DULOXETINA AUROBINDO 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 71,76 mg
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 143,52 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gastrorezistente.
Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente
Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/alb opac, de dimensiune "3" umplută cu pelete albe până
la aproape albe și inscripționate cu "X" cu cerneală neagră pe capacul opac albastru și "02" pe corpul
alb opac
Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente
Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/verde opac, de dimensiune "1" umplută cu pelete albe
până la aproape albe și inscripționate cu "X" cu cerneală neagră pe capacul opac albastru și "03" pe
corpul verde opac.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Aurobindo este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
2 Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt descrise
la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Grupe speciale de pacienti
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
3 dozei de 120 mg pe zi Duloxetină Aurobindo utilizată pentru tulburare depresivă majoră sau tulburare
de anxietate generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Duloxetină
Aurobindo, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni,
pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a
dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în
considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza,
dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Aurobindo cu inhibitorii neselectivi,
ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5)
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4)
Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Aurobindo este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune
arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetină Aurobindo trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic
de tulburare bipolară şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Duloxetină Aurobindo la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut
cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
4 raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări
ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu,
tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu
hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături,
diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Duloxetină Aurobindo cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Duloxetină Aurobindo pot fi de asemenea asociate cu un
risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu
tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în
vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
5 În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului
cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie
să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare)
şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii
clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se
observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen
lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea Duloxetină Aurobindo, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul
de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au
fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij,
stare de slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai
severe s-au asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut
de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu
diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Duloxetină
Aurobindo şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la
pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de
obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
6 consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a
tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării Duloxetină Aurobindo 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă
atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Duloxetină Aurobindo conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Duloxetină Aurobindo concomitent cu IMAO selectivi,
reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ
77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Duloxetină Aurobindo nu ar trebui administrată
concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Duloxetină Aurobindo se administrează concomitent cu alte medicamente sau
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
7 Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Duloxetină Aurobindo se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt
ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este
moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramado, petidină şi triptofan
(vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60
mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu
o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut
de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Duloxetină Aurobindo concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregantele plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de
sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea
duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu
a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale
farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin
aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau
extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
Duloxetină Aurobindo trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Duloxetină Aurobindo în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Duloxetină Aurobindo se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de
exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo au fost greaţă,
cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost
uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins
să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburare de anxietate generalizată şi
neuropatie diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
9 Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie SIADH
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară 5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,6
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate și furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor Parestezii Mioclonie
Acatizie6, Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie,
Diskinezie, Sindromul
picioarelor neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic
6
Convulsii 1,6,
Nelinişte psihomotorie6
Simptome extrapirami-
dale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus 1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie supraventricu-
lară, în special
fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creştere a tensiunii
arteriale 3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune arteriala
3,7
Hipotensiune
ortostatica
2
Racire a extremitatilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături Dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii, Gastrită
Disfagie, Flatulenţă Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită 3 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină) Insuficienţă hepatica 6
Icter 6
10 Leziuni hepatice acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne,
Urticarie Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilizare
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson 6
Angioedem 6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo-
scheletală
Spasme musculare Tensiune musculară
Trismus Fasciculaţii musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Scădere a fluxului
urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție erectilă
Tulburări de
ejaculare
Ejaculare întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Simptome specifice
menopauzei
Disfuncție sexuală
Durere testiculară Tulburări menstruale
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi 8
Fatigabilitate
Astenie Frison Durere toracică
7
Stare generală de rău
Senzaţie de frig
Sete
Frisoane
Indispoziție
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigații
Scădere în greutate Creştere în greutate
Creşteri ale valorilor
creatinin fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a potasiului Creştere a
colesterolemiei
1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
11
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere
a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati
cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
12
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin
probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetină Aurobindo a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285
pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea
Duloxetină Aurobindo în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi
trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Duloxetină Aurobindo a fost
demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen
scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu
tulburare depresivă majoră.
Duloxetină Aurobindo a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea
scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ
statistic mai mari cu Duloxetină Aurobindo în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către
Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetină Aurobindo
60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul
13 până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de
17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu
pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți
adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
14 În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47%
dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acestă valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetin 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care
a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării
duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, î
ntre grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
15 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei
maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio
semnificaţie clinică.
Distribuţie: duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul
sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2.
Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu
a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la
17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este
cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul
plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
16 cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17
ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi
cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o
incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică
sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o
doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr (zahăr și amidon de porumb)
Hipromeloză 2910 5cP
Hidroxipropilceluloză de joasă densitate
Crospovidonă (tip B)
Talc
Trietil citrat
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză ftalat
Învelişul capsulei:
Capac:
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Corp:
Oxid galben de fer (E 172) (doar 60 mg)
17 Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132) (doar 60 mg)
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală de inscripționare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capsulele de Duloxetină Aurobindo sunt disponibile in blistere din PVC-PA-Al-PVC/Al și flacoane
din PEÎD cu capac din polipropilenă conținând silicagel ca desicant.
Mărimi de ambalaj:
Blistere: 7,14, 28,30 și 98 capsule
Flacoane PEÎD: 30, 98, 250 și 1000 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8242/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
8243/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 71,76 mg
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 143,52 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gastrorezistente.
Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente
Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/alb opac, de dimensiune "3" umplută cu pelete albe până
la aproape albe și inscripționate cu "X" cu cerneală neagră pe capacul opac albastru și "02" pe corpul
alb opac
Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente
Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/verde opac, de dimensiune "1" umplută cu pelete albe
până la aproape albe și inscripționate cu "X" cu cerneală neagră pe capacul opac albastru și "03" pe
corpul verde opac.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Aurobindo este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
2 Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt descrise
la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Grupe speciale de pacienti
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
3 dozei de 120 mg pe zi Duloxetină Aurobindo utilizată pentru tulburare depresivă majoră sau tulburare
de anxietate generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Duloxetină
Aurobindo, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni,
pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a
dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în
considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza,
dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Aurobindo cu inhibitorii neselectivi,
ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5)
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5)
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4)
Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Aurobindo este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune
arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetină Aurobindo trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic
de tulburare bipolară şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Duloxetină Aurobindo la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut
cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
4 raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă,
vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări
ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu,
tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu
hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături,
diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Duloxetină Aurobindo cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Duloxetină Aurobindo pot fi de asemenea asociate cu un
risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu
tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în
vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
5 În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului
cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie
să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare)
şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii
clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se
observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen
lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea Duloxetină Aurobindo, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul
de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au
fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij,
stare de slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai
severe s-au asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut
de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu
diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Duloxetină
Aurobindo şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la
pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de
obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
6 consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a
tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării Duloxetină Aurobindo 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă
atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Duloxetină Aurobindo conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Duloxetină Aurobindo concomitent cu IMAO selectivi,
reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ
77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Duloxetină Aurobindo nu ar trebui administrată
concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Duloxetină Aurobindo se administrează concomitent cu alte medicamente sau
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
7 Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Duloxetină Aurobindo se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt
ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este
moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramado, petidină şi triptofan
(vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60
mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu
o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut
de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Duloxetină Aurobindo concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in
vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregantele plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de
sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea
duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu
a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale
farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin
aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau
extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
Duloxetină Aurobindo trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Duloxetină Aurobindo în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Duloxetină Aurobindo se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de
exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo au fost greaţă,
cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost
uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins
să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburare de anxietate generalizată şi
neuropatie diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
9 Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie SIADH
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară 5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,6
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate și furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor Parestezii Mioclonie
Acatizie6, Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie,
Diskinezie, Sindromul
picioarelor neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic
6
Convulsii 1,6,
Nelinişte psihomotorie6
Simptome extrapirami-
dale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus 1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie supraventricu-
lară, în special
fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creştere a tensiunii
arteriale 3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune arteriala
3,7
Hipotensiune
ortostatica
2
Racire a extremitatilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături Dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii, Gastrită
Disfagie, Flatulenţă Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită 3 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină) Insuficienţă hepatica 6
Icter 6
10 Leziuni hepatice acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne,
Urticarie Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilizare
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson 6
Angioedem 6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo-
scheletală
Spasme musculare Tensiune musculară
Trismus Fasciculaţii musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Scădere a fluxului
urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție erectilă
Tulburări de
ejaculare
Ejaculare întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Simptome specifice
menopauzei
Disfuncție sexuală
Durere testiculară Tulburări menstruale
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi 8
Fatigabilitate
Astenie Frison Durere toracică
7
Stare generală de rău
Senzaţie de frig
Sete
Frisoane
Indispoziție
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigații
Scădere în greutate Creştere în greutate
Creşteri ale valorilor
creatinin fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a potasiului Creştere a
colesterolemiei
1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
11
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere
a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati
cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
12
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin
probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetină Aurobindo a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285
pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea
Duloxetină Aurobindo în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi
trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Duloxetină Aurobindo a fost
demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen
scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu
tulburare depresivă majoră.
Duloxetină Aurobindo a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea
scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ
statistic mai mari cu Duloxetină Aurobindo în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către
Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetină Aurobindo
60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul
13 până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de
17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu
pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți
adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
14 În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47%
dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acestă valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetin 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care
a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării
duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, î
ntre grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
15 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei
maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio
semnificaţie clinică.
Distribuţie: duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul
sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2.
Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu
a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la
17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este
cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul
plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
16 cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17
ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi
cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o
incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică
sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o
doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr (zahăr și amidon de porumb)
Hipromeloză 2910 5cP
Hidroxipropilceluloză de joasă densitate
Crospovidonă (tip B)
Talc
Trietil citrat
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză ftalat
Învelişul capsulei:
Capac:
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Corp:
Oxid galben de fer (E 172) (doar 60 mg)
17 Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132) (doar 60 mg)
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală de inscripționare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capsulele de Duloxetină Aurobindo sunt disponibile in blistere din PVC-PA-Al-PVC/Al și flacoane
din PEÎD cu capac din polipropilenă conținând silicagel ca desicant.
Mărimi de ambalaj:
Blistere: 7,14, 28,30 și 98 capsule
Flacoane PEÎD: 30, 98, 250 și 1000 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8242/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
8243/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
