secundare de clasă II (scăderea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace).
Noradrenalina, clonidia și inhibitori MAO
Administrarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu noradrenalina sau cu inhibitori MAO sau
întreruperea bruscă a tratamentului concomitent cu clonidină, poate duce la o creştere importantă a tensiunii
arteriale.
Blocante neuromusculare precum tubocurarină
Blocajul neuromuscular indus de tubocurarină, poate fi potenţat de efectul blocant beta-adrenergic al
clorhidratului de sotalol.
Insulina și antidiabeticele orale
Folosirea concomitentă a clorhidratului de sotalol şi a insulinei sau a antidiabeticelor orale poate să inducă
apariţia hipoglicemiei, mai ales în cazul asocierii cu efort fizic. Simptomele acestei stări pot fi mascate.
Diuretice cu depleție potasică
Când este necesară administrarea concomitentă a unui medicament diuretic cu depleţie potasică (de exemplu,
furosemid, hidroclorotiazidă), sau alte medicamente care cauzează o pierdere de potasiu şi magneziu, există
riscul apariţiei aritmiilor cauzate de nivelul scăzut de potasiu din sânge.
Hipopotasemia și hipomagneziemia pot apărea, crescând riscul declanșării tosadei vârfurilor.
Alte medicamente cu depleție potasică
Amfotericina B (administrată i.v.), corticosteroizi (administrați sistemic) și unele laxative pot fi asociate cu
apariția hipopotasemiei. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului și corectarea
hipopotasemiei dacă aceasta apare în timpul administrării concomitente cu sotalol.
Alte medicamente care prelungesc intervalul QT
Administrarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum
sunt: antidepresivele triciclice şi tetraciclice (imipramină, maprotilină), antihistaminice (astemizol,
terfenadină), antibiotice chinolone (de exemplu, sparfloxacină), antibiotice macrolide (eritromicină),
probucol, haloperidol, halofantrină sau terodilină, creşte riscul de apariţie a unui efect proaritmic (Torsada
vârfurilor).
Pacienţii care utilizează concomitent clorhidrat de sotalol şi antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine,
narcotice, opioide, antihipertensive, diuretice sau vasodilatatoare, pot manifesta scăderi accentuate ale
tensiunii arteriale.
Glicozide digitalice
Dozele unice și multiple de sotalol nu afectează în mod semnificativ nivelul seric de digoxină. Efectele
proaritmice au fost mai frecvente la pacienții tratați concomitent cu sotalol și glicozide digitalice. Acestea
pot fi corelate cu prezența insuficienței cardiace congestive, un factor de risc cunoscut pentru efectul
proaritmogen, la pacienții tratați cu glicozide digitalice.
Efectele dromotrop şi cronotrop negative ale clorhidratului de sotalol pot fi crescute în cazul în care se
folosesc concomitent rezerpina, clonidina, alfa-metildopa, guanfacina sau glicozidele cardiace.
Agoniști ai receptorilor beta-2
În cazul utilizării concomitente a clorhidratului de sotalol cu agonişti ai receptorilor beta-2, cum sunt
salbutamol, terbutalină şi izoprenalină, e posibil să se impună creşterea dozei acestor medicamente.
Interferență cu teste serologice
Prezența sotalolului în urină poate determina valori fals crescute ale metanefrinei obținute în urma analizelor
fotometice.
La pacienţii trataţi cu clorhidrat de sotalol şi în cazul în care se suspectează un feocromocitom, urina ar
trebui să fie examinată prin metoda HPLC cu extracţie în fază solidă.
Utilizarea sotalol poate duce la rezultate pozitive în cazul controalelor antidoping.
Folosirea sotalol ca şi agent de dopaj poate deteriora starea de sănătate.
7
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu antagonişti de calciu de tipul nifedipinei, poate potenţa
efectul acestuia de scădere a tensiunii arteriale; este posibilă suprimarea activităţii nodului sinusal.
Efectele inotrop negative ale clorhidratului de sotalol se pot adăuga la cele ale anestezicelor, narcoticelor,
respectiv antiaritmicelor.
Utilizarea concomitentă a clorhidratului de sotalol cu antidepresive triciclice sau alcool, ar trebui evitată,
deoarece este posibilă apariţia unor tulburări de ritm ventricular (s-au raportat cazuri individuale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există studii clinice cu privire la efectele acestui medicament asupra fertilității. Nu sunt disponibile date
privind fertilitatea la animale.
Sarcina
Utilizarea clorhidratului de sotalol în timpul sarcinii se recomandă doar după evaluarea exactă a riscurilor şi
beneficiilor, deoarece, până în prezent nu există date suficiente cu privire la efectele asupra femeilor gravide.
Studiile la animale au demonstrat că acesta are un potenţial toxic pentru reproducere (vezi pct 5.4).
Medicamentul trece prin placentă şi atinge concentraţii active în sângele fătului şi îi poate provoca acestuia
bradicardie, hipotensiune şi hipoglicemie. Astfel, terapia trebuie întreruptă cu 48 - 72 h înainte de naştere.
După naştere nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se exclude riscul blocării receptorilor
beta-adrenergici.
Alăptarea
O cantitate semnificativă de clorhidrat de sotalol este eliminat prin laptele matern (20% - 23% din doza
maternă). Nu se recomandă folosirea clorhidratului de sotalol în timpul alăptării. Dacă acest medicament se
administrează în timpul alăptării, sugarii trebuie supravegheaţi pentru a se exclude riscul blocării receptorilor
beta-adrenergici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar şi atunci când este utilizat conform instrucţiunilor medicului, acest medicament poate încetini viteza de
reacţie a pacientului, având astfel o influenţă negativă asupra capacităţii de conducere a autovehiculelor sau
de folosire a utilajelor. Aceste efecte se produc în principal la începutul tratamentului, la creşterea dozei, la
schimbarea tratamentului sau în combinaţie cu alcoolul.
4.8 Reacţii adverse
Darob este bine tolerat de majoritatea pacienţilor. Cele mai frecvente reacţii adverse se datorează
proprietăţilor beta-blocante.
Reacţiile adverse sunt în general tranzitorii şi întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului este
necesară în cazuri rare. Acestea sunt dispnee, fatigabilitate, ameţeli, cefalee, febră, bradicardie marcată şi/sau
hipotensiune arterială. De obicei, aceste reacţii adverse dispar după reducerea dozei. Principalele reacţii
adverse sunt consecinţe ale proaritmiei, inclusiv torsada vârfurilor.
Evaluarea efectelor adverse în funcţie de frecvenţa apariţiei lor:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi <1/100)
Rare: (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare: (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvență necunoscută: Creşterea nivelului total de colesterol şi a trigliceridelor, scăderea colesterolului
HDL, hipoglicemie.
Tulburări psihice
8
Frecvente: Anxietate, confuzie, tulburări de somn, modificări ale dispoziţiei, depresie.
Cu frecvență necunoscută: Halucinații, vise neobișnuite.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Sincope, stări presincopale, ameţeli,cefalee, parestezii.
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: Tulburări de vedere, conjunctivită, keratoconjunctivită, reducerea fluxului
lacrimal (în special pentru purtătorii de lentile de contact).
Tulburări cardiace
Frecvente: Torsada vârfurilor, aritmie, dureri în piept, accentuarea insuficienţei cardiace, bradicardie,
palpitaţii, prelungirea intervalului QT, tulburări de conducere AV, tahicardie ventriculară, exacerbarea
anginei pectorale.
Cu frecvență necunoscută: Stop cardiac.
Tulburări vasculare
Frecvente: Accentuarea afecțiunilor obstructive periferice, membre reci.
Tulburări respiratorii, toracice mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Dureri abdominale, greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, flatulenţă.
Cu frecvență necunoscută: Xerostomie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate
Cu frecvență necunoscută: Medicamentele cu proprietăţi de blocare a beta-receptorilor pot provoca foarte rar
psoriazis şi pot agrava simptomele acestei boli sau pot provoca erupţii cutanate similare psoriazisului.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Spasme musculare.
Tulburări ale
aparatului genital şi sânului
Frecvente: Disfuncţie erectilă.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: Accentuarea stării de slăbiciune, pirexie, fatigabilitate, edem.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Hipotensiune.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După supradozajul intenționat sau accidental cu clorhidrat de sotalol s-au înregistrat foarte rar cazuri de
deces. Hemodializa reduce semnificativ concentrațiile plasmatice de clorhidrat de sotalol.
9
Simptomele și tratamentul supradozajului: Semnele cele mai frecvente care pot apărea după supradozaj sunt
bradicardia, insuficiența cardiacă congestivă, hipotensiunea arterială, bronhospasmul și hipoglicemia. Datele
clinice sugerează că în cazul supradozajului masiv intenționat cu clorhidrat de sotalol (2-16 g) pot să apară:
hipotensiunea arterială, prelungirea intervalului QT, complexe ventriculare premature, tahicardia
ventriculară, torsada vârfurilor.
În caz de supradozaj, tratamentul cu clorhidrat de sotalol trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat
cu atenţie.
În plus, dacă este necesar, trebuie luate următoarele măsuri terapeutice:
Bradicardie: Atropina (0,5 până la 2 mg i.v.), altă substanţă activă cu proprietăţi anticolinergice, un
agonist beta-adrenergic (izoprenalina, 5 micrograme per minut, până la 25 micrograme, i.v. lent ) sau
instalarea de pacemaker transvenos.
Bloc cardiac (de grad II sau III): instalarea de pacemaker transvenos.
Hipotensiune arterială: Adrenalina (epinefrină) ar putea fi mai benefică decât izoprenalina sau
norepinefrină, în funcţie de contextul predominant.
Bronhospasm: Aminofilină sau aerosol cu agoniști ai receptorilor beta-2.
Torsada vârfurilor: cardioconversie electrică, instalarea de pacemaker transvenos, epinefrină şi/sau
sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiaritmice din clasa III cu proprietăţi de blocare a receptorilor beta-adrenergici,
codul ATC: C07AA07.
Clorhidratul de sotalol este un blocant neselectiv beta-adrenergic fără activitate simpatomimetică intrinsecă
sau stabilizator de membrană și are solubilitate lipidică redusă. În cadrul clasei blocanților beta-adrenergici,
are caracteristici ale ambelor clase antiaritmice II și III.
Clorhidratul de sotalol D, L este un antiaritmic hidrofil din clasa III cu proprietăţi marcante de blocare a
receptorilor beta-adrenergici. Efectul antiaritmic din clasa III are la bază prelungirea acută a fazei terminale a
potenţialului de acţiune monofazic fără influenţarea timpului de conducere. Perioada refractară absolută se
prelungeşte. Acest mecanism de acţiune electrofiziologic este asociat atât cu izomerul cu rotire spre dreapta
cât şi cu cel cu rotire spre stânga şi a fost detectat în atrii, nodul AV, căile accesorii şi în ventriculi.
Blocajul beta-adrenergic, fără acţiune intrinsecă simpatomimetică, asociat cu izomerul levo-, blochează
aproximativ egal receptorii beta-1 şi beta-2. În funcţie de tonusul simpatic, substanţa reduce frecvenţa
cardiacă, contractilitatea miocardului, activitatea reninei plasmatice, şi creşte timpul de conducere AV.
Aceasta poate determina creşterea tonusului musculaturii netede prin inhibarea receptorilor beta-2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție și Distribuție
Clorhidratul de sotalol este absorbit în proporţie de 75-90% din tractul gastro-intestinal. Datorită absenţei
efectului de prim pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută este de 75-90%. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 2-3 ore de la administrarea orală.
Volumul de distribuţie este de 1,6 – 2,4 L/kg și nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
În plasmă nu au fost detectaţi metaboliţi farmacologic activi.
Eliminare
Clorhidratul de sotalol se elimină exclusiv prin rinichi. Clearance-ul renal este de 120 ml/min şi corespunde
clearance-ului corporal total.
10
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 15 ore. În cazul insuficienţei renale terminale, acesta
poate creşte la 42 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea cronică, genotoxicitatea şi carcinogenicitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat efecte teratogene în
urma administrării clorhidratului de sotalol. Administrat într-o cantitate mai mare decât doza terapeutică
umană, medicamentul a produs efecte embrioletale la şobolani şi iepuri, precum şi scăderea greutăţii la
naştere, scăderea densităţii receptorilor în creier şi modificări de comportament la şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidonglicolat de sodiu (Ph. Eur.)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (Ph. Eur.)
Amidon de porumb.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
11
Freundallee 9A, 30173, Hanovra, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6672/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
