IMATINIB STADA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Stada 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, maronii, marcate cu "100" pe o față și cu "N" și "I" de o parte şi de
cealaltă a liniei mediane pe cealaltă față.
Grosime: aproximativ 2,9 - 3,5 mm
Diametru: aproximativ 6,9 - 7,3 mm
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Stada este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie
ă eşecul tratamentului cu interferon-
alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia
pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R)
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Stada este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor
GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se
administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologic şi
citogenetic în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în
cazul tratamentului adjuvant în GIST. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGFR,
experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să
demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat.
Doze
Doza în LGC la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi. Criza blastică
este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat zilnic ca doză unică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se
depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei
severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând), lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologicşi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematolog în
controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în
faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu
imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib
au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi
este sigură, eficace şi poate fi administrată până când se înregistrează progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47
luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările
demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau
metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice desăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13
luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi, după
rezecţia GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata tratamentului în cadrul studiului clinic
de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
4
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei în caz de reacţii adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării de imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 ori limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 ori LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie
întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 ori LSSVN şi valorile serice ale
transaminazelor revin la valori < 2,5 ori LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat ulterior cu o doză
zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800
mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei severe şi trombocitopeniei, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST
(doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x 109/l, se repetă punctul
1 şi se reia administrarea imatinibului la doza
redusă de 300 mg.
LGC în fază cronică la
copii şi adolescenţi (la
doza de 340 mg/m2) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine 75
x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x10
9/l sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de
260 mg/m2.
LGC în criza blastică şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
5
sanguine < 10 x 10
9/l
reduce doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN > 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor > 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC
şi criza blastică la copii
şi adolescenţi (doza
iniţială 340 mg/m2) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie medulară).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
doza la 200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x 109/l, se repetă punctul
1 şi se reia administrarea imatinibului la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă
limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ şi foarte limitată privind utilizarea la copii şi
adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta
sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele dispo
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică:
Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă
trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este
tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
6
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală:
Pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza
minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti
pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită, în caz de lipsă a
eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au
inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la
doze la vârstnici.
Mod de administrare
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul unei mese și cu un pahar mare cu apă pentru a minimiza riscul
de iritații gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce o doză
zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara.
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse în volum adecvat de lichid (aproximativ
50 ml pentru un comprimat de 100 mg și 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) și se agită cu o lingură.
Suspensia trebuie administrată imediat după dezintegrarea completă a comprimatului (lor) care, de obicei,
durează aproximativ 10 minute pentru comprimatul de 100 mg şi 15 minute pentru comprimatul de 400 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5) sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4,
substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus,
ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
7
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic.
De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La
pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale
enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot
prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării
de imatinib. Atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când
imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie
hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene
de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se
recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu
atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a
constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală
cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie
evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost
asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea
tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul în care se administrează
corticosteroizi cu acţiune sistemică, se aplică măsurile de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi se întrerupe
temporar tratamentul cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în
cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu
imatinib la pacienţii cu SHE/LEC, înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute
ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de
către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii
cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu sindroame mielodisplazice (SMD)/boli mieloproliferative (BMP) asociate
cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în
vedere urmărirea împreună cu un medic specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune
sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.
8
Hemoragie gastro-intestinală
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-
intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi
(de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la
un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi
predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate
practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragie gastro-intestinală, a fost raportată în
experiența după punerea pe piață la pacienții cu LMC, ALL si alte boli (vezi pct 4.8). Când este necesar,
întreruperea tratamentului cu imatinib poate fi luat în considerare.
Sindrom de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
semnificative din punct de vedere clinic şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al
pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii
este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau
criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza
poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină
(AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se
administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate
fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv
ketoconazolul, itraconazolul posaconazolul, voriconazolul; anumite macrolide cum sunt eritromicina,
claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat
concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când
imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
9
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a
determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu
imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu
pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de către imatinib
Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi
chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinibului (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi
a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului
crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se
administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol
trebuie luată în considerare monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozei de imatinib 400 mg cu doza
de paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii cu leucemie limfatică acută (LLA) Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse
la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în
asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi p
Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se
administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care
alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot elimina în lapte. Raportul concentraţie în
lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi la 0,9 pentru
metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a
imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii
sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează i
masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib
trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli,
tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor
corelate cu boala de bază, progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul
tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la
5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la
pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de
medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat o
incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În
cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de
11
gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3
pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza
sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree,
dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale
au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte
măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a
observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascita, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi
alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau
pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de revărsat
pleural, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 până la<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai
frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală / necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
12
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie în corpul vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5 dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută10,*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
13
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută Ileus / obstrucție intestinală *, perforație gastro-intestinală *, diverticulita
*, ectazie vasculară antrală gastrică (EVAG)
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
mentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută sindromul eritrodisesteziei palmoplantare*, keratoza lichenoid *, lichen
planus *, necroliză epidermică toxică *, erupție cutanată medicamentoasă
cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută
Necroză avasculară / necroză a șoldului *, întârziere a creșterii la copii *
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală cronică*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie hidrică şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
14
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de reacții au fost raportate în principal din experiența după punerea pe piață cu imatinib. Aceasta
include raportările spontane de caz, precum și evenimente adverse grave din studiile în curs de desfășurare,
programele de acces extins, studiile de farmacologie clinică și studii exploratorii în indicațiile neaprobate.
Deoarece aceste reacții sunt raportate dintr-o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se
estimeze corect frecvența acestora sau să stabilească o relație de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai
frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au
fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC). 5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-
AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST. 10Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni
concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia,
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în
mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de
trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64%
şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza
cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie).
În faza cronică nou diagnosticată a LMC de grad 4 neutropenia (NAN
La copii și adolescenți cu LMC cele mai frecvente toxicități observate au fost citopenii implicând neutropenie,
trombocitopenie și anemie de gradul 3 sau 4.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost
determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la
7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul
15
dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a
observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratam
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au
icei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt
permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice
LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) , iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată
la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal,
inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu
imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste
cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt
următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, inhibitoare de protein-kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptorii de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFRbeta).
De asemenea, imatinibul poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi pe cea a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv și la
pacienții cu leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul prezintă acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele animale
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP),
FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS.
In vitro, imatinibul inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST),
care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin
kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerii constitutive a FCDP, au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
condusă de activitatea neregulată a PDGFR şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea
fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi
ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC în fază blastică,
cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+).
În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I (pacienţi cu LGC sau cu leucemie acută Ph+) şi
un studiu de fază II.
În studiul clinic 38% dintre pacienți au fost ≥60 ani și 12% dintre pacienți au fost ≥70 ani.
Criză blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”),
în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză
de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 600 mg.
17
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică lipsa blaştilor medulari în sângele periferic, dar fără
revenirea totală a parametrilor sângelui periferic aşa cum se constată în caz de răspuns complet), fie ca revenire
la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre
pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior) (Tabel 2). Procentul de răspuns a fost, de
asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400
mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi
anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criză blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
ii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% pacienți (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absenţa semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: : Număr de leucocite ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete sanguine ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în
MH < 5% şi fără boli extramedulare
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/l şi număr de plachete ≥20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală
extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-
35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la
cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
18
Pacienţi copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi
într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a
administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2
şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Dintre cei 9 pacienţi cu LGC
(44%) s-a obţinut un răspuns citogenetic complet şi
la 3 pacienţi (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată şi netratată au fost înrolaţi
într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340
mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns
rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament.
Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil
cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru
RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp
median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu produsul de referinţă care conţine imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu
au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic
complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu
imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a
administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-
abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns hematologic
complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21
pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabel 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE 10
19
Prefază
DEX 10 mg/m
2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal,
ziua 1
Inducţia remisiei
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5
ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25,
29-32
Tratament de
consolidare
I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare
II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA Ph+
de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15,
22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2
oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1,
8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2 i.v.,
zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de
inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină
1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere
VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2
oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg
i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4
şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore),
zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13
luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
20
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip
cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu
chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o
durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării de imatinib de la o cohortă la alta; la
cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat
schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a
dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în
decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală
(ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din
50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabel 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai
redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m
2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii: Zilele 2, 3, 16
şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii: zilele 2, 3, 16
şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m
2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
22
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană,
începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii
craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV =
intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM =
ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină,
E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu,
iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până
la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să
fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de
răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din
411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces exti
Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost
cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9
şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau
peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a
testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul ana
cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13
publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze
mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un
RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică
23
(interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu
MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu
Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte
acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR.
Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv,
47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În
general, administrarea imatinibului la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD
asociaţi cu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă
într 3 luni şi 4 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50 mg pe zi sau la doze care au variat între
92,5 şi 340 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic, răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic
complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului
viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice
fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg
imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu
imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia
totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi
-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei
65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie
recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire
mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar,
au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC.
SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar
imatinibul a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi
pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice referitoare la GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale
gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147
pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni.
Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit
pozitiv, care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de rutină cu anticorpi Kit
(A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda
care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology
Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.
24
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns parțial
Boală stabilă
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut
1(0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei
interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul
median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la
pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la populaţia globală a
studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea
Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800
mg la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze mai mici de 400 mg
sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studii clinice privind GIST, cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, controlat faţă de placebo+ (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 18 şi 91 ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu
expresia proteinei Kit, determinată prin imunochimie, şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu
rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia
tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg/zi sau
placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ RFS, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu
imatinib, faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (IÎ 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata
riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au
fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie
de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor de risc ale United States National
Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of
Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 6. Nu s-au observat
beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
25
Tabelul 6 Sinteza analizelor RFS din studiul Z9001 conform clasificărilor de risc NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc % din
pacienţi
Nr. de
evenimente/
Nr. de pacienţi
Rata globală a
riscului (IÎ
95%)*
Rate RFS (%)
Imatinib față de
placebo
12 luni
24 luni
Imatinib față
de placebo
Imatinib față
de placebo
NIH Mic
Intermediar
Mare
29,5
25,7
44,8
0/86 față de 2/90
4/75 față de 6/78
21/140 față de
51/127
N.E.
0,59(0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
100 faţă de
98,7
100 faţă de
94,8
94,8 faţă de
64,0
100 faţă de
95,5
97,8 faţă de
89,5
80,7 faţă de
46,6
AFIP Foarte mic
Mic
Moderat
Mare
20.7
25.0
24.6
29.7
0/52 față de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 față de 11/67
16/84 față de
39/81
N.E.
N.E.
0.16 (0.03; 0.70)
0.27 (0.15; 0.48)
100 faţă de
98,1
100 faţă de
100
97,9 faţă de
90,8
97,8 faţă de
56,1
100 faţă de
93,0
97,8 faţă de
100
97,9 faţă de
73,3
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; N.E. - nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400
mg/zi, cu durata de 12 luni, cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST şi
care prezintă una din următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu
indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au
consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61
ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data
centralizării datelor), cu un total de 83 luni între data randomizării primului pacient şi data centralizării datelor.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ RFS comparativ
cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
26
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
ei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie,
RR pentru RFS în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%:
0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de
mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
RFS
12 luni
24 luni
36 luni
48 luni
60 luni
Braț de tratament cu durata de
12 luni
% (IÎ)
93,7 (89,2-96,4)
75,4 (68,9-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
Braț de tratament cu durata de
36 luni
% (IÎ)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni
48 luni
60 luni
94.0 (89.5-96.7)
87.9 (81.1-92.3)
81.7 (73.0-87.8)
96.3 (92.4-98.2)
95.6 (91.2-97.8)
92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa
bolii
(populaţie ITT)
Timp de supravieţuire în luni
La risc: Evenimente
(1
)
199:
0
182:
8
177:1
2
163:2
5
137:4
6
105:6
5
88:72 61:77 49:8
1
36:8
3
27:8
4
14:8
4
10:8
4
2:8
4
0:8
4
(2
)
198:
0
189:
5
184:8 181:1
1
173:1
8
152:2
2
133:2
5
102:2
9
82:3
5
54:4
6
39:4
7
21:4
9
8:50 0:5
0
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Probabilitatea supravieţuirii fără
b lii
27
Timp de supravieţuire în luni
(1
)
199:
0
190:
2
188:
2
183:
6
176:
8
156:1
0
140:1
1
105:1
4
87:1
8
64:2
2
46:2
3
27:2
5
20:2
5
2:2
5
0:2
5
(2
)
198:
0
196:
0
192:
0
187:
4
184:
5
164:7 152:7 119:8 100:
8
76:1
0
56:1
1
31:1
1
13:1
2
0:1
2
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST c-Kit pozitive. Şaptesprezece (17)
pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGFR) au fost raportate în 7 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a
fost cuprinsă între 8 şi 18 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi, atât
în tratament adjuvant cât şi în condiţii de metastază. Pentru majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu
GIST au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-kit sau PDGFR, ceea ce ar fi putut conduce la rezultate clinice
mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS
trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost
metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi
ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală.
Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost
raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între
18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800
mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în
literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau
produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic.
Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
Probabilitatea supravieţuirii fără
b lii
28
au atins starea de echilibru.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib în forma farmaceutică de capsule este de 98%. A existat o
mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după administrarea orală a unei doze. Atunci
când medicamentul se administrează cu o masă cu conţinut mare de lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC
(7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-
intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce
procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V)
numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l şi, respectiv, 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 – 4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinibul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 µM). Această valoare Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib preconizate la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în
cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea
în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu
dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză
unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
29
1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii
cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare populaţionale la pacienţii
cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă statistic cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f) , iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a
justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina
insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5
l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări
nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează
cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi
din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi,
respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare
a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Insuficienţă a funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, co
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la
pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale
minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor
serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor,
proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan.
La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
30
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste
animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la
doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără m
În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care
nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă
administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei
malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în
testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate
timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra
împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a
observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat
la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la
sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în generaţia de pui F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea
numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic
(NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă
administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi
absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15 mg/kg şi zi , 30 mg/m30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat
cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept
cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost
rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele
suprarenale şi stomacul non-glandular.
31
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de
340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe
baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi
adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a
fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Stearilfumarat de sodiu
Film:
Opadry Brown:
• Hipromeloză
• Oxid roșu de fer (E 172)
• Oxid galben de fier (E 172)
• Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon din PEÎD: după prima deschidere
Flacon cu 60 comprimate filmate - 180 zile
Flacon cu 90 comprimate filmate - 135 zile
32
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
Flacon din PEÎD:
După fiecare administrare a comprimatelor filmate, a se reintroduce în flacon mătasea artificială purificată,
pentru a preveni deteriorarea fizică a comprimatelor filmate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din Al / Al care conţin 10, 30, 50 (ambalaj pentru uz clinic), 60, 90, 100, 120, 150, 180 și 200
comprimate filmate
Cutii cu flacon din PEÎD prevăzut cu capac din PP/PE cu închidere securizată pentru copii şi mătase artificială
purificată: 1x 60 comprimate, 1x 90, 120 (2x 60 comprimate), 180 (3x 60 comprimate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km.6
Cod poştal 300633, Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8289/2015/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Stada 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, maronii, marcate cu "100" pe o față și cu "N" și "I" de o parte şi de
cealaltă a liniei mediane pe cealaltă față.
Grosime: aproximativ 2,9 - 3,5 mm
Diametru: aproximativ 6,9 - 7,3 mm
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Stada este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie
ă eşecul tratamentului cu interferon-
alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia
pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R)
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Stada este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor
GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se
administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologic şi
citogenetic în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în
cazul tratamentului adjuvant în GIST. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGFR,
experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să
demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat.
Doze
Doza în LGC la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi. Criza blastică
este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la pacienţii copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat zilnic ca doză unică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se
depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei
severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând), lipsa unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător
după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologicşi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii
trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematolog în
controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în
faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu
imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib
au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi
este sigură, eficace şi poate fi administrată până când se înregistrează progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47
luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările
demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau
metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice desăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13
luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi, după
rezecţia GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata tratamentului în cadrul studiului clinic
de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
4
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei în caz de reacţii adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării de imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 ori limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 ori LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie
întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 ori LSSVN şi valorile serice ale
transaminazelor revin la valori < 2,5 ori LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat ulterior cu o doză
zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800
mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei severe şi trombocitopeniei, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST
(doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică dinainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x 109/l, se repetă punctul
1 şi se reia administrarea imatinibului la doza
redusă de 300 mg.
LGC în fază cronică la
copii şi adolescenţi (la
doza de 340 mg/m2) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine 75
x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară
(adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x10
9/l sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x109/l, se repetă punctul 1
şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de
260 mg/m2.
LGC în criza blastică şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
5
sanguine < 10 x 10
9/l
reduce doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN > 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor > 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC
şi criza blastică la copii
şi adolescenţi (doza
iniţială 340 mg/m2) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie medulară).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
doza la 200 mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când
NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor sanguine < 50 x 109/l, se repetă punctul
1 şi se reia administrarea imatinibului la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă
limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ şi foarte limitată privind utilizarea la copii şi
adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta
sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele dispo
5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică:
Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă
trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este
tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
6
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală:
Pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza
minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti
pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită, în caz de lipsă a
eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au
inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la
doze la vârstnici.
Mod de administrare
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul unei mese și cu un pahar mare cu apă pentru a minimiza riscul
de iritații gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce o doză
zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara.
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse în volum adecvat de lichid (aproximativ
50 ml pentru un comprimat de 100 mg și 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) și se agită cu o lingură.
Suspensia trebuie administrată imediat după dezintegrarea completă a comprimatului (lor) care, de obicei,
durează aproximativ 10 minute pentru comprimatul de 100 mg şi 15 minute pentru comprimatul de 400 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5) sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4,
substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus,
ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
7
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic.
De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La
pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale
enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot
prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării
de imatinib. Atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când
imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie
hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene
de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se
recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu
atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a
constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală
cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie
evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost
asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea
tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul în care se administrează
corticosteroizi cu acţiune sistemică, se aplică măsurile de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi se întrerupe
temporar tratamentul cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în
cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu
imatinib la pacienţii cu SHE/LEC, înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute
ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de
către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii
cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu sindroame mielodisplazice (SMD)/boli mieloproliferative (BMP) asociate
cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în
vedere urmărirea împreună cu un medic specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune
sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.
8
Hemoragie gastro-intestinală
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-
intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi
(de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la
un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi
predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate
practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragie gastro-intestinală, a fost raportată în
experiența după punerea pe piață la pacienții cu LMC, ALL si alte boli (vezi pct 4.8). Când este necesar,
întreruperea tratamentului cu imatinib poate fi luat în considerare.
Sindrom de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
semnificative din punct de vedere clinic şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al
pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii
este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau
criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza
poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină
(AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se
administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate
fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv
ketoconazolul, itraconazolul posaconazolul, voriconazolul; anumite macrolide cum sunt eritromicina,
claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat
concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când
imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
9
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a
determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu
imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu
pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de către imatinib
Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi
chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinibului (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi
a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului
crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se
administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol
trebuie luată în considerare monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozei de imatinib 400 mg cu doza
de paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii cu leucemie limfatică acută (LLA) Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse
la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în
asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi p
Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se
administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care
alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot elimina în lapte. Raportul concentraţie în
lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi la 0,9 pentru
metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a
imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii
sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează i
masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib
trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli,
tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor
corelate cu boala de bază, progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul
tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la
5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la
pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de
medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat o
incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În
cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de
11
gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3
pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza
sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree,
dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale
au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte
măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a
observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascita, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi
alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau
pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de revărsat
pleural, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 până la<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai
frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală / necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
12
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie în corpul vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5 dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută10,*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
13
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută Ileus / obstrucție intestinală *, perforație gastro-intestinală *, diverticulita
*, ectazie vasculară antrală gastrică (EVAG)
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
mentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută sindromul eritrodisesteziei palmoplantare*, keratoza lichenoid *, lichen
planus *, necroliză epidermică toxică *, erupție cutanată medicamentoasă
cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută
Necroză avasculară / necroză a șoldului *, întârziere a creșterii la copii *
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală cronică*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie hidrică şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
14
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de reacții au fost raportate în principal din experiența după punerea pe piață cu imatinib. Aceasta
include raportările spontane de caz, precum și evenimente adverse grave din studiile în curs de desfășurare,
programele de acces extins, studiile de farmacologie clinică și studii exploratorii în indicațiile neaprobate.
Deoarece aceste reacții sunt raportate dintr-o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se
estimeze corect frecvența acestora sau să stabilească o relație de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai
frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au
fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC). 5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-
AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST. 10Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni
concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia,
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în
mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de
trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64%
şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza
cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie).
În faza cronică nou diagnosticată a LMC de grad 4 neutropenia (NAN
La copii și adolescenți cu LMC cele mai frecvente toxicități observate au fost citopenii implicând neutropenie,
trombocitopenie și anemie de gradul 3 sau 4.
Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost
determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la
7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul
15
dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a
observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratam
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au
icei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt
permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice
LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) , iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată
la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal,
inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu
imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste
cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt
următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, inhibitoare de protein-kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptorii de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFRbeta).
De asemenea, imatinibul poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi pe cea a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv și la
pacienții cu leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul prezintă acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele animale
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP),
FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS.
In vitro, imatinibul inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST),
care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin
kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerii constitutive a FCDP, au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
condusă de activitatea neregulată a PDGFR şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea
fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi
ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC în fază blastică,
cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+).
În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I (pacienţi cu LGC sau cu leucemie acută Ph+) şi
un studiu de fază II.
În studiul clinic 38% dintre pacienți au fost ≥60 ani și 12% dintre pacienți au fost ≥70 ani.
Criză blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”),
în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză
de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 600 mg.
17
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică lipsa blaştilor medulari în sângele periferic, dar fără
revenirea totală a parametrilor sângelui periferic aşa cum se constată în caz de răspuns complet), fie ca revenire
la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre
pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior) (Tabel 2). Procentul de răspuns a fost, de
asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400
mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi
anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criză blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
ii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% pacienți (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absenţa semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: : Număr de leucocite ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete sanguine ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în
MH < 5% şi fără boli extramedulare
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/l şi număr de plachete ≥20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală
extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-
35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la
cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
18
Pacienţi copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi
într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a
administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2
şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Dintre cei 9 pacienţi cu LGC
(44%) s-a obţinut un răspuns citogenetic complet şi
la 3 pacienţi (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată şi netratată au fost înrolaţi
într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340
mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns
rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament.
Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil
cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru
RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp
median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu produsul de referinţă care conţine imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia
granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu
au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic
complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu
imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a
administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-
abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu
s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea
totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns hematologic
complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21
pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabel 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE 10
19
Prefază
DEX 10 mg/m
2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal,
ziua 1
Inducţia remisiei
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5
ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25,
29-32
Tratament de
consolidare
I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare
II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA Ph+
de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15,
22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2
oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1,
8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2 i.v.,
zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de
inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină
1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere
VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2
oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg
i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4
şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore),
zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13
luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
20
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip
cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu
chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o
durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării de imatinib de la o cohortă la alta; la
cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat
schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a
dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în
decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală
(ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din
50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabel 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai
redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m
2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii: Zilele 2, 3, 16
şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii: zilele 2, 3, 16
şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m
2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
22
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană,
începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii
craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV =
intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM =
ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină,
E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu,
iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până
la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să
fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de
răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din
411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces exti
Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost
cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9
şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau
peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a
testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul ana
cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13
publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze
mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un
RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii
actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică
23
(interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu
MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu
Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte
acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR.
Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv,
47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În
general, administrarea imatinibului la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD
asociaţi cu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă
într 3 luni şi 4 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50 mg pe zi sau la doze care au variat între
92,5 şi 340 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic, răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic
complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului
viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice
fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg
imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu
imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia
totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi
-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei
65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie
recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire
mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar,
au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC.
SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar
imatinibul a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi
pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice referitoare la GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale
gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147
pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni.
Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit
pozitiv, care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de rutină cu anticorpi Kit
(A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda
care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology
Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.
24
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns parțial
Boală stabilă
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut
1(0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei
interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul
median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la
pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la populaţia globală a
studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea
Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800
mg la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze mai mici de 400 mg
sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studii clinice privind GIST, cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, controlat faţă de placebo+ (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 18 şi 91 ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu
expresia proteinei Kit, determinată prin imunochimie, şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu
rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia
tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg/zi sau
placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ RFS, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu
imatinib, faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (IÎ 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata
riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au
fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie
de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor de risc ale United States National
Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of
Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 6. Nu s-au observat
beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
25
Tabelul 6 Sinteza analizelor RFS din studiul Z9001 conform clasificărilor de risc NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc % din
pacienţi
Nr. de
evenimente/
Nr. de pacienţi
Rata globală a
riscului (IÎ
95%)*
Rate RFS (%)
Imatinib față de
placebo
12 luni
24 luni
Imatinib față
de placebo
Imatinib față
de placebo
NIH Mic
Intermediar
Mare
29,5
25,7
44,8
0/86 față de 2/90
4/75 față de 6/78
21/140 față de
51/127
N.E.
0,59(0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
100 faţă de
98,7
100 faţă de
94,8
94,8 faţă de
64,0
100 faţă de
95,5
97,8 faţă de
89,5
80,7 faţă de
46,6
AFIP Foarte mic
Mic
Moderat
Mare
20.7
25.0
24.6
29.7
0/52 față de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 față de 11/67
16/84 față de
39/81
N.E.
N.E.
0.16 (0.03; 0.70)
0.27 (0.15; 0.48)
100 faţă de
98,1
100 faţă de
100
97,9 faţă de
90,8
97,8 faţă de
56,1
100 faţă de
93,0
97,8 faţă de
100
97,9 faţă de
73,3
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; N.E. - nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400
mg/zi, cu durata de 12 luni, cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST şi
care prezintă una din următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu
indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au
consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61
ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data
centralizării datelor), cu un total de 83 luni între data randomizării primului pacient şi data centralizării datelor.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ RFS comparativ
cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
26
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
ei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie,
RR pentru RFS în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%:
0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de
mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
RFS
12 luni
24 luni
36 luni
48 luni
60 luni
Braț de tratament cu durata de
12 luni
% (IÎ)
93,7 (89,2-96,4)
75,4 (68,9-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
Braț de tratament cu durata de
36 luni
% (IÎ)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni
48 luni
60 luni
94.0 (89.5-96.7)
87.9 (81.1-92.3)
81.7 (73.0-87.8)
96.3 (92.4-98.2)
95.6 (91.2-97.8)
92.0 (85.3-95.7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa
bolii
(populaţie ITT)
Timp de supravieţuire în luni
La risc: Evenimente
(1
)
199:
0
182:
8
177:1
2
163:2
5
137:4
6
105:6
5
88:72 61:77 49:8
1
36:8
3
27:8
4
14:8
4
10:8
4
2:8
4
0:8
4
(2
)
198:
0
189:
5
184:8 181:1
1
173:1
8
152:2
2
133:2
5
102:2
9
82:3
5
54:4
6
39:4
7
21:4
9
8:50 0:5
0
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Probabilitatea supravieţuirii fără
b lii
27
Timp de supravieţuire în luni
(1
)
199:
0
190:
2
188:
2
183:
6
176:
8
156:1
0
140:1
1
105:1
4
87:1
8
64:2
2
46:2
3
27:2
5
20:2
5
2:2
5
0:2
5
(2
)
198:
0
196:
0
192:
0
187:
4
184:
5
164:7 152:7 119:8 100:
8
76:1
0
56:1
1
31:1
1
13:1
2
0:1
2
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST c-Kit pozitive. Şaptesprezece (17)
pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGFR) au fost raportate în 7 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a
fost cuprinsă între 8 şi 18 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi, atât
în tratament adjuvant cât şi în condiţii de metastază. Pentru majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu
GIST au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-kit sau PDGFR, ceea ce ar fi putut conduce la rezultate clinice
mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS
trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost
metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi
ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală.
Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost
raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între
18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800
mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în
literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau
produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic.
Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
Probabilitatea supravieţuirii fără
b lii
28
au atins starea de echilibru.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib în forma farmaceutică de capsule este de 98%. A existat o
mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după administrarea orală a unei doze. Atunci
când medicamentul se administrează cu o masă cu conţinut mare de lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC
(7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-
intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce
procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V)
numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l şi, respectiv, 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 – 4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinibul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 µM). Această valoare Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib preconizate la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în
cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea
în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu
dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză
unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
29
1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii
cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare populaţionale la pacienţii
cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă statistic cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f) , iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a
justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina
insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5
l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări
nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează
cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi
din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi,
respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare
a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Insuficienţă a funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, co
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la
pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale
minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor
serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor,
proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan.
La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
30
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste
animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la
doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără m
În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care
nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă
administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei
malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în
testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate
timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra
împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a
observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat
la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la
sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în generaţia de pui F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea
numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic
(NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă
administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi
absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15 mg/kg şi zi , 30 mg/m30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat
cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept
cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost
rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele
suprarenale şi stomacul non-glandular.
31
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de
340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe
baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi
adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a
fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Stearilfumarat de sodiu
Film:
Opadry Brown:
• Hipromeloză
• Oxid roșu de fer (E 172)
• Oxid galben de fier (E 172)
• Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon din PEÎD: după prima deschidere
Flacon cu 60 comprimate filmate - 180 zile
Flacon cu 90 comprimate filmate - 135 zile
32
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
Flacon din PEÎD:
După fiecare administrare a comprimatelor filmate, a se reintroduce în flacon mătasea artificială purificată,
pentru a preveni deteriorarea fizică a comprimatelor filmate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din Al / Al care conţin 10, 30, 50 (ambalaj pentru uz clinic), 60, 90, 100, 120, 150, 180 și 200
comprimate filmate
Cutii cu flacon din PEÎD prevăzut cu capac din PP/PE cu închidere securizată pentru copii şi mătase artificială
purificată: 1x 60 comprimate, 1x 90, 120 (2x 60 comprimate), 180 (3x 60 comprimate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km.6
Cod poştal 300633, Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8289/2015/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
